膽固醇穩(wěn)態(tài)的調(diào)控及其穩(wěn)態(tài)的意義摘要：膽固醇是機(jī)體的重要成分，具有重要的生理功能，膽固醇參與生物膜、神經(jīng)纖維等重要物質(zhì)的組成中。在這些物質(zhì)中，膽固醇的正常狀態(tài)——穩(wěn)態(tài)起著舉足輕重的作用，一旦膽固醇的穩(wěn)態(tài)被打破，這些物質(zhì)的正常功能會(huì)出現(xiàn)紊亂，即會(huì)出現(xiàn)異常的病理狀態(tài)。本文整理總結(jié)了近年調(diào)控膽固醇水平的研究及膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要意義。關(guān)鍵詞：膽固醇；動(dòng)脈粥樣硬化；神經(jīng)退行性疾?。谎趸瘬p傷；SCAP；SREBP1.膽固醇膽固醇，甾醇類(lèi)化合物，一種環(huán)戊烷多氫菲衍生物，類(lèi)固醇的一種。脂類(lèi)的一種，主要有兩大類(lèi)脂類(lèi)物質(zhì)：脂肪（主要是甘油三酯）和類(lèi)脂。類(lèi)脂包括磷脂、糖脂和膽固醇。膽固醇是生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）雙層結(jié)構(gòu)的重要組成部分，膽固醇使膜具有流動(dòng)性，參與到多種生物功能中，尤其在生物膜中，在細(xì)胞膜上的小泡運(yùn)輸（內(nèi)吞和外排）、細(xì)胞信號(hào)的跨膜傳導(dǎo)等一系列的細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用[1]。脂質(zhì)正常合成代謝是細(xì)胞生物膜精準(zhǔn)更新的重要途徑，而膽固醇是脂質(zhì)表面活性物質(zhì)組成部分，膽固醇還參與到神經(jīng)元的胞體與髓鞘的構(gòu)成中，另外，膽固醇還是其他許多激素的前體物質(zhì)。膽固醇在正常狀態(tài)下處于穩(wěn)態(tài)，這對(duì)維持各種膽固醇參與構(gòu)成的各種物質(zhì)的正常生理功能非常重要，一旦膽固醇的穩(wěn)態(tài)被打破，膽固醇的水平過(guò)高或者過(guò)低都會(huì)對(duì)細(xì)胞和組織產(chǎn)生不利影響，對(duì)機(jī)體造成一定的危害。2.膽固醇的代謝膽固醇合成過(guò)程比較復(fù)雜，有近30步的酶促反應(yīng)，過(guò)程大致可劃分為三部分：①甲羥戊酸的生成。在經(jīng)硫解酶及HMGCoA合酶催化后，2分子乙酰CoA生成HMGCoA，后者在HMGCoA還原酶（HMGCR）的催化下，消耗兩分子NADPH+、H+，生成甲羥戊酸（MVA)。其中HMGCoA還原酶是膽固醇合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶、限速酶。②鯊烯的生成。MVA經(jīng)過(guò)一系列磷酸化、脫羧、脫羥基、再縮合的過(guò)程生成含30C的鯊烯，③膽固醇的生成。30C的鯊烯再經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，羊毛脂固醇再經(jīng)氧化還原等多步反應(yīng)最后合成27C的膽固醇[2]。在肝內(nèi)膽固醇被轉(zhuǎn)化成膽汁酸是膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路，膽汁酸隨膽汁經(jīng)膽管排入十二指腸，排出體外。另外。膽固醇額轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇激素和維生素D3的前體3.膽固醇的運(yùn)輸膽固醇在血液中主要與蛋白質(zhì)（載脂蛋白）結(jié)合成脂蛋白運(yùn)輸，脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDH）、低密度脂蛋白（LDH）、中等密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）。在膽固醇的運(yùn)輸中LDH有著非常重要的作用，膽固醇在經(jīng)過(guò)肝臟合成后同，結(jié)合載脂蛋白生成LDH隨血液運(yùn)輸。LDH經(jīng)過(guò)相關(guān)酶的水解后，水解產(chǎn)物的游離膽固醇，在經(jīng)過(guò)NCP1、NCP2蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)溶酶體[3]并經(jīng)過(guò)溶酶體到達(dá)其他細(xì)胞器。廖雅成，宋保亮[4]的研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體與過(guò)氧化氫酶體之間存在膜的相互接觸，膽固醇借此通過(guò)這種途徑從溶酶體中釋放出來(lái)，通過(guò)發(fā)現(xiàn)并研究這種聯(lián)系方式解釋過(guò)氧化氫酶體將膽固醇從溶酶體中轉(zhuǎn)運(yùn)到其他細(xì)胞器的功能。4.膽固醇的調(diào)控通路膽固醇的穩(wěn)態(tài)受多條通路的調(diào)控，近年有研究表明膽固醇合成過(guò)程存在著SCAP/SREBP通路和HMGCR通路的調(diào)控。4.1SCAP/SREBP通路MichaelSBrown等人[5]對(duì)甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白（SREBPs）及其裂解激活蛋白（SCAP）的研究發(fā)現(xiàn)。SREBPs存在三種形式：SREBP1-a、SREBP1-c（二者主要參與調(diào)控脂肪酸和甘油三脂合成）和SREBP2（主要負(fù)責(zé)膽固醇合成基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控）。SREBPs在合成后以無(wú)活性前體的形式嵌入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。SCAP、SREBPs與Insig(insulin-inducedgene)三者形成復(fù)合物調(diào)控SREBP的結(jié)合與釋放。通過(guò)SCAP感知膽固醇水平，釋放的SREBP被轉(zhuǎn)運(yùn)入核后結(jié)合甾醇調(diào)控元件（sterolregulatoryelement）,促進(jìn)膽固醇合成。在膽固醇水平高的時(shí)候，SCAP感知膽固醇水平變化，三者構(gòu)成的復(fù)合體結(jié)合緊密,SREBP釋放減少，對(duì)膽固醇生成的促進(jìn)作用減弱，膽固醇生成減少[6]。4.2HMGCR通路Bao-Liang等人[7]研究了HMGCoA還原酶（HMGCR）對(duì)膽固醇水平的調(diào)控作用。研究表明，HMGCR是膽固醇合成過(guò)程中的限速酶。HMGCR存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，ROS引起的膜損傷會(huì)影響其含量及酶的活性，在高膽固醇水平時(shí)，會(huì)激發(fā)Insig結(jié)合HMGCR，同時(shí)招募泛素連接酶（gp78），gp78與泛素交聯(lián)酶（Ubc7）和ATP酶(VCP97)形成復(fù)合物，形成的復(fù)合物協(xié)同將HMGCR轉(zhuǎn)運(yùn)到蛋白酶體上降解失活，抑制膽固醇的合成過(guò)程，從而減少膽固醇的合成，降低膽固醇水平。4.3膽固醇水平的調(diào)節(jié)他汀類(lèi)藥物有明顯的降低膽固醇的作用。他汀類(lèi)又稱(chēng)HMGCoA還原酶抑制劑，主要通過(guò)抑制HMGCoA還原酶減少膽固醇的合成，他汀類(lèi)與HMGCoA結(jié)構(gòu)類(lèi)似，且對(duì)了HMGCoA還原酶的親和力比HMGCoA高數(shù)千倍，對(duì)HMGCoA有競(jìng)爭(zhēng)抑制的作用，從而阻止膽固醇的合成途徑。膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂在腸道與膽汁酸結(jié)合，使膽汁酸的吸收減少、并阻滯腸道重吸收膽汁酸（即阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)）、肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸從而降低血中膽固醇的含量。貝特類(lèi)藥物通過(guò)促進(jìn)肝攝取脂肪酸，抑制膽固醇合成。煙酸類(lèi)藥通過(guò)增加膽固醇從腸道排出，降低膽固醇水平。普羅布考，通過(guò)與脂蛋白結(jié)合，抑制HMGCoA還原酶的活性及上調(diào)肝細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)量,進(jìn)而加快LDL的分解代謝速率，通過(guò)這兩種途徑可使血中膽固醇水平降低[8]。此外，近期有許多關(guān)于自然植物提取物對(duì)膽固醇水平的調(diào)節(jié)的研究，何菊英等人研究了決明子對(duì)膽固醇水平的調(diào)控作用。通過(guò)體外培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞,并用液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定14C-膽固醇的量。結(jié)果證實(shí)決明子浸膏劑能在一定程度上降低膽固醇的合成[9],Lila[10]的研究發(fā)現(xiàn)花青素具有良好的抗氧化活性，取材天然且存在廣泛.C3G是自然界存在最為廣泛的一種花青素。近期鄧秀娟[11]的研究表明矢車(chē)菊素-3-O-葡萄糖苷能降低高膽固醇血癥的小鼠模型的膽固醇水平。5.膽固醇水平與疾病的關(guān)系LDH和總膽固醇（TC）是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)主要誘因。目前認(rèn)為氧化LDL（ox-LDH）是最重要的致粥樣硬化因子，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷。ox-LDH被巨噬細(xì)胞的清道夫受體結(jié)合后被吞噬，吞噬后的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞[12]，發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。另外，膽固醇水平的異常還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。羥固醇是膽固醇的主要氧化產(chǎn)物，膽固醇的氧化產(chǎn)物具有較強(qiáng)的毒害作用羥固醇可引起細(xì)胞的氧化損傷和炎癥損傷，甚至?xí)旒?xì)胞的死亡[13]。有關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)，27－羥膽固醇(27－OHC)可使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)活性氧釋放增多、抗氧化酶類(lèi)SOD的活性降低。從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，導(dǎo)致阿爾茲海默癥的發(fā)生。另外，有研究[15]表明轉(zhuǎn)染的NPC1基因會(huì)導(dǎo)致LDH運(yùn)輸?shù)漠惓?，轉(zhuǎn)而積累儲(chǔ)存過(guò)多的的LDH，造成C型尼曼匹克氏等神經(jīng)退行性疾病。綜上，膽固醇的不穩(wěn)定狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致多種嚴(yán)重疾病的發(fā)生，因此，維持膽固醇的穩(wěn)態(tài)具有重要作用。6.研究的局限性研究展望膽固醇是許多機(jī)體重要物質(zhì)的組成成分及的前體物質(zhì)，膽固醇穩(wěn)態(tài)被打破，會(huì)導(dǎo)致心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此，膽固醇的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。其穩(wěn)態(tài)受到多種調(diào)控通路的調(diào)控，并且現(xiàn)存有多種調(diào)控膽固醇水平的藥物。近期有研究如決明子及花青素對(duì)膽固醇水平的調(diào)節(jié)作用，且已經(jīng)證實(shí)有降低膽固醇的作用，但都尚未明確的闡述其調(diào)節(jié)膽固醇水平的機(jī)制，仍需進(jìn)一步的研究。參考文獻(xiàn)[1]Elina,Ikonen.Cellularcholesteroltraffickingandcompartmentalization.[J].Naturereviews.Molecularcellbiology,2008,9(2):125-38.[2]HughesAL,EspenshadePJ.Regulationofsterolsynthesisineukaryotes.[J].AnnualReviewofGenetics,2007,41:401-427.[3]HyockJooKwon,LinaAbi-Mosleh,MichaelL.Wang,JohannDeisenhofer,JosephL.Goldstein,MichaelS.Brown,RodneyE.Infante.StructureofN-TerminalDomainofNPC1RevealsDistinctSubdomainsforBindingandTransferofCholesterol[J].Cell,2009,137(7).[4]廖雅成,宋保亮.膽固醇的代謝調(diào)控與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸機(jī)制[J].科技導(dǎo)報(bào),2016,34(13):53-59.[5]MichaelSBrown,JosephLGoldstein.TheSREBPPathway:RegulationofCholesterolMetabolismbyProteolysisofaMembrane-BoundTranscriptionFactor[J].Cell,1997,89(3):331-340.[6]HortonJD,GoldsteinJL,BrownMS.SREBPs:Activatorsofthecompleteprogramofcholesterolandfattyacidsynthesisintheliver[J].JournalofClinicalInvestigation,2002,109:1125-1131.[7]Bao-Liang,Song,Navdar,Sever,RussellA,DeBose-Boyd.Gp78,amembrane-anchoredubiquitinligase,associateswithInsig-1andcouplessterol-regulatedubiquitinationtodegradationofHMGCoAreductase.[J].Molecularcell,2005,19(6):829-40.[8]溫建華,王文信,方樹(shù)青,陸輝明,黃飛龍,盧國(guó)華.降血脂藥——普羅布考[J].中國(guó)新藥雜志,1998(01):40-46.[9]何菊英,劉松青,彭永富,陳澤蓮.決明子降血脂作用機(jī)制研究[J].中國(guó)藥房,2003(04):10-12.[10]Lila,MaryAnn,Burton-Freeman,Britt,Grace,Mary,etal.UnravelingAnthocyaninBioavailabilityforHumanHealth[J].AnnualReviewofFoodScienceandTechnology,2016,7:375-393.[11]鄧秀娟,任婧,宋豐林,田金舉,陳禮儀,王燕燕,張莉珂,楊燕.矢車(chē)菊素-3-葡萄糖苷對(duì)高膽固醇血癥小鼠血小板顆粒物釋放的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2015,15(01):4-7.[12]徐也魯.動(dòng)脈粥樣硬化——一種慢性炎癥過(guò)程[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2001(02):93-95.[13]張明霞,周建科,梁俊紅.膽固醇氧化產(chǎn)物毒害性作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2002(05):451-454.[14]李超群,麻微微,肖榮,余煥玲,張丹娣,韓靜,苑林宏.27-羥膽固醇對(duì)神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷作用的研究[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2014,15(06):576-581.[15]CarsteaED,MorrisJA,ColemanKG,LoftusSK,ZhangD,CummingsC,GuJ,RosenfeldMA,PavanWJ,KrizmanDB,NagleJ,PolymeropoulosMH,SturleySL,IoannouYA,HigginsME,ComlyM,CooneyA,BrownA,KaneskiCR,Blanchette-MackieEJ,DwyerNK,NeufeldEB,ChangTY,LiscumL,Stra