《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展過(guò)程及其在新藥創(chuàng)制中的作用組合化學(xué)具有很高的合成能力，可快速合成肽模擬物和寡糖等化合物庫(kù)，最近小分子化合物的固相合成已有所增長(zhǎng)。組合化學(xué)是代表21世紀(jì)發(fā)展趨勢(shì)的仿生化學(xué)的研究范疇之一。目前，雖然編碼標(biāo)識(shí)技術(shù)和高通量篩選方法發(fā)展緩慢制約了組合化學(xué)的蓬勃發(fā)展，但隨著固相及液相合成技術(shù)的進(jìn)步，組合化學(xué)必將得到更大發(fā)展并推進(jìn)新藥創(chuàng)制。一、組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展組合化學(xué)（Combichem）起源于R.B.MerrifieIk（1984年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）于1963年提出關(guān)于多肽固相合成的開創(chuàng)性工作，故在早期被稱作同步多重合成，合成肽組合庫(kù)，也被稱為組合合成，組合庫(kù)和自動(dòng)合成法等。組合化學(xué)最初是為了滿足生物學(xué)家發(fā)展的高通量篩選技術(shù)對(duì)大量的新化合物庫(kù)的需要而產(chǎn)生的。60年代初期，MerrifieIk建立的固相多肽合成法為組合化學(xué)方法的建立奠定了基礎(chǔ)。隨后，多肽合成儀的出現(xiàn)，使該方法成為一種常規(guī)手段。80年代中葉，Geysen建立的多中心合成法，Houghton建立的茶葉袋法中首次引入了肽庫(kù)的概念。1991年，混合裂分合成法的提出標(biāo)志著組合化學(xué)的研究進(jìn)入了一個(gè)飛速發(fā)展的階段。1996年，在美國(guó)加州的Coronako召開了“組合化學(xué)”研討會(huì)，同年，兩種與組合化學(xué)密切相關(guān)的“分子多樣性”和“生物篩選雜志”誕生。CA從1994年的第120卷設(shè)立“組合化學(xué)”主題索引以來(lái)，迄今已收錄相關(guān)文獻(xiàn)1200篇以上。美國(guó)化學(xué)會(huì)于2000年還創(chuàng)立了組合化學(xué)雜志的專門學(xué)術(shù)期刊。迄今，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者已用專輯或?qū)Ｎ慕榻B了組合化學(xué)原理及基本方法技術(shù)。組合化學(xué)起源于藥物合成，繼而發(fā)展到有機(jī)小分子合成，分子構(gòu)造分析，分子識(shí)別研究，受體和抗體的研究及材料科學(xué)包括超導(dǎo)材料的研制等領(lǐng)域，它是一項(xiàng)新型化學(xué)技術(shù)，是集分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、組合數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)等學(xué)科交叉而形成的一門邊緣前沿學(xué)科，在藥學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)、生命科學(xué)和材料科學(xué)中扮演著愈來(lái)愈重要的角色。組合化學(xué)主要由3部分組成：組合庫(kù)的合成，庫(kù)的篩選，庫(kù)的分析表征。組合庫(kù)設(shè)計(jì)的目的之一，正是以分子最大的多樣性模擬生物多樣性。二、組合化學(xué)在藥物創(chuàng)制中的重要性藥物研究與開發(fā)過(guò)程的結(jié)果是能夠表征出確定化合物的結(jié)構(gòu)，此類化合物對(duì)某一指定的生物學(xué)指標(biāo)具有人們期望的活性，并且已在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型上測(cè)定出其對(duì)相關(guān)疾病有合適的生物可利用性及功效，同時(shí)具有高效安全等特點(diǎn)。藥物開發(fā)過(guò)程幾個(gè)關(guān)鍵步驟如下：治療的目標(biāo)尋找先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物研制候選藥物新藥物。藥物開發(fā)是一項(xiàng)耗時(shí)耗資的工程，從啟動(dòng)一項(xiàng)研究計(jì)劃到開發(fā)出一個(gè)潛在的藥物并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，對(duì)于一個(gè)大的制藥公司而言，這一過(guò)程一般需要5年左右。開發(fā)期如此漫長(zhǎng)，原因之一是合成與篩選到所期望的被測(cè)試活性化合物通常很慢甚至要多次反復(fù)的一步。在藥物開發(fā)計(jì)劃的早期，藥物化學(xué)家需要找到一種先導(dǎo)化合物（Ieadcompound），即對(duì)生物學(xué)指標(biāo)有效而效果可能較差的某種分子結(jié)構(gòu)。在此階段，藥物開發(fā)者經(jīng)常將文獻(xiàn)中或競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的化合物作為先導(dǎo)物，但經(jīng)常會(huì)遇到治療的靶分子沒有已知配體的情況，此時(shí)，憑經(jīng)驗(yàn)碰運(yùn)氣進(jìn)行隨機(jī)性篩選成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的唯一途徑。過(guò)去，藥物開發(fā)過(guò)程中生物活性化合物主要是從植物、動(dòng)物及發(fā)酵中分離出的天然產(chǎn)物，曾成功地找到了!-內(nèi)酰胺、四環(huán)素、阿凡曼菌素、紫杉醇等藥物。盡管天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)豐富，但要找到對(duì)某一特定生物靶分子有活性的化合物仍然是非常艱難的工作。藥物公司的檔案中平均包括200000個(gè)化合物，為了在合理的時(shí)間內(nèi)對(duì)數(shù)量如此龐大的化合物進(jìn)行評(píng)估，需要采用自動(dòng)化方法，以便能夠在較短時(shí)間內(nèi)測(cè)試成百上千的化合物。但由于收集化合物的結(jié)構(gòu)多樣性有限，只能局限于公司在此之前合成的分子結(jié)構(gòu)。藥物開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期，新的受體和酶不斷被證實(shí)為治療的靶分子，而藥物開發(fā)者卻局限于篩選天然產(chǎn)物的提取物或從即將耗盡的化合物專利中尋找活性化合物來(lái)合成。因此，任何能夠幫助走出這種分子結(jié)構(gòu)多樣性困境的新技術(shù)，能夠快速地合成出成千上萬(wàn)甚至成百萬(wàn)上千萬(wàn)個(gè)化合物以發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法，都會(huì)立刻激發(fā)出藥物化學(xué)家的想象力來(lái)。組合化學(xué)恰恰提供了這樣的可能性，其威力就在于能短時(shí)間內(nèi)生成大批量的新化合物即化合物庫(kù)，化合物庫(kù)提供的分子結(jié)構(gòu)的數(shù)量及其多樣性使藥物開發(fā)處境得以改觀。三、組合化學(xué)的應(yīng)用快速而高效的合成方法促進(jìn)了組合化學(xué)和固相合成的發(fā)展，也預(yù)示了組合化學(xué)在藥物開發(fā)、主客化學(xué)、反應(yīng)條件的優(yōu)化、發(fā)現(xiàn)新材料特別催化材料與金屬配體及超分子化學(xué)方面應(yīng)用的來(lái)臨。組合化學(xué)最初正是應(yīng)藥物開發(fā)需要而產(chǎn)生的。分子多樣性或組合庫(kù)途徑是當(dāng)代生命科學(xué)與分子科學(xué)研究中不斷發(fā)展的工具。在藥物開發(fā)領(lǐng)域，組合化學(xué)作為一整套新穎而富有創(chuàng)造性的有機(jī)合成與生物活性評(píng)價(jià)技術(shù)，經(jīng)過(guò)最近幾年的發(fā)展，已為各大小制藥公司所廣泛采用。其中心思想是突破傳統(tǒng)的單個(gè)合成、逐一篩選的藥物研究模式，以批量形式同時(shí)完成大量結(jié)構(gòu)類似物（以化合物庫(kù)形式存在）的合成，并應(yīng)用高通量群集篩選技術(shù)對(duì)庫(kù)進(jìn)行篩選，從中發(fā)現(xiàn)高活性的先導(dǎo)化合物。藥物研究發(fā)展歷史表明，有機(jī)雜環(huán)和芳香類化合物以其優(yōu)良的口服生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)成為治療藥物的主要來(lái)源，其固相合成法及相應(yīng)的化合物庫(kù)構(gòu)建方法引起新藥研究人員的濃厚興趣，成為組合化學(xué)新的研究重點(diǎn)之一。Pfizer小組用混分法合成了一個(gè)含31000三肽的肽庫(kù)，用來(lái)確定內(nèi)皮素的潛在拮抗劑。Abbott實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和合成一個(gè)用于HIV蛋白酶篩選研究的化合物庫(kù)。將組合化學(xué)（追求多樣性）與合理藥物設(shè)計(jì)（追求定向性）等相結(jié)合，就有可能更高效地尋找到較理想的新藥。組合化學(xué)正以前所未有的速度促進(jìn)發(fā)現(xiàn)全新的活性藥物分子，將醫(yī)藥化學(xué)帶進(jìn)一個(gè)新領(lǐng)域。虛擬化合物庫(kù)（VL）是一組并不真正存在的化合物，依據(jù)需要可用已知的化學(xué)反應(yīng)和可得到的單體基元來(lái)合成。VL概念就如同分子設(shè)計(jì)一樣是很重要的，由數(shù)據(jù)庫(kù)產(chǎn)生和儲(chǔ)存VL，選用化合物分子的某些物理化學(xué)性質(zhì)如親脂性、分子量、熔沸點(diǎn)或偶極矩等，以多種化學(xué)計(jì)量學(xué)方法如遺傳算法（GA）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）等，用計(jì)算機(jī)來(lái)檢索活性化合物，然后再用具體的組合化學(xué)合成方法合成，用作藥物開發(fā)先導(dǎo)物。Kick等利用VL研究了組織蛋白酶D抑制劑的開發(fā)和優(yōu)化，Weber等應(yīng)用VL技術(shù)GA算法優(yōu)化先導(dǎo)物，將Ugi縮合反應(yīng)用于制備作凝血酶抑制劑的化合物，Abbott實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)研究小組也報(bào)道了一種從VL開發(fā)先導(dǎo)物的方法，搜尋具有重要免疫抑制生物活性的FK-506結(jié)合蛋白（FKB）。此外還用于催化劑與反應(yīng)條件優(yōu)化、發(fā)現(xiàn)新的固體材料等。如Xiang等采用類印肽庫(kù)形在載體鍍膜上制備了萬(wàn)種新合金，經(jīng)快速微波掃描找到幾種超導(dǎo)性能極好的新材料。近年來(lái)，組合化學(xué)已從藥物制備領(lǐng)域向電子，光磁，金屬配體，機(jī)械和超導(dǎo)材料等的制備發(fā)展，同時(shí)組合化學(xué)還向其它化學(xué)領(lǐng)域如結(jié)構(gòu)、無(wú)機(jī)、分析化學(xué)，分子識(shí)別等滲透。小結(jié)組合化學(xué)是近20年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種快速高效低耗甚至半自動(dòng)或全自動(dòng)地合成大量化合物的新方法，是應(yīng)生物學(xué)家藥學(xué)家建立起來(lái)的高通量群集篩選技術(shù)的需要而產(chǎn)生的。組合化學(xué)是一門交叉性科學(xué)，以有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，與生物化學(xué)、藥物化學(xué)密不可分，并涉及到數(shù)學(xué)、物理學(xué)、計(jì)算機(jī)等多門學(xué)科，是這些學(xué)科與合成化學(xué)的完美結(jié)合。由此可見，組合化學(xué)具有巨大的發(fā)展?jié)摿?，其在更多化學(xué)領(lǐng)域中的滲透和發(fā)展，將會(huì)把化學(xué)帶入一個(gè)新的增長(zhǎng)空間。參考文獻(xiàn)[1]廖春陽(yáng).綠色組合化學(xué)的實(shí)現(xiàn)