雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用2026骨質(zhì)疏松看似簡單的骨質(zhì)疏松，展開學(xué)習(xí)卻是非常繁瑣復(fù)雜的。雙膦酸鹽類藥物作為骨質(zhì)疏松治療的常用藥，其分類、用法、不良反應(yīng)及停藥管理等問題，一直是臨床關(guān)注的重點。今天就結(jié)合臨床實踐，為大家系統(tǒng)理雙膦酸鹽類藥物的核心知識點，助力同行交流與患者健康管理。在搬運文字的過程中希望自己有所收獲吧。以下主要是在雙膦酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松過程中的一些自己的臨床思考，僅供大家借鑒。雙膦酸鹽類藥物家族及適用范圍？雙膦酸鹽類藥物成員眾多，有阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉?奧帕膦酸鈉、利搴膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸等。雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用范圍十分廣泛，不僅能預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，還可用于Paget骨病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、成骨不全病及纖維異常增生等病癥，尤其能顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的骨折風(fēng)險。臨床上常用的阿侖膦酸鈉與唑來膦酸區(qū)別及兩者的不良反應(yīng)？阿侖膦酸鈉vs唑來膦酸，兩者核心作用一致，均能提高老年骨質(zhì)疏松患者腰椎及股骨頸骨密度，抑制破骨細(xì)胞骨吸收，降低血清β-CTX、PICP和NMID水平。但在使用體驗和不良反應(yīng)上存在差異：1）不良反應(yīng)不同：阿侖膦酸鈉常見吞咽痛、吞咽困難及胸骨后疼痛；唑來膦酸易引發(fā)發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、關(guān)節(jié)痛和頭痛。2）用藥便捷性有別：阿侖膦酸鈉需口服且一周一次，老年患者易漏服，依從性較差；唑來膦酸為注射劑，一年輸注一次，用藥更便捷。3）安全性相近：兩者藥物成本接近，大部分研究中未發(fā)現(xiàn)下頜壞死、心房顫動等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中唑來膦酸注射液在老年骨質(zhì)疏松治療中更具優(yōu)勢。骨折與雙膦酸鹽應(yīng)用時機及關(guān)系？很多人會擔(dān)心雙膦酸鹽是否影響骨折愈合。臨床前期試驗沒有證據(jù)表明雙膦酸鹽會影響骨折后骨的機械性能；臨床數(shù)據(jù)和市場監(jiān)測結(jié)果顯示雙膦酸鹽干預(yù)導(dǎo)致骨折延遲愈合風(fēng)險極低，在骨折發(fā)生前2周給予雙膦酸鹽干預(yù)不會對骨折愈合造成負(fù)面影響。使用雙膦酸鹽的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折時，不應(yīng)停止藥物治療。雙膦酸鹽對骨質(zhì)疏松性骨折愈合沒有負(fù)面影響，應(yīng)在骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后應(yīng)用雙膦酸鹽治療。未來在治療骨質(zhì)疏松性骨折過程中，醫(yī)師不應(yīng)局限于骨折的治療，還應(yīng)針對骨質(zhì)疏松癥進行干預(yù),防止患者出現(xiàn)二次骨折。為何應(yīng)用唑來膦酸會同時應(yīng)用非甾體類藥物？應(yīng)用唑來膦酸時，部分患者可能會出現(xiàn)急性期反應(yīng)，常見癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等，這些癥狀通常在用藥后1-3天內(nèi)出現(xiàn)。當(dāng)患者使用唑來膦酸后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時，非甾體類抗炎藥可以通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素（PG）的合成，使體溫調(diào)定點下移，從而起到退熱作用，幫助患者緩解發(fā)熱帶來的不適。非甾體類抗炎藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛的效果。它可以抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，減少前列腺素合成，從而減輕炎癥反應(yīng)和疼痛感受。對于唑來膦酸引起的骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等，非甾體類抗炎藥能夠有效緩解疼痛癥狀，提高患者的耐受性。不過，并非所有使用唑來膦酸的患者都需要同時使用非甾體類藥物。如果患者不良反應(yīng)輕微，可能不需要額外用藥，通過適當(dāng)休息、多飲水等方式，癥狀可自行緩解。而且非甾體類藥物也有胃腸道不適、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，使用時需遵循醫(yī)囑。用藥“中場休息”——藥物假期的概念？首先，藥物假期是療效達(dá)標(biāo)后，藥物的選擇性暫停使用，而非永久性停用；其次，藥物假期有助于減少或避免長期用藥可能發(fā)生的不良反應(yīng)；藥物假期期間必須有監(jiān)測，一旦病情發(fā)生變化，用藥指征出現(xiàn)，應(yīng)立刻恢復(fù)藥物治療。目前OP治療藥物假期通常是指雙膦酸鹽的藥物假期。為何雙膦酸鹽類藥物有藥物假期？雙膦酸鹽含有P-C-P基團，與骨骼羥基磷灰石具有高親和力，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍部位，抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽與體內(nèi)鈣離子結(jié)合后會富集在骨骼中。雙膦酸鹽能與骨基質(zhì)結(jié)合使破骨細(xì)胞在吸收骨基質(zhì)時發(fā)生如凋亡、募集減少、活性降低、破骨細(xì)胞膜皺褶減少等改變,從而抑制破骨細(xì)胞骨吸收。此外,雙膦酸鹽還能直接抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生，從而抑制破骨細(xì)胞分化。雙膦酸鹽類藥物具有高骨親和力與長半衰期，與羥基磷灰石緊密結(jié)合，在骨重塑過程中緩慢釋放，半衰期可達(dá)10年以上。停藥后仍持續(xù)抑制破骨細(xì)胞活性，維持抗骨折效應(yīng)。雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用時間及藥物假期時間？雙膦酸鹽（BPs）長期治療有增加非典型股骨骨折（AFF）及下頜骨壞死（ONJ）的潛在風(fēng)險，且可能存在BMD平臺期，因此推薦

BPs常規(guī)療程為3~5年，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）和美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）指南建議，對于極高骨折風(fēng)險人群，口服BPs的療程可延至10年，唑來膦酸治療療程可延至6年。口服雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉）治療5年以上，靜脈唑來膦酸鹽治療3年以上，當(dāng)患者的骨密度改善，骨折風(fēng)險明顯降低，可考慮藥物假期，阿侖膦酸鈉可暫停3~5年，唑來膦酸鹽可暫停3~6年，利塞膦酸鈉可暫停至少1年。雙膦酸鹽類藥物不良反應(yīng)？多數(shù)是可接受的一過性反應(yīng)。肌肉骨關(guān)節(jié)一過性疼痛是雙膦酸鹽治療初期的一個常見藥物反應(yīng),但與雙膦酸鹽使用時間長短無相關(guān)性。在唑來膦酸的研究中發(fā)現(xiàn),心房顫動是一個可能的副作用,但似乎與雙膦酸鹽治療的劑量和時間無直接相關(guān)性。長期治療（>3-5年）后，骨內(nèi)藥物濃度飽和，進一步治療可能加劇骨轉(zhuǎn)換抑制，導(dǎo)致“凍骨”（frozenbone）狀態(tài)，表現(xiàn)為骨微損傷修復(fù)能力下降，可能發(fā)生非典型股骨骨折（AFFs，過度抑制骨轉(zhuǎn)換致骨脆性增加，風(fēng)險隨用藥時間延長上升，>5年風(fēng)險顯著）或頜骨壞死（ONJ，與骨重塑停滯相關(guān)，多見于侵入性牙科操作者）。事實上,在不同雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、唑來膦酸和利塞膦酸鈉等)長期干預(yù)0P及其骨折的隨機雙盲對照研究中，治療組與安慰劑組均未見AFF或頜骨壞死的發(fā)生。臨床相對多見的AFFs或頜骨壞死患者通常是因長期大劑量靜脈頻繁使用(如惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療)雙膦酸鹽所造成的，OP治療常規(guī)劑量的雙膦酸鹽應(yīng)用是安全的。AFF的診斷依據(jù)?美國骨與礦物質(zhì)研究學(xué)會特別工作組指出AFF的診斷依據(jù)為：骨折位于轉(zhuǎn)子下和股骨干處，并且5個主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中至少具備4個：①輕微創(chuàng)傷;②股骨骨折起源于外側(cè)皮質(zhì)，大體上呈橫向：③貫穿兩側(cè)皮質(zhì)的完全骨折或僅限于外側(cè)皮質(zhì)的不完全骨折；④局限性骨膜或骨皮質(zhì)增厚；⑤沒有粉碎或輕微粉碎性骨折。次要標(biāo)準(zhǔn)：包括股骨干雙側(cè)皮質(zhì)增厚；單側(cè)或雙側(cè)大腿或腹股溝區(qū)的前驅(qū)疼痛癥狀：雙側(cè)股骨干不完全或完全骨折；骨折愈合延遲。發(fā)生非典型股骨骨折（AFF）機制及處理？0dvina等和Geissler等通過測定使用雙膦酸鹽患者骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)記物，認(rèn)為雙膦酸鹽在抑制骨吸收的同時，也會出現(xiàn)嚴(yán)重的骨轉(zhuǎn)換抑制，致使皮質(zhì)骨重建減弱，骨組織更新減慢，從而引起骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。Saita等綜述大量文獻得出結(jié)論，AFF的病理生理學(xué)與BPs損傷骨修復(fù)過程有關(guān)，BPs在抑制破骨細(xì)胞功能的同時,也抑制微裂紋處骨的修復(fù)。另外，Saita等也對發(fā)生AFF的生物力學(xué)因素進行了文獻總結(jié)，認(rèn)為下肢的生物力學(xué)因素，如與年齡相關(guān)的下肢股骨變化，將機械應(yīng)力集中在骨橫向微裂紋處，最終成為AFF的危險因素之一。對于長期使用雙膦酸鹽類藥物的骨質(zhì)疏松患者，大腿持續(xù)或者劇烈疼痛,應(yīng)警惕非典型股骨骨折的發(fā)生。AFF的股骨X線征象為股骨中段短橫向骨折線，伴有骨膜增厚。在停用雙膦酸鹽的同時AFF最好的治療方法是髓內(nèi)釘固定手術(shù)。應(yīng)用雙膦酸鹽的相對及絕對禁忌癥?相對禁忌：活動性消化道出血(口服可改用靜脈輸注)、妊娠及哺乳期婦女；絕對禁忌：肌酐清除率＜35mL/min；低鈣血癥未糾正者；對雙膦酸鹽過敏史。骨質(zhì)疏松應(yīng)用及停用雙膦酸鹽后需監(jiān)測哪些指標(biāo)?骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷,但可間接反映骨代謝相關(guān)情況。β-CTX是I型膠原在賴氨酰氧化酶作用下降解后釋放出的I型膠原交聯(lián)羧基端肽,是國際上推薦的首選骨吸收標(biāo)志物。β-CTX應(yīng)用雙膦酸鹽后較用藥前降低。P1NP

是由成骨細(xì)胞分泌的I型前膠原裂解而成,是目前國際上推薦的首選骨形成標(biāo)志物。ALP主要來源于骨和肝臟,骨特異性堿性磷酸酶可將單磷酸酯水解成無機磷,增加局部無機磷的濃度,促進成骨作用。肝功能正常時,骨骼和肝臟來源的堿性磷酸酶約各占血液總堿性磷酸酶的二分之一,因此,總堿性磷酸酶可反映骨形成情況。骨鈣素是成骨細(xì)胞合成類骨質(zhì)時釋放的成骨標(biāo)志物,可能與類骨質(zhì)礦化相關(guān)。部分研究顯示,反映骨形成水平的標(biāo)志物P1NP、ALP、OC也較用藥前降低，提示唑來膦酸不僅抑制骨吸收,也有一定的抑制骨形成作用，即全面抑制骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。停藥期間每6個月檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(如β-CTX、PINP),每年復(fù)查骨密度。骨質(zhì)疏松的治療是一場持久戰(zhàn)，雙膦酸鹽類藥物的規(guī)范使用是關(guān)鍵。無論是醫(yī)師制定診療方案，還是患者配合治療，都需掌握用藥時長、不良反應(yīng)、藥物假期等核心信息，才能實現(xiàn)療效與安全的平衡。如果您有相關(guān)臨床疑問或用藥困惑，歡迎在留言區(qū)分享討論；也歡迎關(guān)注本公眾號，后續(xù)將持續(xù)分享內(nèi)分泌領(lǐng)域的專業(yè)知識、診療進展與臨床經(jīng)驗，助力同行交流學(xué)習(xí)，為大眾普及健康常識。參考文獻[1]智信,陳曉,蘇佳燦.重視雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后的應(yīng)用[J].中華創(chuàng)傷雜志,2020,36(1):14-17.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-8050.2020.01.005.[2]蔣婧瑾,徐麗倩,周文靜,等.唑來膦酸與阿侖膦酸鈉對老年骨質(zhì)疏松癥骨密度和骨代謝指標(biāo)的影響[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志,2018,11(2):120-123.DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2018.02.010.[3]周軼,史琛.中老年人骨質(zhì)疏松癥藥物使用——加拿大《骨質(zhì)疏松癥管理和骨折預(yù)防臨床實踐指南(2023版)》解讀[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2025,44(2):141-148.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2025.02.006.[4]中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)[J].中國全科醫(yī)學(xué),2023,26(14):1671-1691.DOI:10.12114/