腸道菌群在肝細(xì)胞癌免疫抑制微環(huán)境中的作用機(jī)制與治療策略2026肝細(xì)胞癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一。我國(guó)肝癌死亡人數(shù)位居腫瘤死亡人數(shù)第2位［1］。晚期肝細(xì)胞癌的治療手段有限，且患者預(yù)后欠佳。已有研究結(jié)果顯示：肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)出顯著的免疫抑制特性，具體表現(xiàn)為髓源性抑制細(xì)胞擴(kuò)增、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞浸潤(rùn)增多以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2型極化［2］。這種免疫抑制狀態(tài)不僅促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的免疫逃逸進(jìn)程，還明顯降低了免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療方法的臨床響應(yīng)率［3］。相關(guān)研究結(jié)果揭示：腸道菌群失調(diào)可通過(guò)改變肝臟免疫微環(huán)境，加速肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，為全面深入理解肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了全新視角［4］。腸肝軸在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著十分重要的作用。腸道菌群及其代謝物借助門(mén)靜脈循環(huán)直接作用于肝臟［5］。臨床研究結(jié)果顯示：非酒精性脂肪肝病相關(guān)肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)特征與肝細(xì)胞癌發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)［6］。菌群失調(diào)通過(guò)破壞腸道黏膜屏障功能，致使微生物相關(guān)分子模式及其代謝物易位至肝臟，并通過(guò)Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）等模式識(shí)別受體激活慢性炎癥反應(yīng)［7］。此外，腸道菌群還可通過(guò)代謝重編程和表觀遺傳調(diào)控，對(duì)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程產(chǎn)生影響［2，8］。肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境以富含免疫抑制細(xì)胞和信號(hào)為典型特征，是腫瘤發(fā)生、免疫逃逸及治療抵抗的關(guān)鍵決定性因素［9-10］。肝臟作為免疫器官，富含大量先天性和類(lèi)先天性免疫細(xì)胞，且通過(guò)腸肝軸持續(xù)暴露于細(xì)菌、病毒及真菌抗原環(huán)境下［11］。已有臨床研究結(jié)果證實(shí)：微生物對(duì)肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境具有顯著影響，菌群失調(diào)及其代謝物分泌對(duì)肝細(xì)胞癌的免疫逃逸具有重要作用［7，12］。尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)與功能，在維持免疫抑制性微環(huán)境中發(fā)揮決定性作用［13-14］。這類(lèi)研究為靶向腫瘤微環(huán)境的治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論支撐［15］?；诖耍P者系統(tǒng)歸納腸道菌群失調(diào)調(diào)控肝細(xì)胞癌免疫抑制微環(huán)境形成的最新機(jī)制進(jìn)展，并對(duì)相關(guān)治療策略的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)和展望，以期為該疾病的免疫治療提供新的理論依據(jù)與潛在靶點(diǎn)。一、腸-肝軸的解剖基礎(chǔ)與生理意義腸肝軸的解剖學(xué)基礎(chǔ)源于胚胎發(fā)育過(guò)程中腸道與肝臟之間的緊密關(guān)聯(lián)。其核心結(jié)構(gòu)包括由門(mén)靜脈系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)以及肝動(dòng)脈和（或）體循環(huán)所構(gòu)成的物質(zhì)交換通道，且依賴(lài)于腸黏膜屏障與肝血竇免疫屏障的協(xié)同效應(yīng)，以限制腸道來(lái)源的微生物、毒素及抗原向肝臟移位［16-18］。在解剖結(jié)構(gòu)層面，肝臟借助門(mén)靜脈系統(tǒng)和膽道系統(tǒng)直接與腸道相連接，進(jìn)而形成物質(zhì)的雙向運(yùn)輸體系。經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)，腸道所吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、微生物產(chǎn)物以及代謝物能夠直接進(jìn)入肝臟［18］。然而，當(dāng)腸黏膜屏障出現(xiàn)損傷時(shí)，病原體相關(guān)分子模式可借助門(mén)靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)［19-20］。通過(guò)膽道系統(tǒng)，肝臟合成的膽汁能夠排泄至腸道，并被腸道菌群修飾為次級(jí)膽汁酸。次級(jí)膽汁酸通過(guò)腸肝循環(huán)對(duì)宿主的代謝與免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)［21］。膽汁酸在腸道內(nèi)不僅作為輔助消化的分子，可溶解膳食脂質(zhì)，促進(jìn)其吸收和排泄；還作為信號(hào)分子，通過(guò)激活肝臟中的法尼酯X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體，對(duì)糖脂代謝和炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控［22］。二、腸道菌群失調(diào)與肝細(xì)胞癌的臨床相關(guān)性腸道菌群失調(diào)在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，究竟是作為病因存在還是作為繼發(fā)結(jié)果出現(xiàn)，目前尚未得到全面且清晰的闡釋。一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，腸道菌群失調(diào)可通過(guò)破壞腸血管壁屏障的完整性、改變腫瘤微環(huán)境等作用機(jī)制，直接推動(dòng)肝細(xì)胞癌進(jìn)展［1，23-24］。另一方面，肝細(xì)胞癌患者大多存在腸肝循環(huán)障礙，這種情況可能引發(fā)繼發(fā)性的菌群失調(diào)［25］。此外，菌群代謝物如短鏈脂肪酸、膽汁酸等，不僅能夠通過(guò)代謝重編程對(duì)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響［9］，其組成成分的變化還可反映肝臟代謝功能的異常狀況［26］。這種雙向作用機(jī)制致使因果關(guān)系的判定工作變得更為復(fù)雜，后續(xù)需借助前瞻性隊(duì)列研究以及無(wú)菌動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證。（一）菌群組成特征作為肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：腸道菌群的組成特征可作為肝細(xì)胞癌的新型診斷標(biāo)志物。Huang等［27］在針對(duì)HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者與健康志愿者的對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)特定的菌群特征與肝腫瘤轉(zhuǎn)移存在顯著關(guān)聯(lián)。Cho等［28］通過(guò)對(duì)尿液微生物組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者存在疾病特異性的尿路菌群變化，這類(lèi)特征有可能成為非侵入性的診斷手段。值得注意的是，基于菌群特征構(gòu)建的診斷模型在區(qū)分不同病因的肝細(xì)胞癌亞型方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［29］。（二）菌群失調(diào)程度與肝細(xì)胞癌預(yù)后的相關(guān)性爭(zhēng)議在腸道菌群失調(diào)程度與肝細(xì)胞癌預(yù)后的相關(guān)性方面，現(xiàn)有的研究報(bào)道存在明顯分歧。Schneider等［30］的研究結(jié)果證實(shí)：腸道菌群失調(diào)程度與肝細(xì)胞癌進(jìn)展呈正相關(guān)。特別是在Nlrp6缺陷小鼠模型中，觀察到的菌群失調(diào)可誘導(dǎo)TLR4依賴(lài)性單核來(lái)源的髓源性抑制細(xì)胞擴(kuò)增，進(jìn)而加速肝細(xì)胞癌進(jìn)展。然而，Guo等［31］的研究結(jié)果顯示：部分特定菌群的變化與較好的免疫治療反應(yīng)存在相關(guān)性。Deng等［32］的研究結(jié)果顯示：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移肝細(xì)胞癌患者的腸道菌群發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為特定菌種的豐度降低，而健康供者糞便菌群移植顯示出抑制轉(zhuǎn)移的潛在作用。這些相互矛盾的結(jié)果表明：菌群與預(yù)后的關(guān)系可能受病因?qū)W差異、治療方法等多種因素的影響。三、腸道菌群調(diào)控肝細(xì)胞癌免疫抑制微環(huán)境的核心機(jī)制腸-肝軸構(gòu)建了一個(gè)雙向通訊網(wǎng)絡(luò)，整合了腸道與肝臟之間的微生物微環(huán)境、代謝和免疫信號(hào)［33-34］。通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)和膽管系統(tǒng)的相互作用，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致致病菌易位至肝臟，其代謝物通過(guò)腸肝循環(huán)影響肝臟的免疫微環(huán)境［4-5，35］。這提示腸肝軸的整體功能障礙是晚期肝癌發(fā)病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，在肝細(xì)胞癌的病理機(jī)制中扮演著重要角色［33-36］。（一）從腸道屏障破壞到肝臟炎癥腸道菌群失調(diào)引發(fā)的腸道屏障功能障礙是肝細(xì)胞癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵啟動(dòng)因素。有研究結(jié)果顯示：當(dāng)腸道屏障受損時(shí)，細(xì)菌產(chǎn)物如細(xì)菌脂多糖能夠通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟［37］。這些腸源性病原相關(guān)分子模式的異常轉(zhuǎn)運(yùn)在非酒精性脂肪肝病等肝臟疾病的進(jìn)展中扮演重要角色［37-38］。低劑量細(xì)菌脂多糖的持續(xù)刺激顯著促進(jìn)了肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)，且細(xì)菌脂多糖的去磷酸化活性在肝纖維化過(guò)程中顯著增強(qiáng)［38-39］。已有研究結(jié)果顯示：細(xì)菌脂多糖不僅能直接作用于肝細(xì)胞，還能通過(guò)調(diào)節(jié)γδT17細(xì)胞等免疫細(xì)胞亞群，影響肝臟的炎癥微環(huán)境［40］。當(dāng)這些細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入肝臟后，可通過(guò)TLRs家族介導(dǎo)的信號(hào)通路觸發(fā)炎癥反應(yīng)。有研究結(jié)果顯示：TLR5基因敲除小鼠在高脂飲食條件下表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝纖維化和脂質(zhì)積累，這證實(shí)了TLR5在代謝性疾病中的保護(hù)作用［41］。Zhang等［42］的研究結(jié)果顯示：TLR5缺失會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞功能異常，抑制肝再生過(guò)程中NFκB和STAT3的活化。同時(shí)，TLR2信號(hào)通路通過(guò)誘導(dǎo)促炎和促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在肝臟炎癥和纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用［25］。此外，法尼酯X受體等核受體也參與調(diào)節(jié)腸肝軸的信號(hào)傳導(dǎo)，膽汁酸代謝紊亂可進(jìn)一步加劇TLR4/NF-κB信號(hào)通路的異常激活［31，43］。肝星狀細(xì)胞于肝纖維化進(jìn)程中充當(dāng)核心效應(yīng)細(xì)胞。靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞在與細(xì)菌脂多糖接觸后，能夠向表達(dá)αSMA和PDGFβR的活化表型轉(zhuǎn)變［44］?；罨母涡菭罴?xì)胞不僅會(huì)大量合成細(xì)胞外基質(zhì)，還可通過(guò)分泌促炎因子，維持肝臟的炎癥微環(huán)境［4546］。相關(guān)研究結(jié)果顯示：衰老的肝星狀細(xì)胞呈現(xiàn)出膠原蛋白生成減少以及增殖能力降低的特性，這表明肝星狀細(xì)胞衰老或許是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的關(guān)鍵機(jī)制［47］。在肝星狀細(xì)胞與免疫細(xì)胞的交互作用中，細(xì)菌脂多糖-CD14-CD8T細(xì)胞-巨噬細(xì)胞軸借助產(chǎn)生趨化因子和再生性細(xì)胞因子，構(gòu)成了肝臟炎癥網(wǎng)絡(luò)的核心部分［48］。（二）肝細(xì)胞癌瘤體內(nèi)細(xì)菌定植與局部免疫抑制越來(lái)越多的證據(jù)表明，肝細(xì)胞癌組織中存在特定的瘤體內(nèi)微生物群［4849］。菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸道屏障功能受損，致使致病菌通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)易位至肝臟［50］。瘤體內(nèi)細(xì)菌定植是肝細(xì)胞癌局部免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)因素，其可通過(guò)代謝重編程、免疫細(xì)胞功能調(diào)控及微環(huán)境結(jié)構(gòu)重塑等多途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［51］。一方面，瘤體內(nèi)細(xì)菌通過(guò)細(xì)菌脂多糖或N-乙酰-D-葡糖胺，改變局部代謝環(huán)境，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞磷脂代謝異常，通過(guò)降低磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺水平，削弱其抗腫瘤功能［5253］。另一方面，瘤體內(nèi)特定細(xì)菌屬sp.通過(guò)誘導(dǎo)VEGF表達(dá)和促進(jìn)血管生成，間接影響肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境［15］。此外，在轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的克隆中，特定的細(xì)菌群落可驅(qū)動(dòng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和免疫抑制，是肝細(xì)胞癌腫瘤異質(zhì)性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素［54］。（三）腸道菌群代謝物在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的作用機(jī)制腸道菌群代謝物如短鏈脂肪酸和次級(jí)膽汁酸等，已成為連接微生物組與腫瘤免疫調(diào)控的關(guān)鍵分子樞紐［55］。這些代謝物可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體、法尼酯X受體等途徑重塑肝細(xì)胞癌的免疫微環(huán)境，從而影響免疫治療響應(yīng)［56-57］。短鏈脂肪酸作為腸道菌群發(fā)酵膳食纖維所產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸等。其經(jīng)由腸-肝軸進(jìn)入肝臟，作用于肝臟以及腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，對(duì)肝細(xì)胞癌的免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控［5859］。短鏈脂肪酸在肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境的調(diào)控過(guò)程中呈現(xiàn)出雙向作用。一方面，短鏈脂肪酸能夠通過(guò)直接或間接作用影響免疫細(xì)胞的極化、活化以及功能，從而改變肝細(xì)胞癌的免疫微環(huán)境，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。丁酸和丙酸通過(guò)與免疫細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體相互作用，對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)抗炎因子的生成以及抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，以此維持免疫穩(wěn)態(tài)［5860］。乙酸則通過(guò)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)過(guò)程中的免疫應(yīng)答，減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制表型，改善抗腫瘤免疫。另一方面，短鏈脂肪酸可能存在負(fù)面影響，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。在特定條件下，腸道菌群產(chǎn)生的丁酸可通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、恒定自然殺傷T細(xì)胞等途徑，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，破壞免疫監(jiān)視，促進(jìn)免疫耐受，最終促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展［8］。腸道菌群在膽汁酸代謝中起關(guān)鍵作用，其失調(diào)可導(dǎo)致膽汁酸譜紊亂，進(jìn)而通過(guò)肝細(xì)胞代謝重編程和免疫微環(huán)境重塑促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展［61］。在肝細(xì)胞癌患者糞便中可檢測(cè)到多種次級(jí)膽汁酸水平升高［15］。這些次級(jí)膽汁酸經(jīng)腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟后，不僅可通過(guò)直接激活腸道和肝臟的交叉信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞癌形成［8］；還可作為信號(hào)分子，通過(guò)激活法尼酯X受體調(diào)控基因表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展［62］。四、腸道菌群對(duì)免疫抑制細(xì)胞群體的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（一）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化轉(zhuǎn)化機(jī)制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞作為肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境中最為主要的免疫抑制細(xì)胞群體之一，于腫瘤血管生成、免疫抑制以及耐藥性形成進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［63］。在肝細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通常呈現(xiàn)M2型極化表型，其通過(guò)分泌TGF-β和IL-6等細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建［64］。相關(guān)研究結(jié)果顯示：腸道菌群失調(diào)致使致病菌易位至肝臟，經(jīng)由激活膽汁酸受體（G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體），抑制組織蛋白酶E的表達(dá)，進(jìn)而促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化［65］。此外，靶向SOX12轉(zhuǎn)錄因子的策略能夠顯著改變腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，這為研發(fā)針對(duì)抑制性TAMs的小分子治療手段提供了全新的思路［66］。（二）髓源性抑制細(xì)胞的擴(kuò)增與活化途徑髓源性抑制細(xì)胞作為肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫抑制成分，借助抑制T細(xì)胞功能、NK細(xì)胞活性以及高表達(dá)PDL1等多種機(jī)制，促進(jìn)腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸［67］。腸道菌群失調(diào)可經(jīng)由多種機(jī)制對(duì)髓源性抑制細(xì)胞在肝細(xì)胞癌中的作用進(jìn)行調(diào)控。如前文所述，腸道菌群失調(diào)（以Nlrp6缺陷小鼠模型為例）能夠通過(guò)TLR4依賴(lài)的途徑，誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞在肝臟中擴(kuò)增，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫監(jiān)視，促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展［30］。除TLR4依賴(lài)性途徑外，腸道菌群失調(diào)還可通過(guò)激活p38MAPK信號(hào)通路，促使肝細(xì)胞癌細(xì)胞分泌補(bǔ)體C3，繼而誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞表達(dá)IL-10，營(yíng)造免疫抑制性微環(huán)境［68］。菌群失調(diào)可破壞腸道血管屏障的完整性，促使細(xì)菌及其產(chǎn)物細(xì)菌脂多糖易位至肝臟，通過(guò)TLR4/NFκB通路激活髓源性抑制細(xì)胞，并促進(jìn)腫瘤相關(guān)炎癥的發(fā)生［4，35］。此外，菌群失調(diào)通過(guò)調(diào)節(jié)PD1和（或）PDL1等免疫檢查點(diǎn)分子，增強(qiáng)髓源性抑制細(xì)胞的免疫抑制功能，從而進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞癌的免疫逃逸［5960］。（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能重塑調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為維持肝細(xì)胞癌免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞群體，其在腫瘤組織內(nèi)的浸潤(rùn)程度與患者不良預(yù)后呈現(xiàn)顯著相關(guān)性［69］。腸道菌群代謝物能夠直接調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。由腸道菌群代謝所產(chǎn)生的丁酸鹽，通過(guò)與PPARγ相結(jié)合，可顯著增加內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)ST2的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，此效應(yīng)已在肥胖小鼠模型中得到證實(shí)［70］。補(bǔ)充丁酸鹽以及采用高纖維飲食可特異性擴(kuò)增該調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，這表明腸道菌群代謝物可通過(guò)表觀遺傳修飾直接調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化［70-71］。腸道菌群失調(diào)能夠誘導(dǎo)免疫抑制表型。非酒精性脂肪肝病肝細(xì)胞癌患者的腸道菌群具有獨(dú)特的微生物組和代謝組特征，能夠誘導(dǎo)外周免疫抑制表型，具體表現(xiàn)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增多以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）功能減弱［6］。這種失調(diào)的腸道菌群可通過(guò)未知代謝物促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受，與健康對(duì)照人群存在明顯差異［2，6］。五、基于腸道菌群調(diào)控的肝細(xì)胞癌治療策略（一）益生菌和（或）益生元調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的干預(yù)效果運(yùn)用益生菌、益生元等干預(yù)方式對(duì)腸道微生態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，能夠顯著優(yōu)化肝細(xì)胞癌患者的臨床預(yù)后［72］。這些干預(yù)舉措可恢復(fù)腸道菌群的平衡狀態(tài)，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，并且抑制腫瘤的生長(zhǎng)［57］。雙歧桿菌和乳酸菌等益生菌能夠通過(guò)調(diào)控腸道微生態(tài)的平衡，抑制促炎因子IL6、TNFα的釋放，從而發(fā)揮抗腫瘤功效［59］。特定的益生菌菌株可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4、NF-κB、MAPK信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)腸源性細(xì)菌產(chǎn)物所引發(fā)的胰島素抵抗和炎癥損傷［73］。此外，益生菌與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用呈現(xiàn)出協(xié)同增效效應(yīng)，可能通過(guò)重塑腸肝免疫軸增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)［6，74］。（二）糞便菌群移植在肝細(xì)胞癌治療中的潛在價(jià)值臨床研究證據(jù)顯示：健康供者的糞便菌群移植可顯著抑制肝細(xì)胞癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移［32］。將肝細(xì)胞癌患者的糞便進(jìn)行移植，可使野生型小鼠體內(nèi)自發(fā)引發(fā)肝臟炎癥、纖維化以及異型增生，并加速肝細(xì)胞癌模型的疾病進(jìn)程［75］。反之，健康供者的糞便菌群移植能夠恢復(fù)腸道菌群的多樣性，尤其能增加產(chǎn)丁酸鹽菌的豐度，通過(guò)調(diào)控CD8+T細(xì)胞功能來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)［32］。當(dāng)前，糞便菌群移植與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用正在臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估，初步結(jié)果表明其可改善晚期肝細(xì)胞癌患者的治療響應(yīng)［76-77］。（三）靶向TLR信號(hào)通路的聯(lián)合治療策略：腸道菌群失調(diào)能夠激活TLRs信號(hào)通路，尤其是TLR4依賴(lài)性途徑，促使肝內(nèi)單核細(xì)胞來(lái)源的髓源性抑制細(xì)胞擴(kuò)增，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展［30］。針對(duì)這一作用機(jī)制，聯(lián)合阻斷TLRs信號(hào)通路與常規(guī)治療展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價(jià)值。已有研究