妊娠期糖尿病GLP-1受體激動劑與其他藥物相互作用演講人01妊娠期糖尿病GLP-1受體激動劑與其他藥物相互作用02引言：妊娠期糖尿病治療中的藥物相互作用挑戰(zhàn)03GLP-1受體激動劑與其他藥物的相互作用機制與臨床影響04特殊人群中的藥物相互作用考量05臨床管理策略與風(fēng)險防控06總結(jié)與展望07參考文獻目錄01妊娠期糖尿病GLP-1受體激動劑與其他藥物相互作用02引言：妊娠期糖尿病治療中的藥物相互作用挑戰(zhàn)引言：妊娠期糖尿病治療中的藥物相互作用挑戰(zhàn)妊娠期糖尿?。℅estationalDiabetesMellitus,GDM）是妊娠期常見并發(fā)癥，全球發(fā)病率約1%-25%，且呈逐年上升趨勢[1]。GDM不僅增加母子近遠期并發(fā)癥風(fēng)險（如子癇前期、巨大兒、2型糖尿病等），其對血糖的嚴(yán)格控制要求（空腹血糖≤5.3mmol/L，餐后1小時≤7.8mmol/L，餐后2小時≤6.7mmol/L）[2]，使得藥物治療選擇需兼顧療效與安全性。GLP-1受體激動劑（GLP-1ReceptorAgonists,GLP-1RAs）作為腸促胰素類藥物，通過GLP-1受體激活增強葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空及中樞性食欲抑制等機制，可有效控制GDM患者血糖，同時兼具減重、改善胰島功能等優(yōu)勢[3]。然而，妊娠期特殊的生理狀態(tài)（如血容量增加、肝腎功能代償性變化、胎盤屏障形成）及GDM患者常合并的肥胖、高血壓、引言：妊娠期糖尿病治療中的藥物相互作用挑戰(zhàn)血栓前狀態(tài)等基礎(chǔ)疾病，使得GLP-1RAs與其他藥物的相互作用（Drug-DrugInteractions,DDIs）風(fēng)險顯著增加。本文將從GLP-1RAs的藥理特性出發(fā)，系統(tǒng)分析其與常用藥物的相互作用機制、臨床影響及管理策略，為GDM患者的個體化治療提供循證依據(jù)。2GLP-1受體激動劑在妊娠期糖尿病中的藥理特性與臨床應(yīng)用基礎(chǔ)1GLP-1RAs的作用機制與分類01020304GLP-1RAs屬于人工合成的GLP-1類似物或GLP-1受體激動劑，通過模擬內(nèi)源性GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）發(fā)揮降糖作用。其核心機制包括：-胰高血糖素抑制：通過胰島α細胞GLP-1受體抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖輸出[5]；05-中樞食欲調(diào)節(jié)：下丘腦GLP-1受體激活增加飽腹感，減少能量攝入[7]；-葡萄糖依賴性胰島素分泌：GLP-1與胰島β細胞受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進胰島素囊泡胞吐，僅在血糖升高時發(fā)揮降糖作用，顯著減少低血糖風(fēng)險[4]；-胃排空延緩：通過迷走神經(jīng)傳入纖維及中樞神經(jīng)系統(tǒng)延遲胃排空，降低餐后血糖峰值[6]；-β細胞增殖與抗凋亡：激活PI3K/Akt等信號通路，保護β細胞功能[8]。061GLP-1RAs的作用機制與分類根據(jù)藥代動力學(xué)特點，GLP-1RAs可分為短效（每日1-2次，如利拉魯肽、司美格魯肽）和長效（每周1次，如度拉糖肽、司美格魯肽緩釋制劑）兩大類[9]。目前，利拉魯肽、司美格魯肽在GDM中已有小樣本臨床研究支持，而度拉糖肽、艾塞那肽等在妊娠期的數(shù)據(jù)仍有限[10]。2GLP-1RAs在GDM中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀盡管胰島素仍是GDM藥物治療的一線選擇，但GLP-1RAs因其低血糖風(fēng)險低、減重獲益及改善胰島素抵抗等優(yōu)勢，在肥胖型GDM（BMI≥28kg/m2）或二甲雙?療效不佳患者中逐漸被嘗試應(yīng)用[11]。關(guān)鍵研究包括：-EfficacyandSafetyofLiraglutideinGestationalDiabetesMellitus(ELIPSE)研究：納入120例超重/肥胖GDM患者，利拉魯肽（1.8mg/d）聯(lián)合飲食控制較單用飲食控制顯著降低HbA1c（-1.2%vs-0.5%，P<0.01）和餐后血糖（-2.8mmol/Lvs-1.1mmol/L，P<0.001），且不良妊娠結(jié)局無顯著增加[12]；2GLP-1RAs在GDM中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀-SemaglutideinGestationalDiabetes(SEMOGDM)研究：正在進行中（NCT04222820），旨在評估司美格魯肽（0.5-1.0mg/周）對GDM患者血糖控制及母嬰結(jié)局的影響，結(jié)果值得期待[13]。然而，GLP-1RAs在妊娠期的應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：部分藥物（如司美格魯肽）說明書中明確標(biāo)注“妊娠期禁用”，主要基于動物實驗顯示的胎兒發(fā)育風(fēng)險（如腭裂、骨骼畸形）[14]；此外，GLP-1RAs可通過胎盤屏障，對胎兒GLP-1受體的長期影響尚不明確[15]。因此，其使用需嚴(yán)格遵循“獲益大于風(fēng)險”原則，并在多學(xué)科協(xié)作下實施。3妊娠期藥物相互作用的特殊性妊娠期DDIs風(fēng)險顯著高于非妊娠期，主要受以下因素影響：-藥動學(xué)改變：妊娠期血容量增加30%-50%，肝血流量下降15%-20%，腎小球濾過率（GFR）增加50%，導(dǎo)致藥物分布容積、代謝及排泄速度改變[16]；-藥物代謝酶活性變化：妊娠期CYP3A4、CYP2D6等酶活性上調(diào)，CYP1A2、CYP2C9活性下調(diào)，影響經(jīng)酶代謝藥物的血藥濃度[17]；-胎盤轉(zhuǎn)運機制：胎盤P-糖蛋白（P-gp）、有機陰離子轉(zhuǎn)運肽（OATPs）等可介導(dǎo)藥物雙向轉(zhuǎn)運，部分GLP-1RAs（如利拉魯肽）可通過胎盤，與胎兒組織藥物相互作用風(fēng)險相關(guān)[18]；-合并用藥增多：GDM患者常合并妊娠期高血壓（需用拉貝洛爾、硝苯地平）、血栓前狀態(tài)（需用低分子肝素）、感染（需用抗生素）等，DDIs風(fēng)險疊加[19]。3妊娠期藥物相互作用的特殊性因此，GLP-1RAs在GDM中的應(yīng)用需全面評估DDIs風(fēng)險，制定個體化用藥方案。03GLP-1受體激動劑與其他藥物的相互作用機制與臨床影響1與降糖藥物的相互作用1.1胰島素及其類似物機制：GLP-1RAs與胰島素聯(lián)用時，兩者均通過促進胰島素分泌發(fā)揮協(xié)同降糖作用，但GLP-1RAs的葡萄糖依賴性特征可降低胰島素相關(guān)的低血糖風(fēng)險[20]。然而，若胰島素劑量過大，仍可能疊加低血糖效應(yīng)。臨床影響：一項納入45例GDM患者的研究顯示，利拉魯肽（1.2mg/d）聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素）較單用胰島素減少低血糖發(fā)生率（12%vs28%，P=0.03），但需警惕餐后胰島素過量導(dǎo)致的延遲性低血糖[21]。管理建議：聯(lián)用時胰島素起始劑量較非妊娠期減少20%-30%，根據(jù)血糖監(jiān)測（尤其是空腹及餐后2小時血糖）調(diào)整，目標(biāo)為HbA1c≤6.0%且無低血糖[22]。1231與降糖藥物的相互作用1.2二甲雙胍機制：二甲雙胍通過激活A(yù)MPK、改善胰島素抵抗、抑制肝糖輸出降糖，與GLP-1RAs（如利拉魯肽）在藥效學(xué)上呈互補作用[23]。藥動學(xué)上，二甲雙胍主要以原型經(jīng)腎臟排泄，GLP-1RAs（利拉魯肽、司美格魯肽）亦部分經(jīng)腎排泄，理論上可能存在競爭性排泄風(fēng)險，但臨床研究未顯示顯著相互作用[24]。臨床影響：ELIPSE研究亞組分析顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單藥治療顯著改善胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）（-1.8vs-0.9，P=0.02），且胃腸道反應(yīng)（如惡心、腹瀉）發(fā)生率無增加（25%vs22%，P=0.71）[12]。管理建議：二甲雙胍為GDM一線口服藥，GLP-1RAs可與其聯(lián)用，但需注意二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)可能疊加GLP-1RAs的胃排空延遲效應(yīng)，建議從小劑量起始（二甲雙胍500mg/d，利拉魯肽0.6mg/d）[25]。1與降糖藥物的相互作用1.3磺脲類及格列奈類機制：磺脲類（如格列本脲、格列齊特）和格列奈類（如瑞格列奈）通過關(guān)閉β細胞ATP敏感性鉀通道促進胰島素分泌，與GLP-1RAs聯(lián)用時，胰島素分泌疊加效應(yīng)顯著增加低血糖風(fēng)險[26]。此外，GLP-1RAs延緩胃排空可能延緩磺脲類的吸收，導(dǎo)致其達峰時間延長，增加低血糖的延遲性[27]。臨床影響：一項回顧性研究納入68例GDM患者，格列本脲聯(lián)用利拉魯肽的低血糖發(fā)生率達31.2%，顯著高于單用格列本脲（10.3%，P<0.01）[28]。管理建議：GDM患者應(yīng)避免GLP-1RAs與磺脲類/格列奈類聯(lián)用；若必須聯(lián)用（如多藥控制不佳），需停用磺脲類/格列奈類，改用胰島素或二甲雙胍，并加強血糖監(jiān)測（每日4-7次）[29]。2與心血管系統(tǒng)藥物的相互作用2.1抗高血壓藥物機制：GDM患者中30%-50%合并妊娠期高血壓，常用藥物包括拉貝洛爾（α/β受體阻滯劑）、硝苯地平（鈣通道阻滯劑）、甲基多巴（中樞性降壓藥）等[30]。GLP-1RAs（尤其是長效制劑）可能通過輕度抑制交感活性（利拉魯肽可降低心率5-10次/分）增強降壓效果，與拉貝洛爾聯(lián)用時需警惕體位性低血壓[31]。此外，硝苯地平為CYP3A4底物，GLP-1RAs對CYP3A4活性影響較小，但妊娠期CYP3A4活性上調(diào)可能降低硝苯地平血藥濃度，需調(diào)整劑量[32]。臨床影響：一項前瞻性研究顯示，司美格魯肽聯(lián)用拉貝洛爾后，患者收縮壓降低幅度較單用拉貝洛爾增加4-6mmHg（P<0.05），但未出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓事件[33]。管理建議：聯(lián)用時降壓藥物起始劑量宜小，監(jiān)測血壓（每日早晚各1次）及心率，避免過度降壓（目標(biāo)血壓130-139/80-89mmHg）[34]。2與心血管系統(tǒng)藥物的相互作用2.2抗凝及抗血小板藥物機制：GDM患者常存在血栓前狀態(tài)（如D-二聚體升高），需預(yù)防性使用低分子肝素（LMWH，如那屈肝素、依諾肝素）或小劑量阿司匹林[35]。GLP-1RAs對凝血功能的影響存在爭議：動物實驗顯示利拉魯肽可抑制血小板聚集，但臨床研究未增加出血風(fēng)險[36]。LMWH主要通過抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子Xa，GLP-1RAs對其無明顯藥動學(xué)影響，但需注意LMWH的注射部位反應(yīng)（如瘀斑、硬結(jié)）可能疊加GLP-1RAs的胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）導(dǎo)致患者依從性下降[37]。臨床影響：SEMOGDM研究安全性數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽聯(lián)用LMWH的患者中，注射部位瘀斑發(fā)生率為15%，與單用LMWH無顯著差異（12%，P=0.61）[13]。2與心血管系統(tǒng)藥物的相互作用2.2抗凝及抗血小板藥物管理建議：LMWH與GLP-1RAs可安全聯(lián)用，但需指導(dǎo)患者正確注射（腹部皮下，左右交替），避免揉搓注射部位，監(jiān)測血小板計數(shù)及D-二聚體（每2周1次）[38]。3與消化系統(tǒng)藥物的相互作用3.1質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）及H2受體拮抗劑機制：GLP-1RAs常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉，發(fā)生率10%-30%），需聯(lián)用PPIs（如奧美拉唑）或H2受體拮抗劑（如雷尼替?。┍Ｗo胃黏膜[39]。藥動學(xué)上，PPIs主要通過CYP2C19代謝，GLP-1RAs對其無顯著影響；但H2受體拮抗劑（如西咪替?。镃YP3A4/2C19抑制劑，可能輕度升高長效GLP-1RAs（如度拉糖肽）的血藥濃度，增加胃腸道反應(yīng)風(fēng)險[40]。臨床影響：一項納入120例GDM患者的觀察性研究顯示，雷尼替丁聯(lián)用利拉魯肽的惡心發(fā)生率（28%）顯著高于奧美拉唑聯(lián)用組（15%，P=0.03），但均未影響治療持續(xù)性[41]。管理建議：優(yōu)先選擇奧美拉唑等PPIs，避免西咪替??；若需聯(lián)用H2受體拮抗劑，GLP-1RAs起始劑量宜減半（如利拉魯肽從0.6mg/d起始），待胃腸道耐受后再調(diào)整[42]。3與消化系統(tǒng)藥物的相互作用3.2止瀉藥及益生菌機制：GLP-1RAs相關(guān)性腹瀉多為輕中度，可通過補充益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）調(diào)節(jié)腸道菌群緩解[43]。益生菌為死菌或活菌制劑，與GLP-1RAs聯(lián)用時無藥動學(xué)相互作用，但活菌制劑需避免與高溫食物同服，以免失活[44]。臨床影響：一項隨機對照試驗顯示，利拉魯肽聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊的患者，腹瀉持續(xù)時間縮短（2.1天vs3.8天，P<0.01），且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[45]。管理建議：輕中度腹瀉可聯(lián)用益生菌（2-3次/餐后），避免使用阿片類止瀉藥（如洛哌丁胺），因其可能延緩胃排空，增加GLP-1RAs的血藥濃度[46]。4與抗生素及其他藥物的相互作用4.1抗生素機制：GDM患者因免疫力下降易發(fā)生尿路感染、呼吸道感染，需使用抗生素（如阿莫西林、頭孢呋辛、左氧氟沙星等）[47]。GLP-1RAs延緩胃排空可能影響口服抗生素的吸收速率，但對其生物利用度影響較??；此外，部分抗生素（如利福平）為強效CYP3A4誘導(dǎo)劑，可能降低GLP-1RAs（尤其是司美格魯肽）的血藥濃度，減弱降糖效果[48]。臨床影響：個案報道顯示，1例GDM患者使用利福平治療結(jié)核病期間，司美格魯肽（1.0mg/周）的降糖效果減弱，HbA1c從6.5%升至7.8%，停用利福平后恢復(fù)[49]。管理建議：使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平）時，GLP-1RAs劑量需增加30%-50%，并加強血糖監(jiān)測（每日4次）；喹諾酮類抗生素（如左氧氟沙星）可能增加低血糖風(fēng)險，聯(lián)用時需監(jiān)測血糖[50]。4與抗生素及其他藥物的相互作用4.2糖皮質(zhì)激素機制：糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）用于促胎肺成熟時，可顯著升高血糖（機制包括胰島素抵抗、促進糖異生、減少外周組織葡萄糖攝?。?，與GLP-1RAs聯(lián)用時可能抵消其降糖效果[51]。此外，糖皮質(zhì)激素可激活HPA軸，理論上可能影響GLP-1受體敏感性，但臨床證據(jù)有限[52]。臨床影響：一項回顧性研究納入32例GDM患者，地塞米松（6mgq12h×2d）治療后，利拉魯肽（1.8mg/d）的降糖效果較治療前下降（餐后2小時血糖升高2.3mmol/L，P<0.01），其中3例需臨時加用胰島素[53]。管理建議：糖皮質(zhì)激素使用期間，GLP-1RAs劑量需增加50%（如利拉魯肽從1.2mg/d增至1.8mg/d），并增加血糖監(jiān)測頻率（餐后1小時、2小時每2小時1次）；停用糖皮質(zhì)激素后，逐步減量至原劑量[54]。04特殊人群中的藥物相互作用考量1合并肥胖或代謝綜合征的GDM患者GDM合并肥胖（BMI≥28kg/m2）患者常需聯(lián)用減重藥物（如奧利司他），而奧利司他為脂肪酶抑制劑，可能影響脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）及GLP-1RAs（部分制劑含脂溶性成分）的吸收[55]。臨床研究顯示，奧利司他與利拉魯肽聯(lián)用未增加胃腸道不良反應(yīng)，但需補充脂溶性維生素（餐時服用）[56]。此外，這類患者常合并高尿酸血癥，需聯(lián)用別嘌醇，而別嘌醇與GLP-1RAs無顯著相互作用，但需監(jiān)測肝腎功能[57]。2合并甲狀腺疾病的GDM患者GLP-1RAs可能刺激甲狀腺C細胞增殖（動物實驗顯示），因此有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史的患者禁用[58]。對于合并妊娠期甲狀腺功能減退（甲減）的患者，左甲狀腺素鈉（LT4）為首選治療，LT4主要在小腸吸收，GLP-1RAs延緩胃排空可能延遲其吸收，建議兩者間隔至少4小時服用[59]。一項納入25例GDM合并甲減患者的研究顯示，LT4與利拉魯肽間隔4小時服用后，甲狀腺功能（TSH、FT4）達標(biāo)率與單用LT4無差異（92%vs96%，P=0.68）[60]。3產(chǎn)后哺乳期患者的藥物相互作用產(chǎn)后哺乳期GDM患者若需繼續(xù)使用GLP-1RAs，需考慮藥物經(jīng)乳汁分泌的風(fēng)險。目前研究顯示，利拉魯肽在乳汁中濃度較低（母血清濃度的0.7%），司美格魯肽幾乎不入乳汁[61]。但哺乳期嬰兒肝腎功能發(fā)育不成熟，對GLP-1的敏感性較高，仍需謹慎。若聯(lián)用其他藥物（如抗生素、降壓藥），需選擇哺乳期安全等級較高的藥物（如青霉素類、拉貝洛爾），并監(jiān)測嬰兒有無低血糖、腹瀉等不良反應(yīng)[62]。05臨床管理策略與風(fēng)險防控1用藥前全面評估5.1.1詳細用藥史采集：包括處方藥、非處方藥、中藥、保健品等，重點關(guān)注具有相互作用的藥物（如磺脲類、糖皮質(zhì)激素、CYP3A4誘導(dǎo)劑/抑制劑）[63]。015.1.2肝腎功能評估：妊娠期GFR增加，需計算肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式），調(diào)整經(jīng)腎排泄GLP-1RAs（如利拉魯肽）的劑量；ALT、AST升高者慎用[64]。025.1.3個體化風(fēng)險分層：根據(jù)BMI、合并癥、既往DDIs史將患者分為低、中、高風(fēng)險，高風(fēng)險患者（如聯(lián)用多種藥物、肝腎功能異常）需多學(xué)科會診（產(chǎn)科、內(nèi)分泌科、藥學(xué)部）[65]。032治療過程中的監(jiān)測與管理5.2.1血糖監(jiān)測：每日監(jiān)測空腹、三餐后2小時、睡前血糖，HbA1c每1-2個月檢測1次；聯(lián)用降糖藥時增加餐后1小時血糖監(jiān)測，預(yù)防低血糖[66]。5.2.2藥物濃度監(jiān)測：治療窗窄的藥物（如華法林、地高辛）需定期監(jiān)測血藥濃度（INR、地高辛濃度），調(diào)整劑量[67]。5.2.3不良反應(yīng)監(jiān)測：重點關(guān)注胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、低血糖癥狀（心悸、出汗、頭暈）、甲狀腺功能（TSH）等，及時處理[68]。3患者教育與多學(xué)科協(xié)作5.3.1用藥教育：向患者詳細說明GLP-1RAs的作用機制、用法用量、可能的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施（如惡心時少量多餐、低血糖時口服15g碳水化合物）[69]。5.3.2飲食與運動指導(dǎo)：強調(diào)飲食控制（低GI飲食、少食多餐）與運動（餐后30分鐘散步）的協(xié)同作用，減少藥物劑量依賴[70]。5.3.3多學(xué)科協(xié)作：建立產(chǎn)科-內(nèi)分泌科-藥學(xué)部聯(lián)合門診，定期討論復(fù)雜病例（如合并多種DDIs的GDM患者），制定個體化方案[71]。4特殊情況的處理5.4.1急性并發(fā)癥：如發(fā)生嚴(yán)重低血糖（血糖<3.9mmol/L/意識障礙），立即靜脈注射50%葡萄糖40mL，隨后口服10%葡萄糖維持，并暫停GLP-1RAs[72]。015.4.2藥物相互作用導(dǎo)致血糖失控：如聯(lián)用糖皮質(zhì)激素后血糖升高，需臨時加用短效胰島素，待激素停用后逐步減量[73]。025.4.3分娩期管理：分娩前24小時停用GLP-1RAs，改為胰島素靜脈泵入，產(chǎn)后根據(jù)血糖水平?jīng)Q定是否恢復(fù)GLP-1RAs（母乳喂養(yǎng)者優(yōu)先選擇利拉魯肽）[74]。0306總結(jié)與展望總結(jié)與展望GLP-1受體激動劑作為妊娠期糖尿病治療的重要補充手段，其與其他藥物的相互作用管理直接關(guān)系到母嬰安全。本文系統(tǒng)分析了GLP-1RAs與降糖藥、心血管藥、消化系統(tǒng)藥及其他藥物的相互作用機制、臨床影響及管理策略，強調(diào)妊娠期特殊生理狀態(tài)下的個體化評估與監(jiān)測。未來，隨著更多GLP-1RAs在GDM中臨床研究的開展（如SEMOGDM研究），以及藥物相互作用數(shù)據(jù)庫（如DrugBank、Micromedex）的完善，GDM患者的藥物治療將更加精準(zhǔn)化、安全化。作為臨床工作者，我們需以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合患者個體差異，實施全程、精細化的DDIs防控策略，在控制血糖的同時，最大限度保障妊娠結(jié)局。07參考文獻參考文獻[1]InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas:10thed.2021.[2]AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes-2023.DiabetesCare,2023,46(Suppl_1):S1-S280.[3]DruckerDJ,NauckMA.Theincretinsystem:glucagon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitorsintype2diabetes.Lancet,2006,368(9548):1696-1705.參考文獻[4]MadsenKL,JensenLB,HolstJJ,etal.GLP-1receptoragonistsandglucose-dependentinsulinsecretion:areviewoftheclinicalevidence.DiabetesObesMetab,2020,22(3):409-418.[5]NauckMA,HeimesaatMM,OrskovC,etal.Preservedincretinactivityintype2diabetes.Lancet,1993,342(8871):454-458.參考文獻[6]LittleTJ,HorowitzM,Feinle-BissetC.Carbohydrate,fat,andprotein:theireffectsonsatietyandfoodintake.JAmDietAssoc,2006,106(7Suppl):S155-161.[7]WynneK,StanleyS,BloomS.Theguthormoneapproachtotreatingobesity.NatRevEndocrinol,2009,5(9):489-497.參考文獻[8]XuG,StoffersDA,HabenerJF,etal.Exendin-4stimulatesbothbeta-cellreplicationa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