高危多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2024年版）解讀精準(zhǔn)診療新進(jìn)展目錄第一章第二章第三章共識(shí)背景與更新要點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與分層體系危險(xiǎn)度分層策略目錄第四章第五章第六章一線治療方案復(fù)發(fā)難治管理支持治療與隨訪共識(shí)背景與更新要點(diǎn)1.高危骨髓瘤定義演變2024版共識(shí)首次將ctDNA檢測(cè)和二代流式技術(shù)納入高危骨髓瘤的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過識(shí)別TP53缺失、1q21擴(kuò)增等特異性基因變異提升早期檢出率。診斷標(biāo)準(zhǔn)精細(xì)化突破傳統(tǒng)ISS分期的靜態(tài)評(píng)估模式，新增治療反應(yīng)動(dòng)態(tài)指標(biāo)（如MRD持續(xù)陰性狀態(tài)）作為分層依據(jù)，更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者預(yù)后。分層體系動(dòng)態(tài)化整合國(guó)內(nèi)多中心5年隨訪數(shù)據(jù)，明確亞洲人群特有的高危因素（如IgD型占比高于歐美），為差異化治療提供依據(jù)。中國(guó)數(shù)據(jù)本土化分子診斷技術(shù)革新推薦使用全基因組測(cè)序替代FISH檢測(cè)，新增7種基因突變組合作為獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，檢測(cè)靈敏度提升至10^-6級(jí)別。治療策略階梯化首次提出"誘導(dǎo)-鞏固-維持-監(jiān)測(cè)"四階段管理路徑，明確各階段藥物選擇原則（如誘導(dǎo)期優(yōu)先使用CD38單抗聯(lián)合蛋白酶體抑制劑）。并發(fā)癥管理前移將骨事件預(yù)防、腎功能保護(hù)等支持治療納入核心診療流程，制定標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)（如確診72小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)雙膦酸鹽治療）。2024版核心修訂內(nèi)容分層系統(tǒng)迭代：從ISS到R2-ISS，逐步整合LDH、細(xì)胞遺傳學(xué)等分子指標(biāo)，預(yù)后評(píng)估精確度提升30%。生存期差異顯著：ISSⅢ期與R-ISSⅢ期中位OS相差14個(gè)月，體現(xiàn)高?；颊咦R(shí)別技術(shù)進(jìn)步。專項(xiàng)評(píng)估需求：MSS-WM系統(tǒng)針對(duì)華氏巨球蛋白血癥，強(qiáng)調(diào)IgM監(jiān)測(cè)與血漿置換時(shí)機(jī)。早期干預(yù)窗口：SMM新定義將無癥狀但實(shí)驗(yàn)室異?；颊呒{入管理，5年觀察期提供治療緩沖。檢測(cè)技術(shù)升級(jí)：CXCR4基因突變檢測(cè)寫入BTK抑制劑治療前評(píng)估，推動(dòng)個(gè)體化用藥。治療方案調(diào)整：伊布替尼+利妥昔單抗降級(jí)反映療效/安全性再評(píng)估，指南更新周期縮短至1年。分期系統(tǒng)主要指標(biāo)中位總生存期(OS)適用場(chǎng)景ISS分期β2-MG<3.5mg/L,白蛋白≥3.5g/dL62個(gè)月傳統(tǒng)預(yù)后評(píng)估R-ISS分期整合ISS+LDH+細(xì)胞遺傳學(xué)異常43個(gè)月(Ⅲ期)含分子遺傳學(xué)的精準(zhǔn)分層R2-ISS分期新增1q21擴(kuò)增權(quán)重未達(dá)到(Ⅰ期)中危人群細(xì)化分層MSS-WM系統(tǒng)血清IgM水平+臨床癥狀未明確華氏巨球蛋白血癥專項(xiàng)評(píng)估SMM新定義無癥狀但符合MM實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)5年觀察期早期篩查與干預(yù)國(guó)際指南對(duì)比分析診斷標(biāo)準(zhǔn)與分層體系2.細(xì)胞遺傳學(xué)分層整合修訂后的R-ISSIII期明確要求存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等高危遺傳學(xué)異常，并通過FISH檢測(cè)驗(yàn)證，提升分層精準(zhǔn)度。血清LDH水平調(diào)整新版共識(shí)強(qiáng)調(diào)將LDH>正常值上限納入分期標(biāo)準(zhǔn)，因其與腫瘤負(fù)荷和侵襲性顯著相關(guān)，需結(jié)合β2微球蛋白和白蛋白進(jìn)行綜合評(píng)估。新增分子生物學(xué)指標(biāo)引入基因表達(dá)譜（GEP）數(shù)據(jù)作為補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)，特別是MAF/MAFB基因過表達(dá)和增殖指數(shù)（PCLI≥3%）對(duì)預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。R-ISS分期更新細(xì)則明確t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)等IgH易位，以及del(17p13)為獨(dú)立高危因素，需通過CD138分選后的FISH檢測(cè)確保準(zhǔn)確性。原發(fā)遺傳學(xué)異常TP53雙等位基因缺失、1q21擴(kuò)增（拷貝數(shù)≥4）和RAS/BRAF突變被列為治療抵抗標(biāo)志物，建議通過二代測(cè)序（NGS）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。繼發(fā)性基因突變包括全基因組復(fù)制事件、雜合性缺失（LOH）≥11Mb等復(fù)雜核型改變，需結(jié)合SNP陣列或WGS分析。基因組不穩(wěn)定性特征共識(shí)推薦將流式細(xì)胞術(shù)（靈敏度10^-5）或NGS檢測(cè)的持續(xù)MRD陽性納入分子學(xué)高危定義。微小殘留病灶（MRD）相關(guān)標(biāo)志分子遺傳學(xué)高危標(biāo)志物病理確認(rèn)流程對(duì)疑似髓外病灶必須進(jìn)行活檢，免疫組化需包含CD138、CD56、CD117等漿細(xì)胞標(biāo)記，同時(shí)檢測(cè)克隆性輕鏈限制。分子分型要求明確髓外病變需額外檢測(cè)MYC重排和NF-κB通路激活狀態(tài)，因其與傳統(tǒng)骨髓病灶存在顯著基因組異質(zhì)性。影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一強(qiáng)制要求采用低劑量全身CT或PET/CT評(píng)估骨外軟組織腫塊，MRI僅用于脊髓壓迫或特殊部位（如顱內(nèi)）的補(bǔ)充檢查。髓外病變?cè)\斷規(guī)范危險(xiǎn)度分層策略3.R-ISS分期系統(tǒng)整合結(jié)合ISS分期、LDH水平及高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)），動(dòng)態(tài)評(píng)估疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用通過檢測(cè)TP53、KRAS、NRAS等基因突變，補(bǔ)充傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，提升風(fēng)險(xiǎn)分層精準(zhǔn)度。治療反應(yīng)動(dòng)態(tài)調(diào)整依據(jù)誘導(dǎo)治療后的MRD狀態(tài)及生化指標(biāo)變化（如sFLC比值、β2-MG），實(shí)時(shí)修正風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)并調(diào)整后續(xù)治療方案。動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型遺傳學(xué)高危因素權(quán)重del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等改變具有最高風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重，需通過FISH和全基因組測(cè)序確認(rèn)。其中del(17p)患者中位PFS不足12個(gè)月，應(yīng)優(yōu)先考慮CAR-T或異基因移植。細(xì)胞遺傳學(xué)異常TP53突變、KRAS/NRAS突變負(fù)荷≥3個(gè)、MYC重排等分子事件納入新型分層。伴有≥2個(gè)高危突變時(shí)，即使ISS分期較低也應(yīng)劃入高危組。二代測(cè)序標(biāo)志物通過ctDNA動(dòng)態(tài)追蹤亞克隆進(jìn)化，尤其關(guān)注獲得性TP53突變和1q21擴(kuò)增。克隆復(fù)雜性指數(shù)(CCI)≥4提示需強(qiáng)化鞏固治療?？寺⊙葑儽O(jiān)測(cè)治療反應(yīng)性分層標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到MRD陰性(靈敏度10^-6)且維持≥12個(gè)月者，即使存在遺傳學(xué)高危因素也可下調(diào)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。首次復(fù)發(fā)時(shí)間＞24個(gè)月優(yōu)于單純CR狀態(tài)。早期深度緩解指標(biāo)對(duì)PI3K/mTOR通路激活、BCL-2過表達(dá)等分子特征進(jìn)行功能驗(yàn)證。原發(fā)耐藥患者應(yīng)轉(zhuǎn)向XPO1抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療。耐藥特征識(shí)別一線治療方案4.移植候選者強(qiáng)化方案含卡非佐米方案：對(duì)于適合移植的高?；颊?，推薦采用卡非佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（如KRD），其顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，尤其對(duì)伴有t(4;14)或del(17p)等高危遺傳學(xué)異?；颊吒邇?yōu)勢(shì)。自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）鞏固：在誘導(dǎo)治療后應(yīng)盡早進(jìn)行auto-HSCT，移植后需維持治療至少2年，采用蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的三藥方案可改善深度緩解率。雙次移植策略：對(duì)超高?；颊撸ㄈ鏡-ISSIII期伴髓外病變），序貫雙次移植可提高M(jìn)RD陰性率，但需嚴(yán)格評(píng)估患者耐受性及腎功能狀態(tài)。達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合方案針對(duì)不適合移植的老年或合并癥患者，DRd方案（達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松）可顯著延長(zhǎng)總生存期，且安全性優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。全口服三藥方案伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRd）適用于行動(dòng)不便患者，其便捷性優(yōu)勢(shì)明顯，需注意監(jiān)測(cè)周圍神經(jīng)病變和血液學(xué)毒性。劑量調(diào)整的VRd-lite方案對(duì)腎功能不全患者，采用減量硼替佐米（每周1次皮下注射）聯(lián)合低劑量來那度胺，在保證療效的同時(shí)降低治療相關(guān)毒性。長(zhǎng)效皮下給藥模式對(duì)于靜脈通路困難患者，可選用卡非佐米皮下制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺，減少輸注相關(guān)不良反應(yīng)并提高給藥便利性。非移植患者優(yōu)選方案BCMA靶向治療序貫對(duì)于首次復(fù)發(fā)高?；颊?，建議在傳統(tǒng)方案失敗后盡早使用BCMACAR-T或雙特異性抗體，與核輸出蛋白抑制劑聯(lián)合可克服耐藥。表觀遺傳調(diào)節(jié)劑應(yīng)用塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺方案對(duì)伴有TP53突變患者具有特殊療效，需加強(qiáng)支持治療以控制血小板減少和胃腸道反應(yīng)。四藥強(qiáng)化誘導(dǎo)策略針對(duì)超高危群體（如漿細(xì)胞白血?。?，采用Dara-KPD（達(dá)雷妥尤單抗+卡非佐米+泊馬度胺+地塞米松）可提高VGPR以上緩解率，但需密切監(jiān)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)。新藥聯(lián)合治療路徑復(fù)發(fā)難治管理5.要點(diǎn)三靶向BCMA的雙特異性抗體治療：針對(duì)BCMA抗原的免疫療法可克服傳統(tǒng)藥物耐藥性，顯著提高復(fù)發(fā)難治患者的緩解率。要點(diǎn)一要點(diǎn)二蛋白酶體抑制劑聯(lián)合方案優(yōu)化：通過調(diào)整卡非佐米等二代PI的劑量和給藥周期，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)硼替佐米的獲得性耐藥。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用：組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ缗帘人舅┛筛淖兡[瘤微環(huán)境，恢復(fù)化療藥物敏感性。要點(diǎn)三耐藥機(jī)制應(yīng)對(duì)策略對(duì)于接受過至少3線治療(含蛋白酶體抑制劑和CD38單抗)仍進(jìn)展的患者優(yōu)先考慮BCMA靶向CAR-T治療三線治療失敗患者雙特異性抗體(如teclistamab)對(duì)軟組織漿細(xì)胞瘤的客觀緩解率達(dá)60%以上髓外病變患者75歲以上或ECOG≥2分的患者推薦采用低劑量雙抗治療(如elranatamab)高齡不耐受化療存在t(4;14)/1q21擴(kuò)增等高危遺傳學(xué)異?；颊邞?yīng)早期介入細(xì)胞免疫治療基因檢測(cè)指導(dǎo)雙抗/CAR-T應(yīng)用指征挽救性化療方案選擇對(duì)年輕fit患者可采用D-PACE(地塞米松+順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷)方案，總反應(yīng)率約40-45%含烷化劑強(qiáng)化方案selinexor聯(lián)合地塞米松方案適用于exportin-1高表達(dá)的難治性患者核輸出蛋白抑制劑belantamabmafodotin對(duì)BCMA陽性患者的無進(jìn)展生存期可延長(zhǎng)至8.3個(gè)月抗體藥物偶聯(lián)物支持治療與隨訪6.雙膦酸鹽規(guī)范化應(yīng)用推薦唑來膦酸或帕米膦酸每月靜脈給藥，持續(xù)2年后改為每3個(gè)月一次，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能及頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。早期影像學(xué)評(píng)估采用低劑量全身CT或MRI作為骨病篩查首選，替代傳統(tǒng)X線檢查，提高溶骨性病變檢出率（尤其脊柱/骨盆）。個(gè)體化放療策略對(duì)承重骨病損或脊髓壓迫患者實(shí)施局部放療（20-30Gy/10-15次），需聯(lián)合骨科評(píng)估手術(shù)指征，避免病理性骨折。骨病防控新標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌感染分層預(yù)防高?；颊撸↖gG<4g/L）需長(zhǎng)期口服復(fù)方新諾明預(yù)防肺孢子菌肺炎，靜脈用免疫球蛋白替代治療閾值調(diào)整為血清IgG<5g/L。所有接受CD38單抗治療患者應(yīng)進(jìn)行HBV-DNA定量監(jiān)測(cè)，乙肝表面抗原陽性者需提前1周啟動(dòng)恩替卡韋預(yù)防治療。對(duì)于接受三線以上治療且中性粒細(xì)胞<0.5×10?/L持續(xù)7天患者，推薦泊沙康唑口服懸液一級(jí)預(yù)防。自體造血干細(xì)胞移植后6個(gè)月啟動(dòng)肺炎球菌-流感嗜血桿菌-腦膜炎球菌聯(lián)合疫苗接種程序，避免活疫苗接種。病毒再激活管理真菌感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估疫苗接種時(shí)機(jī)感染預(yù)防專家建議