中國(guó)全色盲診療專家共識(shí)2026全色盲(achromatopsia，ACHM)是一種隱性遺傳的視錐細(xì)胞功能障礙性疾病，主要臨床表現(xiàn)為畏光、眼球震顫、視力下降和色覺(jué)異常。目前，已發(fā)現(xiàn)6個(gè)與此病相關(guān)的致病基因，這些基因多在光傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用，其中超過(guò)80%的患者是由于CNGA3或CNGB3基因變異所致。ACHM屬于罕見病，發(fā)病率極低，大多數(shù)眼科醫(yī)生對(duì)其發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)展和臨床表現(xiàn)缺乏深入了解，易導(dǎo)致誤診或漏診。近年來(lái)，我國(guó)在ACHM的診療方面開展了多項(xiàng)臨床和基礎(chǔ)研究工作，并積累了豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。隨著ACHM基因療法臨床試驗(yàn)的逐步開展，眼科醫(yī)生有必要對(duì)該病的基本概念、診斷和治療方法進(jìn)行深入了解，以便為更多的患者提供治療機(jī)會(huì)。為提升我國(guó)ACHM的診療水平，本專家組在充分復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)我們的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，撰寫了《中國(guó)全色盲診療專家共識(shí)(2025)》，內(nèi)容涵蓋ACHM的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、基因檢測(cè)策略及治療方案等，以提升眼科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，規(guī)范ACHM的診療流程。一、制定背景及方法全色盲是一種罕見的視錐細(xì)胞功能障礙疾病，全球患病率為1/50000~1/30000(https：//)。ACHM為常染色體隱性遺傳，其臨床表現(xiàn)為自幼視力低下、畏光、眼球震顫以及色覺(jué)障礙。目前，ACHM尚缺乏有效的治療手段，但隨著基因治療技術(shù)的進(jìn)步，已有相關(guān)療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為該病的早期干預(yù)提供了希望。然而，基因治療技術(shù)依賴于準(zhǔn)確的臨床診斷和基因檢測(cè)，這是實(shí)現(xiàn)有效治療的關(guān)鍵前提。中國(guó)人群ACHM的研究報(bào)道較少，且研究類型以病例報(bào)告和橫斷面研究為主，尚未形成系統(tǒng)化的診療規(guī)范，難以全面反映該病的臨床特征及診治要點(diǎn)，這一現(xiàn)狀給ACHM的遺傳學(xué)治療及療效評(píng)估帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。此外，許多臨床醫(yī)生對(duì)ACHM的臨床表型認(rèn)識(shí)不足，對(duì)診斷流程、基因檢測(cè)及結(jié)果解讀缺乏經(jīng)驗(yàn)，在遺傳咨詢方面存在認(rèn)知偏差，同時(shí)對(duì)基因治療的應(yīng)用前景了解也十分有限。這些問(wèn)題不僅可能影響患者的醫(yī)療決策，也制約了我國(guó)在該病遺傳學(xué)診療及優(yōu)生優(yōu)育領(lǐng)域的深入研究。目前，國(guó)內(nèi)外尚未形成基于高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的ACHM診療指南，因此，制定標(biāo)準(zhǔn)化的診療規(guī)范顯得尤為重要。針對(duì)目前存在的這些問(wèn)題，由北京協(xié)和醫(yī)院睢瑞芳教授牽頭的中國(guó)眼遺傳病診療小組、中國(guó)眼科遺傳聯(lián)盟及長(zhǎng)期從事眼底病研究的專家成立了《中國(guó)全色盲診療專家共識(shí)(2025)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)制定小組。專家組首先通過(guò)廣泛調(diào)研，收集臨床醫(yī)生在ACHM診療實(shí)踐中遇到的疑難問(wèn)題，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外重要文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析。在此基礎(chǔ)上，專家組圍繞ACHM的核心問(wèn)題展開討論，包括疾病的基本概念、臨床表型、致病基因、基因檢測(cè)策略、診斷與鑒別診斷、治療及預(yù)后管理、遺傳咨詢要點(diǎn)等。共識(shí)的制定采用改良德爾菲法，確?？茖W(xué)性和權(quán)威性。在正式制定前，執(zhí)筆專家完成計(jì)劃書撰寫并在國(guó)際實(shí)踐指南網(wǎng)(http：///)完成注冊(cè)。隨后，專家組基于初步共識(shí)形成推薦意見草案，并通過(guò)背靠背方式征求專家意見。每位專家獨(dú)立審閱并提出修改建議，核心專家組結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究證據(jù)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)意見進(jìn)行歸納整合。共識(shí)制定過(guò)程嚴(yán)格遵循專業(yè)性原則，確保專家遴選的代表性、推薦意見的科學(xué)性及專家評(píng)審的獨(dú)立性。自2025年1月啟動(dòng)以來(lái)，經(jīng)過(guò)3輪背靠背意見征集及充分討論，歷時(shí)6個(gè)月最終定稿。本共識(shí)的發(fā)布旨在提升我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)ACHM的診療水平，推動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立，促進(jìn)基因治療臨床研究工作的進(jìn)展，并普及相關(guān)的遺傳咨詢知識(shí)。二、ACHM的表型特點(diǎn)2.1臨床表型特點(diǎn)ACHM典型的臨床表現(xiàn)包括自幼視力低下、畏光、眼球震顫及不同程度的色覺(jué)障礙。患者多合并屈光不正，以遠(yuǎn)視居多。異常的光敏感性使患者在嬰幼兒期即出現(xiàn)顯著畏光，而視力低下常引發(fā)鐘擺型眼球震顫，部分病例可伴旁中心注視，視野檢查可見中心暗點(diǎn)。多數(shù)患者眼底表現(xiàn)正常(圖1)，易造成漏診，僅少數(shù)病例可見中周部視網(wǎng)膜色素上皮(retinalpigmentepithelium，RPE)改變或視網(wǎng)膜血管纖細(xì)。目前，ACHM的基因型與臨床表型缺乏明確關(guān)聯(lián)，這一特點(diǎn)增加了疾病精準(zhǔn)診療的難度。2.2ACHM患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能檢查2.2.1光學(xué)相干斷層掃描ACHM患者光學(xué)相干斷層掃描(opticalcoherencetomography，OCT)影像可表現(xiàn)為黃斑體積縮小，中心凹處組織厚度變薄，橢圓體帶不連續(xù)或缺失，中心凹發(fā)育不良等(圖2)。根據(jù)黃斑區(qū)外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)特征，Sundaram等將ACHM患者的OCT表現(xiàn)分為5種類型：(1)連續(xù)的橢圓體帶(約占22.5%)；(2)橢圓體帶局部不連續(xù)(約占27.5%)；(3)橢圓體帶缺失(約占20%)；(4)視網(wǎng)膜外層存在低反射空腔(約占22.5%)；(5)包括RPE的外層視網(wǎng)膜萎縮(約占7.5%)。這5類患者間年齡、視力、對(duì)比敏感度或視網(wǎng)膜敏感度均無(wú)顯著差異。另有報(bào)道顯示，黃斑中心凹的改變可能會(huì)隨年齡增長(zhǎng)逐漸加重。Sundaram等還發(fā)現(xiàn)，約50%的患者在OCT圖像中可以觀察到黃斑中心凹發(fā)育不全，在合并與不合并黃斑中心凹發(fā)育不全的患者中，年齡、對(duì)比敏感度、視網(wǎng)膜敏感度或固視穩(wěn)定性均無(wú)顯著差異。2.2.2自發(fā)熒光檢查ACHM患者自發(fā)熒光(autofluorescence，AF)檢查可表現(xiàn)為黃斑區(qū)自發(fā)熒光輕度斑駁(圖3)。Fahim等描述了ACHM患者的視網(wǎng)膜AF表現(xiàn)，年輕患者黃斑中心凹區(qū)域可表現(xiàn)為高自發(fā)熒光，而老年患者則表現(xiàn)為邊界清楚的黃斑中心凹低自發(fā)熒光，并且周圍有時(shí)會(huì)出現(xiàn)不同程度的高自發(fā)熒光。Kohl等也觀察到了這一現(xiàn)象，并認(rèn)為AF的改變與OCT中的病變面積相關(guān)。2.2.3視網(wǎng)膜電圖檢查視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram，ERG)檢查結(jié)果提示，ACHM患者視錐細(xì)胞反應(yīng)各波幅嚴(yán)重下降，而視桿細(xì)胞反應(yīng)b波基本正常(圖4)。多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocalelectroretinogram，mfERG)也可以反映黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的功能，ACHM患者mfERG可以表現(xiàn)為黃斑區(qū)P1波振幅不同程度降低。2.3ACHM的臨床診斷要點(diǎn)及鑒別診斷ACHM的臨床診斷要點(diǎn)：(1)自幼視力低下、畏光、眼球震顫以及色覺(jué)的完全或部分喪失；(2)ERG提示反映視錐細(xì)胞功能的波形記錄不到或嚴(yán)重下降，但視桿細(xì)胞反應(yīng)功能正常；(3)病情相對(duì)靜止，進(jìn)展緩慢。ACHM需要與藍(lán)錐細(xì)胞單色視(blueconemonochromatism，BCM)、Leber先天黑矇(Lebercongenitalamaurosis，LCA)、眼型白化病、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良等相鑒別。(1)BCM其遺傳方式為X連鎖隱性遺傳，患者僅保留功能性藍(lán)錐細(xì)胞，而負(fù)責(zé)紅、綠感知的L/M錐細(xì)胞缺失或功能異常?；颊吲R床表現(xiàn)為視力差、畏光、眼球震顫和辨色力差，與ACHM患者表型類似。這2種眼病的主要鑒別點(diǎn)在于BCM患者能夠分辨藍(lán)-紫色。視覺(jué)電生理特殊程序檢查提示，BCM患者的S-視錐細(xì)胞有功能。(2)LCA出生后6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重視力低下，同時(shí)可合并眼球震顫、指眼征、畏光或夜盲等癥狀，ERG檢查各波均記錄不到或嚴(yán)重下降，可與ACHM相鑒別。(3)眼型白化病為X連鎖隱性遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病，患者幼兒期即有視力低下和眼球震顫。眼型白化病患者還可有眼部色素脫失、黃斑中心凹發(fā)育不良和視交叉纖維過(guò)度交叉等臨床表現(xiàn)，致病基因?yàn)镚蛋白偶聯(lián)受體143。白化病可通過(guò)ERG與ACHM進(jìn)行鑒別，眼型白化病患者ERG基本正常?；純耗赣H(女性攜帶者)的AF影像呈泥漿潑濺樣表現(xiàn)也是本病的特征之一。(4)視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良患者可呈常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳?；颊叩囊曞F細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)受損逐漸加重，出現(xiàn)視力差、畏光、眼球震顫和辨色力減弱等表現(xiàn)，臨床癥狀呈現(xiàn)明顯異質(zhì)性?；颊哐鄣自缙诒憩F(xiàn)正常，晚期可見黃斑萎縮性改變。ERG檢測(cè)顯示，視錐細(xì)胞反應(yīng)嚴(yán)重降低或無(wú)波形，而暗適應(yīng)下視桿細(xì)胞反應(yīng)振幅正?；蜉p微降低。三、ACHM的致病基因及基因檢測(cè)要點(diǎn)目前已確定了6個(gè)基因與ACHM發(fā)病相關(guān)，分別為CNGA3、環(huán)核苷酸門控通道β3(cyclicnucleotidegatedchannelsubunitbeta3，CNGB3)、GNAT2、PDE6C、磷酸二酯酶6H(phosphodiesterase6H，PDE6H)基因和激活轉(zhuǎn)錄因子6(activatingtranscriptionfactor6，ATF6)基因，遺傳方式均為常染色體隱性遺傳(表1)。其中，CNGA3和CNGB3基因變異致病較為常見，約占全部病例的90%。CNGB3作為歐洲ACHM人群中最常見的致病基因，比例高達(dá)50%；CNGA3可能是我國(guó)ACHM人群中更常見的致病基因。除ATF6基因外，這些基因均在視錐細(xì)胞中表達(dá)，編碼光傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要組成部分，在光傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白GNAT2介導(dǎo)光傳導(dǎo)通路的第1步，PDE6C和PDE6H介導(dǎo)中間過(guò)程，而cGMP門控通道(CNGA3/CNGB3)介導(dǎo)光傳導(dǎo)通路的最后部分，因此ACHM被稱為"通道病"之一。3.1致病基因CNGA3和CNGB3及其致病機(jī)制在脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜中，環(huán)核苷酸門控(cyclicnucleotide-gatedchannel，CNG)通道主要分布于視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞的外節(jié)質(zhì)膜上。作為光傳導(dǎo)通路的終末效應(yīng)器，該通道可直接被cGMP激活，通過(guò)調(diào)控外節(jié)質(zhì)膜的離子通透性，在光感受器的光電轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，CNGA3和CNGB3基因分別編碼該通道的α3和β3亞基，二者通過(guò)組裝形成功能性異源四聚體結(jié)構(gòu)(α3＋β3)，共同介導(dǎo)視錐細(xì)胞對(duì)紅、綠、藍(lán)光刺激的電反應(yīng)過(guò)程。CNGA3基因由8個(gè)外顯子組成，編碼694個(gè)氨基酸，作為光傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵終末效應(yīng)分子，該基因的最末端外顯子編碼約2/3的蛋白質(zhì)序列，這段區(qū)域包含多個(gè)高度保守的功能性結(jié)構(gòu)域。實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示，CNGA3在多種人體組織中可見表達(dá)?；颊叩腃NGA3基因突變可影響多個(gè)關(guān)鍵功能域，包括5個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、離子通道孔區(qū)以及cGMP結(jié)合位點(diǎn)。在所有已報(bào)道的CNGA3等位基因變異中，有4個(gè)熱點(diǎn)突變，包括p.Arg277Cys、p.Arg283Trp、p.Arg435Trp和p.Phe547Leu，約占?xì)W美人群CNGA3變異的40%。Patel等發(fā)現(xiàn)，雖然突變型CNGA3能合成全長(zhǎng)蛋白，但突變型蛋白可以引起cGMP激活離子流的失敗，導(dǎo)致通道功能喪失。Koeppen等認(rèn)為p.Arg427Cys和p.Arg563Cys等熱點(diǎn)突變會(huì)干擾蛋白質(zhì)折疊過(guò)程，顯著降低通道密度，其中p.Arg427Cys純合突變還可影響通道對(duì)cGMP和cAMP的敏感性。相比之下，CNGB3基因變異主要表現(xiàn)為導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短的無(wú)義突變。該基因包含18個(gè)外顯子，編碼809個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。大多數(shù)突變(包括無(wú)義突變、缺失突變和剪切突變)會(huì)造成翻譯提前終止，產(chǎn)生無(wú)功能的截短蛋白。歐美人群中，約70%的CNGB3變異為c.1148delC單堿基缺失突變。研究證實(shí)，CNG離子通道的α(CNGA3)和β(CNGB3)亞基對(duì)視錐細(xì)胞的光信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。CNGA3變異主要為錯(cuò)義突變，由于該亞基在進(jìn)化上高度保守，其氨基酸替換往往嚴(yán)重影響通道功能。相比之下，CNGB3變異則以無(wú)義突變?yōu)橹鳌９δ苎芯勘砻?，CNGA3單獨(dú)表達(dá)即可形成功能性通道，而CNGB3則不具備這一特性，說(shuō)明α亞基對(duì)維持通道功能更為關(guān)鍵。值得注意的是，某些CNGA3突變(特別是位于孔區(qū)或cGMP結(jié)合域)雖能形成通道，但會(huì)改變其門控特性及配體親和性。有趣的是，當(dāng)這些突變型CNGA3與野生型CNGB3共表達(dá)時(shí)，可部分恢復(fù)通道功能，這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何攜帶CNGB3變異的患者可能因殘留功能而僅表現(xiàn)出輕微癥狀，導(dǎo)致臨床漏診。3.2致病基因GNAT2及其致病機(jī)制鳥苷酸結(jié)合蛋白的激活依賴于視錐細(xì)胞中的視紫紅質(zhì)，其中GNAT2基因負(fù)責(zé)編碼該蛋白的視錐細(xì)胞特異性α亞基。GNAT2基因位于1p13區(qū)域，含有8個(gè)外顯子，其編碼產(chǎn)物為354個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，該基因的致病變異多導(dǎo)致羧基端的翻譯提前終止，從而產(chǎn)生截短型蛋白。在同源的視桿光感受器羧基端區(qū)域包含多個(gè)與活化視桿感光色素結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。GNAT2基因變異占ACHM患者的比例低于2%。GNAT2功能分析顯示，剪切變異(c.461＋24G>A)可產(chǎn)生少量正常轉(zhuǎn)錄本，這是該變異引起的表型較輕的主要機(jī)制，表現(xiàn)為非典型ACHM。3.3致病基因PDE6C和PDE6H及其致病機(jī)制在視錐細(xì)胞的視覺(jué)信號(hào)傳遞過(guò)程中，PDE6C和PDE6H基因編碼的環(huán)鳥苷酸磷酸二酯酶亞基通過(guò)催化cGMP水解為5'-GMP，成為光傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)分子。該過(guò)程起始于光敏色素分子的光激活，隨后激活的視色素與G蛋白形成復(fù)合物。在此過(guò)程中，GNAT2的α亞基發(fā)生構(gòu)象變化，其鳥嘌呤核苷酸結(jié)合位點(diǎn)上的GDP被GTP取代，導(dǎo)致抑制性β/γ亞基解離。GTP結(jié)合的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通過(guò)特異性識(shí)別PDE6C/H上的γ亞基調(diào)控域，解除其抑制作用，從而激活磷酸二酯酶。被激活的PDE6復(fù)合體迅速降解胞內(nèi)cGMP，造成第二信使?jié)舛蕊@著降低。這一變化觸發(fā)了由CNGA3和CNGB3亞基組成的異源四聚體cGMP門控通道的閉合，阻斷了陽(yáng)離子內(nèi)流，最終引發(fā)細(xì)胞膜超極化。這種電生理變化構(gòu)成視錐細(xì)胞對(duì)光刺激的初級(jí)響應(yīng)，將光學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電信號(hào)。PDE6C基因含22個(gè)外顯子，可編碼858個(gè)氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)，PDE6C基因的錯(cuò)義變異使得磷酸二酯酶的活性明顯降低。Muradov等發(fā)現(xiàn)，p.Glu790Lys和p.Tyr323Asn變異可導(dǎo)致磷酸二酯酶活性分別降低60%和80%。PDE6H基因由4個(gè)外顯子組成，編碼83個(gè)氨基酸。Kohl等首先在荷蘭1例男性ACHM患者中檢測(cè)到了純合無(wú)義變異p.Ser12X，在2例比利時(shí)ACHM患者中也檢測(cè)到了同樣的純合突變，后者均曾診斷為錐桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良。3.4致病基因ATF6及其致病機(jī)制ATF6基因是一種轉(zhuǎn)錄因子，屬于順式作用元件結(jié)合蛋白家族。ATF6主要參與細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程，特別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞自噬等過(guò)程中。ATF6基因的主要功能是調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)量控制，確保細(xì)胞在面對(duì)環(huán)境壓力時(shí)能夠維持正常的生理功能。其確切的機(jī)制仍不十分清楚，但研究顯示該蛋白在視錐細(xì)胞和視網(wǎng)膜各層中均呈高表達(dá)。ATF6基因變異約占ACHM病例的2%，是近幾年才被確認(rèn)的ACHM致病基因。3.5ACHM基因檢測(cè)要點(diǎn)基于上述研究證據(jù)，本共識(shí)專家組對(duì)ACHM的基因檢測(cè)方案提出如下建議：(1)構(gòu)建ACHM致病基因及其他可疑致病基因的靶基因捕獲芯片，檢測(cè)需鑒別診斷的相關(guān)基因和疾病。(2)如患者靶基因捕獲測(cè)序陰性，則采用全外顯子組或全基因組測(cè)序方法進(jìn)行檢測(cè)。若患者僅發(fā)現(xiàn)了1個(gè)隱性遺傳等位基因變異，則應(yīng)注意是否存在致病的深內(nèi)含子變異。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG)聯(lián)合分子病理學(xué)協(xié)會(huì)曾于2015年發(fā)布《序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南》，為致病基因的變異分類提供了系統(tǒng)化分析框架，并于2023年進(jìn)行了更新，進(jìn)一步優(yōu)化了證據(jù)權(quán)重和分類流程，建議在分析或解讀基因變異致病性時(shí)參考。在ACHM的基因檢測(cè)中，ACMG指南的應(yīng)用顯著提高了變異解讀的標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性，為臨床診斷、遺傳咨詢和家系管理提供了重要依據(jù)。該指南將變異分為致病(P)、可能致病(LP)、意義不明(VUS)、可能良性(LB)和良性(B)五類，依據(jù)包括人群頻率(PM2)、功能預(yù)測(cè)(PP3)、實(shí)驗(yàn)證據(jù)(PS3)及表型相關(guān)性(PP4)等。例如，CNGB3

c.1148delC作為歐美人群中常見的致病變異，符合已知致病性(PS1)和極低人群頻率(PM2)標(biāo)準(zhǔn)，可明確歸類為致病性(P)；而對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)義變異，則需依賴多算法預(yù)測(cè)(如REVEL評(píng)分>0.75支持PP3)或體外功能驗(yàn)證(如蛋白表達(dá)異常支持PS3)來(lái)提升其致病性等級(jí)。此外，隱性遺傳模式下，若患者攜帶2個(gè)P/LP變異且臨床表型高度吻合(PP4)，可確診為ACHM；若僅檢出單個(gè)P/LP變異，則需進(jìn)一步分析可能的深內(nèi)含子或結(jié)構(gòu)變異，或結(jié)合家系數(shù)據(jù)評(píng)估其臨床意義。盡管ACMG指南為ACHM的基因檢測(cè)提供了重要指導(dǎo)，但在實(shí)際應(yīng)用中仍存在若干挑戰(zhàn)。首先，部分變異因缺乏功能研究或人群數(shù)據(jù)而被歸類為意義不明(VUS)，尤其是某些罕見錯(cuò)義變異或非經(jīng)典剪接位點(diǎn)變異，需通過(guò)RNA測(cè)序、基因?qū)嶒?yàn)或動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，不同種族間的等位基因異質(zhì)性顯著，因此檢測(cè)時(shí)需結(jié)合種族特異性數(shù)據(jù)庫(kù)(如EastAsiangnomAD)以避免誤判。此外，某些復(fù)雜變異(如大片段缺失或嵌合突變)可能難以通過(guò)常規(guī)測(cè)序技術(shù)檢出，需結(jié)合MLPA或長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序進(jìn)行補(bǔ)充分析。四、ACHM的臨床和基因診斷流程ACHM病變呈現(xiàn)出基因變異多樣性及臨床表型多樣性，盡可能利用各種相關(guān)檢查設(shè)備或數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)患者病情進(jìn)行深入分析至關(guān)重要。本共識(shí)專家組根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)和核心組專家成員的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，建議臨床醫(yī)生依據(jù)患者的情況進(jìn)行下列檢查：(1)最佳矯正視力；(2)醫(yī)學(xué)驗(yàn)光；(3)ERG；(4)彩色眼底照相；(5)AF；(6)OCT；(7)視野；(8)色覺(jué)檢查等。五、ACHM的治療及預(yù)后由于ACHM患者畏光癥狀明顯，故戶外活動(dòng)時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)陽(yáng)光的防護(hù)。此外，應(yīng)進(jìn)行醫(yī)學(xué)驗(yàn)光，矯正患者的屈光不正，還可配戴低視力助視器，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行教育和生活指導(dǎo)，改善患者的學(xué)習(xí)和生活能力。視力嚴(yán)重低下者語(yǔ)言、行為及社交能力可受到明顯影響，需要多學(xué)科之間協(xié)作提供綜合指導(dǎo)方案。在有效治療方法廣泛應(yīng)用前，大多數(shù)ACHM患者癥狀重、預(yù)后差，部分患者在兒童時(shí)期即成為法定盲。近年來(lái)，ACHM的研究方向主要聚焦于基因治療(如基因替代)和藥物治療等，目前已有一些新的治療技術(shù)為患者帶來(lái)了新的希望。但由于ACHM屬于罕見病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而且該類患者的發(fā)病年齡與病情的嚴(yán)重程度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，患者癥狀個(gè)體差異非常顯著，臨床研究的開展需要多醫(yī)療中心的大力協(xié)作，耗費(fèi)高、難度大，且患者治療時(shí)間窗的選擇面臨諸多挑戰(zhàn)，病例入選標(biāo)準(zhǔn)很難確定，因此ACHM治療的廣泛開展仍是一項(xiàng)艱巨的工作。5.1基因治療基因替代療法即將正常的外源基因?qū)牖颊哌m當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞中，使基因表達(dá)產(chǎn)物發(fā)揮治療疾病的作用。因ACHM屬于常染色體隱性遺傳病，而且病變發(fā)生于視網(wǎng)膜光感受器層，因此有望通過(guò)玻璃體腔/視網(wǎng)膜下注射的方式進(jìn)行基因替代治療。目前已建立了多種ACHM動(dòng)物模型，并且開展了基因治療實(shí)驗(yàn)。Cnga3-/-小鼠是基因純合敲除的ACHM模型，模型小鼠不僅視錐細(xì)胞數(shù)量明顯減少，殘存的視錐細(xì)胞形態(tài)及排列紊亂，而且視錐細(xì)胞功能完全喪失。Michalakis等采用重組腺相關(guān)病毒5(adeno-associatedvirus5，AAV5)載體對(duì)Cnga3-/-小鼠進(jìn)行治療，恢復(fù)了小鼠的視錐細(xì)胞功能，研究還發(fā)現(xiàn)雙極細(xì)胞與視桿細(xì)胞之間的突觸聯(lián)系得以建立。Sidjanin等發(fā)現(xiàn)，Cnga3-/-犬模型的視錐細(xì)胞功能顯著下降，并且隨年齡增長(zhǎng)漸進(jìn)性退化。Carvalho等采用攜帶視錐細(xì)胞抑制素(humanconearrestinpromoter，hCAR)啟動(dòng)子的rAAV2/8載體治療Cnga3-/-小鼠，恢復(fù)了小鼠的視錐細(xì)胞功能，恢復(fù)程度因注射時(shí)間不同而有所不同。Alexander等采用連接有紅錐蛋白特異性啟動(dòng)子的AAV5載體治療

Gnat2

cpfl3

小鼠，恢復(fù)了視錐細(xì)胞功能并可以穩(wěn)定7個(gè)月以上。基于前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功，ACHM基因治療的臨床試驗(yàn)也已陸續(xù)開展()(表2)，目前的臨床試驗(yàn)都是針對(duì)CNGA3或CNGB3基因變異的患者。第1個(gè)ACHM的臨床試驗(yàn)(NCT02610582)納入9例患者，通過(guò)視網(wǎng)膜下腔注射3種不同劑量AAV8.

CNGA3藥物，評(píng)估其治療后1和3年的效果，結(jié)果顯示治療后1年，所有患者的視錐細(xì)胞功能相關(guān)次要終點(diǎn)均有改善，視力和對(duì)比敏感度均較基線值有所提高，這種改善至少持續(xù)到治療后3年。針對(duì)首批患者第2眼的治療以及6~12歲兒童治療的Ⅱb期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。臨床試驗(yàn)(NCT03001310)共招募23例ACHM受試者(11例成人患者和12例患兒)，對(duì)AAV8-hCARp.h

CNGB3基因治療的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估，試驗(yàn)顯示出藥物具有相對(duì)良好的安全性，但高劑量組較容易出現(xiàn)眼內(nèi)炎癥；治療效果在患者之間差別明顯，6例患者在色覺(jué)方面有所改善，11例患者畏光癥狀有所改善，21例患者的生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果有改善。此項(xiàng)目以及AAV2/8-hG1.7p.co

CNGA3基因治療的長(zhǎng)期觀察隨訪還在進(jìn)行中(NCT03278873)。AGTC-401(NCT02599922)和AGTC-402(NCT02935517)項(xiàng)目分別治療CNGB3和CNGA3基因變異相關(guān)ACHM，臨床試驗(yàn)結(jié)果曾在ARVO上進(jìn)行報(bào)道。該試驗(yàn)采用了改進(jìn)的AAV2衣殼，并以帶有1.7kb人M/L視紫紅質(zhì)AAV2tYF為啟動(dòng)子，AGTC-401藥物招募了31例CNGB3基因變異患者，包括21例成人患者和10例患兒，共嘗試了6個(gè)不同劑量的治療。同時(shí)AGTC-402藥物招募了24例CNGA3基因變異患者，包括16例成人患者和8例患兒，進(jìn)行了5個(gè)不同劑量的治療。2個(gè)試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)患者光敏感度有一定程度的改善

CNGB3基因型的效果更好，但視網(wǎng)膜下注射后黃斑中心凹下的視細(xì)胞可能有一定程度的丟失。目前，ACHM的基因治療仍存在很多問(wèn)題和挑戰(zhàn)，如治療時(shí)機(jī)的選擇、患者入選標(biāo)準(zhǔn)的確定、基因載體的安全性和轉(zhuǎn)染效率等，治療后的遠(yuǎn)期效果也需要進(jìn)一步觀察。因此，基因治療的相關(guān)研究還需要研究者不懈的努力和探索。5.2藥物治療目前，ACHM在神經(jīng)保護(hù)劑、生長(zhǎng)因子和抗凋亡劑等藥物治療方面也有一些進(jìn)展。研究表明，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以改善CNGB3基因變異ACHM犬和小鼠的視錐細(xì)胞功能。Komáromy等將睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子注射到玻璃體腔，恢復(fù)了1~3.5歲犬的視錐細(xì)胞功能。2012年進(jìn)行