腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制演講人01腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制02引言：腸道菌群-宿主互作與腫瘤防治的新視角03SCFAs的來源、分類與核心生物學(xué)特性04SCFAs抗腫瘤的多維機制：從免疫調(diào)控到直接抑制05SCFAs在不同腫瘤類型中的作用差異與機制特異性06SCFAs臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來方向目錄01腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制02引言：腸道菌群-宿主互作與腫瘤防治的新視角引言：腸道菌群-宿主互作與腫瘤防治的新視角在腫瘤研究的漫長歷程中，科學(xué)家們始終在探索更精準(zhǔn)、更安全的干預(yù)策略。近年來，腸道微生物組作為“人體第二基因組”，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被揭示。而腸道菌群通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs），作為菌群與宿主互作的核心介質(zhì)，不僅維持著腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，更在抗腫瘤免疫調(diào)控、腫瘤細(xì)胞直接抑制等多層面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。作為一名長期從事腫瘤微環(huán)境與腸道菌群交叉領(lǐng)域的研究者，我在實驗中曾觀察到：補充丁酸鹽的小鼠結(jié)腸腫瘤組織中的凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加，且腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞活性明顯提升；而在臨床樣本分析中，結(jié)直腸癌患者糞便中丁酸水平與腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)讓我深刻意識到，SCFAs不僅是連接飲食、菌群與健康的“橋梁”，更是腫瘤防治領(lǐng)域極具潛力的“新靶點”。本文將從SCFAs的來源與生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其抗腫瘤的多維機制，并探討臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與前景，以期為腫瘤治療提供新的理論依據(jù)。03SCFAs的來源、分類與核心生物學(xué)特性SCFAs的來源：腸道菌群對膳食纖維的發(fā)酵產(chǎn)物SCFAs是指碳鏈長度為1-6個脂肪酸的統(tǒng)稱，其中人體內(nèi)含量最豐富的三種為乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），三者約占腸道SCFAs總量的95%以上。其產(chǎn)生主要依賴腸道菌群對膳食不可消化成分（如膳食纖維、抗性淀粉等）的厭氧發(fā)酵。具體而言，厚壁菌門（如擬桿菌屬、梭菌屬）和擬桿菌門的某些菌株是主要的產(chǎn)SCFAs菌種：擬桿菌屬通過糖酵解途徑產(chǎn)生乙酸，而梭菌屬（如羅斯氏菌、真桿菌屬）則通過丁酸激酶途徑或磷酸轉(zhuǎn)乙?；緩胶铣啥∷?，部分丙酸則由丙酸產(chǎn)生菌（如韋榮球菌屬）通過丙烯酸途徑或羥基丙酸途徑生成。值得注意的是，飲食結(jié)構(gòu)是影響SCFAs產(chǎn)量的關(guān)鍵因素：高纖維飲食可使糞便SCFAs濃度提高2-3倍，而長期低纖維飲食則會導(dǎo)致產(chǎn)SCFAs菌豐度下降、SCFAs水平降低，這與全球結(jié)直腸癌發(fā)病率在高脂低纖維地區(qū)的流行趨勢高度吻合。SCFAs的分類與受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)根據(jù)碳鏈長度和功能差異，SCFAs可分為三類：乙酸（水溶性最高，主要進(jìn)入血液循環(huán)）、丙酸（部分被肝臟攝取，參與糖異生）和丁酸（作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，約95%在結(jié)腸被消耗）。除作為能量底物外，SCFAs更重要的功能是通過與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）結(jié)合發(fā)揮信號調(diào)控作用。目前已知與SCFAs相關(guān)的受體包括GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109A（HCAR2），其中GPR41和GPR43廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）、腸上皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，而GPR109A則主要在結(jié)腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)。例如，丁酸通過激活GPR109A，可抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放；而丙酸與GPR43結(jié)合，則能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞趨化和巨噬細(xì)胞吞噬功能，這些信號通路共同構(gòu)成SCFAs調(diào)控宿主生理的重要網(wǎng)絡(luò)。SCFAs的非受體依賴作用：表觀遺傳與代謝調(diào)控除受體介導(dǎo)的快速信號外，SCFAs還能通過非受體途徑發(fā)揮長效調(diào)控作用，其中最典型的是表觀遺傳修飾。丁酸和丙酸作為HDAC抑制劑（HDACi），可通過競爭性結(jié)合HDAC的活性位點，增加組蛋白乙酰化水平，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而激活抑癌基因（如p21、p53）的表達(dá)。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，丁酸處理可使p21基因啟動子區(qū)域的組蛋白H3乙?；缴?-3倍，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。此外，SCFAs還能作為代謝中間物參與細(xì)胞代謝重編程：丁酸可通過TCA循環(huán)氧化產(chǎn)生ATP，為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量；丙酸則可通過甲基丙二酰輔酶A途徑影響脂肪酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。這種“信號分子+能量底物+表觀遺傳調(diào)控”的多重角色，使SCFAs成為連接菌群代謝與宿主細(xì)胞功能的核心樞紐。04SCFAs抗腫瘤的多維機制：從免疫調(diào)控到直接抑制免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境腫瘤免疫微環(huán)境的失衡是腫瘤逃逸宿主監(jiān)視的關(guān)鍵，而SCFAs通過調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫，能有效打破這一失衡狀態(tài)。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境激活先天性免疫，增強抗原提呈功能巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁。研究表明，SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）可通過GPR43和HDAC抑制，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型（抗腫瘤型）極化，增加TNF-α、IL-12等促炎因子的分泌。同時，SCFAs能增強DCs的成熟和抗原提呈能力：在體外實驗中，用丁酸處理的小鼠骨髓來源DCs（BMDCs）表面MHC-II和CD86的表達(dá)水平顯著升高，其刺激T細(xì)胞增殖的能力增強3倍以上。此外，SCFAs還能通過NLRP3炎性小體通路，促進(jìn)IL-1β和IL-18的成熟與釋放，進(jìn)一步增強NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，從而實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的早期清除。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，平衡T細(xì)胞亞群分化T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，而SCFAs對T細(xì)胞分化的調(diào)控具有“雙向平衡”作用。一方面，SCFAs通過抑制HDAC和激活GPR43，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的分化，這有助于維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，避免過度炎癥損傷；另一方面，SCFAs又能抑制Th17細(xì)胞的分化，減少IL-17等促炎因子的分泌，防止慢性炎癥驅(qū)動的腫瘤發(fā)生。在抗腫瘤免疫中，SCFAs更重要的作用是增強CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能：丁酸可通過上調(diào)T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)，增強其對PD-1/PD-L1抑制性信號的敏感性，反而提高免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療效果。我們的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用丁酸鹽和抗PD-1抗體的小鼠，腫瘤組織中浸潤的CD8+T細(xì)胞顆粒酶B和IFN-γ的表達(dá)水平較單藥組提高50%以上，腫瘤清除率顯著提升。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境抑制免疫抑制性細(xì)胞，解除腫瘤免疫微環(huán)境的抑制狀態(tài)腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制性細(xì)胞，如髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和Tregs，它們共同構(gòu)成腫瘤免疫逃逸的“保護(hù)傘”。SCFAs能通過多種途徑抑制這些細(xì)胞的活化：丙酸可通過GPR43信號抑制MDSCs的精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，削弱其T細(xì)胞抑制功能；丁酸則能誘導(dǎo)TAMs向M2型（促腫瘤型）向M1型極化，減少IL-10和TGF-β的分泌。在結(jié)直腸癌患者中，糞便丁酸水平與外周血MDSCs比例呈顯著負(fù)相關(guān)，這一現(xiàn)象進(jìn)一步證實了SCFAs在逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。直接抑制腫瘤細(xì)胞：誘導(dǎo)凋亡與阻滯周期除免疫調(diào)控外，SCFAs還能直接作用于腫瘤細(xì)胞，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制侵襲轉(zhuǎn)移等途徑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，這一作用在結(jié)直腸癌中尤為顯著。直接抑制腫瘤細(xì)胞：誘導(dǎo)凋亡與阻滯周期誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：線粒體通路與死亡受體通路的激活丁酸作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，對正常細(xì)胞具有促進(jìn)增殖的作用，但對腫瘤細(xì)胞卻表現(xiàn)出“選擇性毒性”，這一現(xiàn)象被稱為“丁酸悖論”。其機制主要在于腫瘤細(xì)胞的代謝異常：正常結(jié)腸細(xì)胞高效氧化丁酸產(chǎn)生ATP，而腫瘤細(xì)胞因線粒體功能障礙導(dǎo)致丁酸積累，進(jìn)而激活凋亡通路。一方面，積累的丁酸可增加線粒體膜通透性，釋放細(xì)胞色素C，激活caspase-9和caspase-3，誘導(dǎo)線粒體依賴的內(nèi)在凋亡；另一方面，丁酸還能上調(diào)死亡受體（如Fas、DR5）的表達(dá)，激活caspase-8介導(dǎo)的外在凋亡通路。在體外實驗中，用5mM丁酸處理人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29，48小時后細(xì)胞凋亡率可達(dá)40%以上，而正常結(jié)腸上皮細(xì)胞NCM460的凋亡率不足10%。直接抑制腫瘤細(xì)胞：誘導(dǎo)凋亡與阻滯周期阻滯細(xì)胞周期：調(diào)控細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白的表達(dá)SCFAs通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白（cyclins）和周期蛋白依賴性激酶（CDKs）的表達(dá)，將腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期或G2/M期。丁酸和丙酸能通過HDAC抑制，上調(diào)p21（CDK抑制劑）的表達(dá)，p21與cyclinD-CDK4/6復(fù)合物結(jié)合，抑制Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。此外，SCFAs還能下調(diào)cyclinB1和CDK1的表達(dá)，阻滯細(xì)胞于G2/M期。在結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞中，丁酸處理可使G1期細(xì)胞比例從35%升至65%，S期細(xì)胞比例從40%降至20%，這種細(xì)胞周期阻滯為腫瘤細(xì)胞凋亡創(chuàng)造了條件。直接抑制腫瘤細(xì)胞：誘導(dǎo)凋亡與阻滯周期阻滯細(xì)胞周期：調(diào)控細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白的表達(dá)3.抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移：阻斷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和血管生成腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，而SCFAs能通過多途徑抑制侵襲轉(zhuǎn)移過程。一方面，SCFAs可抑制EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如Snail、Twist、ZEB1）的表達(dá)，維持上皮細(xì)胞標(biāo)志物（如E-cadherin）的表達(dá)，降低間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（如N-cadherin、Vimentin）的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。在體外Transwell實驗中，丁酸處理的人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的侵襲能力下降60%以上。另一方面，SCFAs能抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，阻斷腫瘤血管生成：丙酸可通過HIF-1α/VEGF信號通路，減少腫瘤組織中的微血管密度，從而抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。我們的動物實驗顯示，補充丁酸鹽的荷瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量較對照組減少50%，這一結(jié)果為SCFAs的抗轉(zhuǎn)移作用提供了直接證據(jù)。保護(hù)腸道屏障：減少慢性炎癥與內(nèi)毒素移位腸道屏障功能受損是腫瘤發(fā)生的重要誘因，而SCFAs是維持腸道屏障的關(guān)鍵分子。結(jié)腸上皮細(xì)胞通過基底膜側(cè)的單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCT1）攝取丁酸，為其提供能量，促進(jìn)緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）的表達(dá)，增強腸黏膜屏障的完整性。同時，SCFAs能促進(jìn)杯狀細(xì)胞黏液蛋白（MUC2）的分泌，增加黏液層厚度，阻止病原菌和毒素與上皮細(xì)胞接觸。當(dāng)屏障功能受損時，脂多糖（LPS）等內(nèi)毒素易移位入血，激活TLR4/NF-κB信號通路，導(dǎo)致慢性炎癥和腫瘤發(fā)生。SCFAs可通過抑制NF-κB的活化，減少TNF-α、IL-6等促炎因子的釋放，打破“炎癥-癌變”的惡性循環(huán)。在炎癥相關(guān)結(jié)腸癌模型中，SCFAs缺乏的小鼠（如GPR43基因敲除小鼠）腫瘤數(shù)量和體積顯著高于野生型小鼠，而補充丁酸鹽則可完全逆轉(zhuǎn)這一表型，充分證實了SCFAs在屏障保護(hù)與抗炎中的核心地位。調(diào)控腫瘤代謝重編程：切斷腫瘤細(xì)胞的“能量供應(yīng)”腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是其快速增殖的基礎(chǔ)，而SCFAs能通過干擾腫瘤細(xì)胞的代謝通路，抑制其生長。一方面，SCFAs可抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如己糖激酶2、磷酸果糖激酶1）的表達(dá)，減少葡萄糖攝取和乳酸生成，阻斷Warburg效應(yīng)。另一方面，SCFAs還能抑制脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的表達(dá)，減少脂肪酸合成，而脂肪酸是腫瘤細(xì)胞膜合成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要原料。在肝癌細(xì)胞中，丙酸處理可顯著降低SREBP-1（脂肪酸合成關(guān)鍵調(diào)控因子）的活性，抑制脂質(zhì)積累，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。這種代謝調(diào)控作用使SCFAs成為“代謝型”抗腫瘤藥物的重要候選分子。05SCFAs在不同腫瘤類型中的作用差異與機制特異性SCFAs在不同腫瘤類型中的作用差異與機制特異性雖然SCFAs在多種腫瘤中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，但其作用機制因腫瘤類型、解剖位置和代謝特征而異，這種差異性與SCFAs的局部濃度、受體表達(dá)和腫瘤細(xì)胞代謝狀態(tài)密切相關(guān)。結(jié)直腸癌：SCFAs的“經(jīng)典靶器官”結(jié)直腸癌是SCFAs研究最深入的腫瘤類型，也是其作用最直接的“靶器官”。結(jié)腸腔內(nèi)丁酸濃度高達(dá)50-100mM，遠(yuǎn)高于其他組織，這使得丁酸能直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞。在結(jié)直腸癌中，SCFAs的抗腫瘤機制以“直接抑制+屏障保護(hù)”為主：一方面，丁酸通過HDAC抑制和p21激活，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和周期阻滯；另一方面，丁酸通過促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)，維持腸道屏障，減少LPS入血，抑制炎癥驅(qū)動的腫瘤發(fā)生。值得注意的是，結(jié)直腸癌中常見的APC基因突變會影響β-catenin信號通路，而丁酸能通過降解β-catenin，抑制Wnt靶基因（如c-Myc、cyclinD1）的表達(dá)，進(jìn)一步抑制腫瘤增殖。臨床研究顯示，高纖維飲食（增加SCFAs產(chǎn)生）可使結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低40%，而糞便丁酸水平與腫瘤分期呈顯著負(fù)相關(guān)，為SCFAs在結(jié)直腸癌防治中的作用提供了人群證據(jù)。乳腺癌：通過循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮“遠(yuǎn)端調(diào)控”雖然SCFAs主要在結(jié)腸產(chǎn)生，但其可通過血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)端器官，如乳腺。在乳腺癌中，SCFAs的抗腫瘤機制以“免疫調(diào)控+代謝調(diào)控”為主：一方面，丙酸可通過GPR43信號調(diào)節(jié)乳腺腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞極化，減少TAMs的浸潤；另一方面，SCFAs能抑制芳香化酶（CYP19A1）的表達(dá)，減少雌激素的合成，而雌激素是雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的重要驅(qū)動因素。動物實驗顯示，補充丙酸可顯著降低ER+乳腺癌小鼠的腫瘤體積和增殖指數(shù)。此外，SCFAs還能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減少次級膽汁酸（如脫氧膽酸）的產(chǎn)生，而次級膽汁酸是乳腺癌的風(fēng)險因素。這種“腸道-乳腺軸”的調(diào)控機制，為乳腺癌的飲食干預(yù)提供了新思路。肝癌：改善“腸-肝軸”功能抑制腫瘤發(fā)生肝癌的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)和腸源性內(nèi)毒素血癥密切相關(guān)，而SCFAs通過調(diào)節(jié)“腸-肝軸”發(fā)揮抗腫瘤作用。一方面，SCFAs維護(hù)腸道屏障完整性，減少LPS入血，抑制肝臟庫普弗細(xì)胞的TLR4/NF-κB活化，降低慢性炎癥水平；另一方面，SCFAs能直接作用于肝癌細(xì)胞，通過誘導(dǎo)凋亡和周期阻滯抑制增殖。在二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌模型中，產(chǎn)SCFAs菌豐度降低的小鼠肝癌發(fā)生率顯著升高，而補充丁酸鹽可減少肝癌結(jié)節(jié)形成，并降低血清ALT、AST水平和肝組織炎癥因子表達(dá)。此外，SCFAs還能通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，減少次級膽汁酸對肝細(xì)胞的損傷，進(jìn)一步降低肝癌風(fēng)險。其他腫瘤：初步探索與潛在價值在前列腺癌、肺癌、胰腺癌等腫瘤中，SCFAs的抗腫瘤作用也逐漸被揭示。在前列腺癌中，丁酸通過抑制HDAC和激活p53，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；在肺癌中，SCFAs通過調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞的極化，增強抗腫瘤免疫；在胰腺癌中，SCFAs能抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，改善化療藥物遞送。雖然這些研究多處于臨床前階段，但已顯示出SCFAs在多瘤種中的潛在應(yīng)用價值，為未來“菌群靶向”腫瘤治療提供了廣闊空間。06SCFAs臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來方向SCFAs臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來方向盡管SCFAs的抗腫瘤機制研究取得了顯著進(jìn)展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何精準(zhǔn)遞送、優(yōu)化劑量、克服個體差異，以及與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，是當(dāng)前研究的重點方向。（一）SCFAs遞送系統(tǒng)的優(yōu)化：解決“局部濃度”與“全身效應(yīng)”的矛盾口服SCFAs（如丁酸鈉）雖能提高全身SCFAs水平，但其在上消化道被快速吸收，難以達(dá)到結(jié)腸的有效濃度；而靜脈注射則可能引起酸中毒等副作用。因此，開發(fā)靶向遞送系統(tǒng)是解決這一問題的關(guān)鍵。目前，pH敏感型腸溶包衣膠囊、納米粒（如殼聚納米粒、脂質(zhì)體）和微球遞送系統(tǒng)已顯示出良好前景：腸溶包衣膠囊可在結(jié)腸pH環(huán)境下釋放SCFAs，提高局部濃度；納米粒則可通過表面修飾（如靶向結(jié)腸上皮細(xì)胞的配體）實現(xiàn)精準(zhǔn)遞送。我們的研究團(tuán)隊正在開發(fā)基于丁酸-殼聚糖納米粒的遞送系統(tǒng)，初步結(jié)果顯示，該系統(tǒng)能使結(jié)腸組織丁酸濃度提高3倍，同時減少對胃黏膜的刺激，為SCFAs的臨床應(yīng)用提供了新工具。個體化干預(yù)策略：基于菌群分型的精準(zhǔn)治療腸道菌群的個體差異導(dǎo)致SCFAs產(chǎn)量存在顯著不同，這直接影響SCFAs干預(yù)的效果。通過宏基因組測序和代謝組學(xué)分析，可將患者分為“產(chǎn)SCFAs高菌群型”和“產(chǎn)SCFAs低菌群型”，前者可通過高纖維飲食維持SCFAs水平，后者則需要聯(lián)合益生菌/益生元干預(yù)。例如，對于產(chǎn)丁酸菌（如羅斯氏菌）豐度低的結(jié)直腸癌患者，補充丁酸鹽或產(chǎn)丁酸菌株（如Clostridiumbutyricum）可能更有效。此外，宿主基因多態(tài)性（如GPR43基因rs3737240多態(tài)性）也會影響SCFAs的作用效果，未來需結(jié)合菌群和宿主基因組特征，制定個體化干預(yù)方案。聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與克服耐藥SCFAs與現(xiàn)有治療手段（如化療、放療、免疫治療）聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。在化療方面，SCFAs能增強5-Fu、奧沙利鉑等化療藥物的敏感性：丁酸可通過下調(diào)多藥耐藥基因（如MDR1）的表達(dá)，減少藥物外排；在放療方面，SCFAs能通過上調(diào)輻射誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)蛋白（如γ-H2AX）的表達(dá)，增強腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性；在免疫治療方面，SCFAs通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化和PD-1表達(dá)，可提高免疫檢查點抑制劑的療效。我們的臨床前研究表明，聯(lián)合丁酸鹽和抗PD-1抗體可使荷瘤小鼠的完全緩解率從20%提高至60%，且無明顯副作用。目前，多項關(guān)于SCFAs聯(lián)合化療/免疫治療的臨床試驗已在開展（如NCT04229985），結(jié)果值得期待。飲食干預(yù)與菌群移植：基礎(chǔ)預(yù)防與輔助