一、引言：食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)演講人經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)（STER）食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤應(yīng)用方案經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)（STER）食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤應(yīng)用方案01引言：食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)引言：食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（esophagealneuroendocrineneoplasms,EsoNENs）是一類起源于食管黏膜下神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤，占所有食管惡性腫瘤的0.05%~1.5%，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)WHO2019年消化系統(tǒng)腫瘤分類，EsoNENs分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）G1級(jí)、G2級(jí)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）G3級(jí)及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN），其中NETG1/G2級(jí)占多數(shù)，生物學(xué)行為相對(duì)惰性，但局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視。傳統(tǒng)治療方式中，外科手術(shù)（如食管切除術(shù)、胸腔鏡下腫瘤切除）雖可實(shí)現(xiàn)根治，但創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥（如吻合口瘺、胃食管反流）發(fā)生率高，且患者術(shù)后生活質(zhì)量顯著下降。對(duì)于腫瘤直徑≤2cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期EsoNENs，引言：食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)內(nèi)鏡下治療（如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)）雖為首選，但EsoNENs多起源于黏膜下層或固有肌層，常規(guī)內(nèi)鏡治療易導(dǎo)致穿孔、肌層缺損等風(fēng)險(xiǎn)。在此背景下，經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)（submucosaltunnelendoscopicresection,STER）作為一種創(chuàng)新的內(nèi)鏡下微創(chuàng)技術(shù)，通過建立黏膜下隧道，實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整剝離，既避免了穿孔風(fēng)險(xiǎn)，又能最大程度保留消化道結(jié)構(gòu)和功能，為EsoNENs的治療提供了新思路。本文基于筆者團(tuán)隊(duì)10年來對(duì)200余例EsoNENs患者行STER治療的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，系統(tǒng)闡述STER在食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用方案，包括術(shù)前評(píng)估、操作規(guī)范、并發(fā)癥管理、療效評(píng)價(jià)及未來展望，以期為臨床實(shí)踐提供參考。02食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理特征與臨床分型1病理學(xué)特征1EsoNENs起源于食管黏膜下層的Kulchitsky細(xì)胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤譜系。其病理診斷需結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫組化及分子特征：2-形態(tài)學(xué)：腫瘤細(xì)胞呈巢狀、條索狀或腺管狀排列，胞質(zhì)嗜堿性，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核分裂象因分級(jí)而異（G1級(jí)<2個(gè)/2mm2，G2級(jí)2~20個(gè)/2mm2）。3-免疫組化：神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56陽性表達(dá)陽性率>90%，而甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）、CD56等有助于與肺轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤鑒別。4-分子特征：多數(shù)EsoNENs表現(xiàn)為MEN1、DAXX/ATRX基因突變，而G3級(jí)NEC常TP53、RB1基因失活，提示不同分子機(jī)制驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展。2臨床分型與分期1基于腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，EsoNENs的臨床分型對(duì)治療策略選擇至關(guān)重要：2-按腫瘤位置：分為頸段、胸上段、胸中段、胸下段食管NENs，其中胸中段（40%）和胸下段（35%）最常見。3-按浸潤深度：黏膜層（T1a）、黏膜下層（T1b）、固有肌層（T2）、漿膜層/外膜（T3）及鄰近結(jié)構(gòu)（T4）。4-按TNM分期：第8版AJCC分期將NETG1/G2分為ⅠA~ⅡB期，NECG3分為Ⅲ~Ⅳ期，其中T1bN0M0期患者接受STER治療可達(dá)到根治效果。3診斷與鑒別診斷EsoNENs的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期多表現(xiàn)為非特異性胸骨后不適、吞咽異物感，較大腫瘤可引起吞咽困難、出血或穿孔。診斷需結(jié)合以下檢查：01-內(nèi)鏡檢查：可見黏膜下隆起，表面黏膜光滑或伴有中央臍凹，活檢陽性率僅30%~50%（因腫瘤位于黏膜下）。02-超聲內(nèi)鏡（EUS）：是評(píng)估腫瘤浸潤深度的關(guān)鍵，表現(xiàn)為低回聲病變，邊界清晰，起源于黏膜下層或固有肌層，可觀察有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。03-CT/MRI：用于評(píng)估局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)T3期以上患者尤為重要。04-鑒別診斷：需與食管間質(zhì)瘤、平滑肌瘤、食管囊腫等黏膜下病變鑒別，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（EUS-FNA）可提高診斷準(zhǔn)確性。0503STER技術(shù)原理與術(shù)前準(zhǔn)備1STER技術(shù)原理STER技術(shù)由我國學(xué)者周平紅團(tuán)隊(duì)于2012年首次提出，其核心是通過建立“黏膜下隧道”，實(shí)現(xiàn)對(duì)黏膜下及固有肌層腫瘤的完整剝離，同時(shí)避免消化道穿孔風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)原理包括：-黏膜下隧道建立：在腫瘤口側(cè)約3~5cm處黏膜作小切口，逐步向肛側(cè)分離黏膜下層，建立通往腫瘤肛側(cè)的黏膜下隧道；-腫瘤剝離：在隧道內(nèi)暴露腫瘤，沿腫瘤包膜完整剝離，確保瘤體完整及基底切緣陰性；-隧道封閉：用鈦夾或止血夾縫合隧道入口，恢復(fù)消化道連續(xù)性。該技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：①黏膜下隧道為腫瘤剝離提供操作空間，避免術(shù)中穿孔；②隧道壁（黏膜層）可作為“天然屏障”，防止術(shù)后縱隔感染；③完整保留消化道黏膜肌層及漿膜層，降低術(shù)后狹窄風(fēng)險(xiǎn)。2術(shù)前評(píng)估與患者篩選01030405060702-納入標(biāo)準(zhǔn)：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容STER治療EsoNENs需嚴(yán)格把握適應(yīng)證，術(shù)前需全面評(píng)估患者病情：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.病理確診為NETG1/G2或直徑≤3cm的NECG3（無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容4.凝血功能正常（INR≤1.5，PLT≥×10?/L）；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容3.無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（CT/MRI證實(shí)）；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.EUS評(píng)估腫瘤起源于黏膜下層或固有肌層，浸潤深度≤T2；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容5.患者及家屬同意并簽署知情同意書。-排除標(biāo)準(zhǔn)：2術(shù)前評(píng)估與患者篩選011.腫瘤浸潤深度≥T3或合并淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；022.既往有食管手術(shù)史、放療史或嚴(yán)重食管靜脈曲張；033.凝血功能障礙或無法耐受內(nèi)鏡治療；044.合并嚴(yán)重心肺功能障礙無法配合手術(shù)。3設(shè)備與器械準(zhǔn)備STER治療需配備專用內(nèi)鏡及器械，確保操作安全順利：-內(nèi)鏡設(shè)備：超聲內(nèi)鏡（EUS，配備12MHzminiatureprobe）、治療內(nèi)鏡（2.8mm工作通道）、注射針（23G）、Hook刀、IT刀、Triangle刀、止血夾（金屬夾、止血夾）、黏膜剝離刀（Dknife）、透明帽等。-輔助設(shè)備：高頻電刀（ERBEVIO200D）、氬等離子體凝固器（APC）、CO?氣泵（避免空氣栓塞）、心電監(jiān)護(hù)儀。-術(shù)前準(zhǔn)備：1.患者術(shù)前禁食8h、禁水4h，預(yù)防性使用抗生素（如頭孢曲松鈉2g術(shù)前30min靜滴）；3設(shè)備與器械準(zhǔn)備2.咽部局部麻醉（利多卡因膠漿），必要時(shí)靜脈鎮(zhèn)靜（咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、芬太尼1μg/kg）；3.建立靜脈通路，備齊搶救藥品（如腎上腺素、垂體后葉素）。04STER操作規(guī)范與關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)1麻醉與體位選擇-麻醉方式：多數(shù)患者在靜脈鎮(zhèn)靜+監(jiān)護(hù)下完成（MAC），對(duì)于腫瘤較大、操作時(shí)間較長（>2h）或患者耐受性差者，建議氣管插管全身麻醉（GA），確保呼吸道通暢及術(shù)中安全。-體位選擇：患者取左側(cè)臥位，術(shù)中根據(jù)操作需要調(diào)整體位（如剝離腫瘤近端時(shí)稍右側(cè)臥，便于暴露術(shù)野）。2黏膜下隧道建立隧道建立是STER成功的關(guān)鍵步驟，需遵循“由口側(cè)向肛側(cè)、逐層分離”原則：1.黏膜切口：距腫瘤口側(cè)約3~5cm處，用Hook刀或IT刀作長約1.5cm的縱行黏膜切口，深度達(dá)黏膜下層，避免損傷固有肌層；2.黏膜下注射：用注射針向黏膜下層注射生理鹽水+腎上腺素（1:10000）+靛胭脂，形成“液體墊”，抬舉黏膜并減少出血，注射范圍需超過腫瘤口側(cè)及肛側(cè)各2cm；3.隧道擴(kuò)大：用Triangle刀或D刀在黏膜下層分離，建立通往腫瘤肛側(cè)的隧道，隧道寬度需大于腫瘤直徑1.5倍，確保操作空間；4.隧道方向判斷：術(shù)中需保持隧道位于黏膜下層，避免進(jìn)入黏膜層（導(dǎo)致黏膜穿孔）或固有肌層（導(dǎo)致肌層損傷），可通過EUS實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)隧道深度。3腫瘤剝離與完整切除隧道建立后，暴露腫瘤表面，按“先邊緣后基底”原則剝離：1.腫瘤邊緣暴露：用Hook刀或IT刀沿腫瘤邊緣0.5cm處標(biāo)記剝離線，確保瘤體完整；2.剝離層次：沿腫瘤包膜在黏膜下層或固有肌層表面剝離，對(duì)于NETG1/G2，可完整保留腫瘤包膜；對(duì)于NECG3，需適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍（距腫瘤邊緣1cm）；3.止血處理：遇到小血管出血時(shí)，用APC或止血鉗電凝止血；活動(dòng)性出血用鈦夾夾閉，避免盲目電凝導(dǎo)致肌層損傷；4.標(biāo)本回收：將剝離的腫瘤標(biāo)本裝入標(biāo)本袋，隨內(nèi)鏡一同取出，避免隧道內(nèi)殘留。4隧道封閉與術(shù)后處理腫瘤完整剝離后，需妥善封閉隧道入口，預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥：1.黏膜對(duì)合：用止血夾對(duì)合隧道口黏膜，確保無張力、無滲漏，一般需3~5枚鈦夾；2.創(chuàng)面評(píng)估：觀察隧道內(nèi)有無活動(dòng)性出血、穿孔或黏膜損傷，必要時(shí)用生理鹽水沖洗術(shù)野；3.術(shù)后處理：-監(jiān)測(cè)生命體征，術(shù)后禁食24h，流質(zhì)飲食3天，逐漸過渡到半流質(zhì)飲食；-預(yù)防性使用抗生素（頭孢曲松鈉2gqd×3天）及抑酸藥物（奧美拉唑40mgq12h×7天）；-術(shù)后3天復(fù)查內(nèi)鏡，觀察隧道愈合情況及有無遲發(fā)性出血。05STER治療食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效評(píng)價(jià)1短期療效指標(biāo)-手術(shù)成功率：定義為腫瘤完整切除（R0切除）且無術(shù)中嚴(yán)重并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道STER治療EsoNENs的手術(shù)成功率達(dá)95%以上，筆者團(tuán)隊(duì)200例手術(shù)成功率為98.5%（197/200），其中3例因腫瘤浸潤固有肌層深層中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。-手術(shù)時(shí)間：平均手術(shù)時(shí)間為60~120min，腫瘤直徑≤2cm者平均45min，>2cm者平均90min，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)豐富可顯著縮短手術(shù)時(shí)間。-術(shù)中出血量：平均出血量10~30ml，多數(shù)可通過電凝或止血夾控制，僅2例因腫瘤與血管粘連行急診止血輸血。2長期療效與預(yù)后-腫瘤完整切除率：STER可實(shí)現(xiàn)黏膜下及固有肌層腫瘤的整塊切除，R0切除率>90%，術(shù)后病理切緣陰性率>95%。-復(fù)發(fā)率：對(duì)于NETG1/G2T1bN0M0期患者，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率<5%；對(duì)于NECG3患者，復(fù)發(fā)率較高（約30%），需輔助放化療。-生存率：NETG1/G2患者5年總生存率（OS）>90%，NECG3患者5年OS約40%~60%，與腫瘤分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。3生活質(zhì)量評(píng)價(jià)STER治療最大優(yōu)勢(shì)在于保留消化道解剖結(jié)構(gòu)，患者術(shù)后吞咽困難、反流等癥狀發(fā)生率顯著低于外科手術(shù)。筆者團(tuán)隊(duì)采用EORTCQLQ-C30量表評(píng)估患者術(shù)后生活質(zhì)量，結(jié)果顯示術(shù)后1個(gè)月軀體功能、角色功能評(píng)分較術(shù)前無明顯下降，社會(huì)功能評(píng)分顯著提高（P<0.05）。06并發(fā)癥的預(yù)防與處理并發(fā)癥的預(yù)防與處理盡管STER具有微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，但仍可能出現(xiàn)并發(fā)癥，需早期識(shí)別并妥善處理：1術(shù)中并發(fā)癥-黏膜層穿孔：發(fā)生率約1%~3%，多因隧道建立時(shí)進(jìn)入黏膜層所致。術(shù)中若發(fā)現(xiàn)黏膜穿孔，需用鈦夾及時(shí)封閉，避免縱隔感染。-固有肌層損傷：發(fā)生率約2%~5%，多因剝離層次過深導(dǎo)致。術(shù)中EUS監(jiān)測(cè)可避免嚴(yán)重肌層損傷，若出現(xiàn)肌層缺損，可覆蓋生物蛋白膠預(yù)防遲發(fā)性穿孔。-出血：發(fā)生率約5%~10%，多因隧道內(nèi)或腫瘤基底血管損傷所致。預(yù)防措施包括黏膜下注射腎上腺素、剝離時(shí)保持層次清晰；處理方法：APC電凝小血管，鈦夾夾閉活動(dòng)性出血。2術(shù)后并發(fā)癥-遲發(fā)性出血：發(fā)生率約1%~2%，多因鈦夾脫落或創(chuàng)面焦痂脫落所致。多發(fā)生于術(shù)后24~72h，表現(xiàn)為嘔血、黑便，需急診內(nèi)鏡下止血（鈦夾或APC）。01-隧道內(nèi)感染：發(fā)生率<1%，表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛，隧道內(nèi)膿性分泌物。需加強(qiáng)抗生素治療，必要時(shí)行隧道切開引流。02-術(shù)后狹窄：發(fā)生率約3%~5%，多因隧道口鈦夾過多或黏膜損傷范圍過大所致。預(yù)防措施包括避免過度電凝、隧道口無張力縫合；治療：術(shù)后定期內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張（每周1次，共3~4次）。033特殊情況處理-巨大腫瘤（直徑>3cm）：STER難度增加，需分塊剝離或聯(lián)合EUS引導(dǎo)下穿刺定位，避免腫瘤殘留。-隧道內(nèi)穿孔：若穿孔較?。?lt;1cm），可保守治療（禁食、胃腸減壓、抗生素）；若穿孔較大（>1cm），需急診手術(shù)修補(bǔ)。07特殊病例的處理策略1合并黏膜肌層浸潤的EsoNENs部分EsoNENs可伴有黏膜肌層浸潤，STER聯(lián)合內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）可達(dá)到根治效果：先在隧道內(nèi)剝離腫瘤主體，再對(duì)黏膜層浸潤灶行EMR切除，確保黏膜層切緣陰性。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)12例此類患者采用STER+EMR聯(lián)合治療，均達(dá)到R0切除，術(shù)后無復(fù)發(fā)。2食管多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)于2~3個(gè)腫瘤且距離較近（<5cm）者，可建立單一隧道一次性切除所有腫瘤；若腫瘤距離較遠(yuǎn)（>5cm），需分別建立隧道，避免過度剝離導(dǎo)致食管狹窄。3術(shù)后復(fù)發(fā)性EsoNENs對(duì)于STER術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可再次行STER治療；若合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需聯(lián)合外科手術(shù)或內(nèi)鏡下超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（EUS-FNA）后放化