胰腺癌的治療進(jìn)展2026自2000年以來，胰腺癌的治療取得一系列令人矚目的成績。如對傳統(tǒng)化療藥物進(jìn)行改良，出現(xiàn)了白蛋白紫杉醇［1］和脂質(zhì)體伊立替康［2］等新劑型藥物；探索新型生物學(xué)靶點(diǎn)，研發(fā)了厄洛替尼［3］、奧拉帕尼［4］、拉羅替尼［5］等靶向藥物；針對腫瘤微環(huán)境，出現(xiàn)了“去間質(zhì)治療”［6］和新型免疫療法。特別是近兩年對傳統(tǒng)驅(qū)動基因KRAS突變可藥化靶點(diǎn)的開發(fā)和藥物設(shè)計［7,8,9,10］及圍手術(shù)期胰腺癌綜合治療［11,12］的興起，給予醫(yī)務(wù)人員及胰腺癌患者很大的治療信心。放眼整體惡性腫瘤的治療歷史，200年間研究者開發(fā)出了5個成熟的癌癥治療體系，分別為手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療等。現(xiàn)有抗癌藥物不下千種，從針對癌細(xì)胞到針對腫瘤微環(huán)境，從抑制殺傷到改造重塑，從天然提取到人工合成，涵蓋了癌癥生物學(xué)發(fā)展的全周期。知名期刊CACancerJClin刊發(fā)的統(tǒng)計報告顯示，癌癥相關(guān)病死率于1991年首次出現(xiàn)下降拐點(diǎn)；并以每年約1.5%的比例持續(xù)下降；截至2024年，下降幅度已達(dá)33%［13］。然而直至今日，我們從另一個角度觀察整體癌癥相關(guān)死亡率曲線，卻發(fā)現(xiàn)2023年癌癥死亡率并未較1930年首次統(tǒng)計時的數(shù)據(jù)有所降低。雖然歷經(jīng)百年，1930年癌癥相關(guān)死亡率與2023年的數(shù)據(jù)在縱坐標(biāo)上仍然維持同一水平線。NEJM因此提出了人類抗癌200年來最大的啟示：降低癌癥死亡率的根本方法是早診早治；如腫瘤已為晚期，無論何種治療方式，均仍難以治愈［14］！以晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌為例，2000—2023年在國際臨床試驗注冊中心登記注冊的臨床研究達(dá)1184項，其中一期485項，二期614項，三期85項；涵蓋化療、放療、靶向治療、免疫治療、介入治療，甚至手術(shù)治療等各種治療策略和新型藥物，然而患者的中位生存時間始終未超過1年。具體看五大一線治療方案：1997年吉西他濱替代氟尿嘧啶，成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療的基石藥物，在提高患者生存質(zhì)量的同時也將其中位生存時間延長了近1個月。然而，患者總的中位生存時間僅為5.4~5.6個月，1年生存率不足20%［15］。2007年靶向藥物厄洛替尼被證實(shí)在晚期胰腺癌治療中有效，其與吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用較吉西他濱聯(lián)合安慰劑的對照組取得了統(tǒng)計學(xué)上的生存獲益，但也僅將患者的中位生存時間延長10d［3］，巨額費(fèi)用換來的生存獲益遠(yuǎn)低于預(yù)期。即使2022年NOTABLE臨床研究結(jié)果提示同一類型的尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱對Kras野生型胰腺癌更加有效，但該亞群患者的中位生存時間也僅為10.9個月［16］。目前最有效的方案是2011年報道的傳統(tǒng)FOLFIRINOX方案，其使轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位生存時間達(dá)到迄今為止的最高值11.1個月［17］，從側(cè)面說明傳統(tǒng)方案的療效不可小覷，胰腺癌新藥研發(fā)成果仍然不盡如人意。2013年和2023年，傳統(tǒng)化療藥物紫杉醇和伊立替康先后改變劑型，以新藥的形式使患者獲得生存改善；并進(jìn)一步被國際指南推薦成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方案［18］。其中白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療的中位生存時間達(dá)到8.6個月［1］，而脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、奧沙利鉑帶來的生存獲益與“老方案”FOLFIRINOX方案持平，中位生存時間為11.1個月［2］。上述晚期胰腺癌的五大一線方案均未使患者的中位生存時間超過1年。更令人失望的數(shù)據(jù)來自全球195個國家和地區(qū)的真實(shí)世界研究，與1990年轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者3%的5年生存率相比，2017年其數(shù)值也僅為5%，30年間5年生存率僅提高2%［19］。2023年荷蘭國家腫瘤登記中心公布了其全國性癌癥患者的生存數(shù)據(jù)，與1989—1993年相比，2014—2018年荷蘭轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的5年生存率僅提高了1%［20］。由此可見，盡管研究人員在新藥創(chuàng)新、劑型改良、藥物組合方面做了諸多嘗試，但對胰腺癌患者生存時間的延長并不明顯。與此相對，胰腺癌的臨床治療費(fèi)用卻顯著增加。就原研藥物目前的市場單價（人民幣）為例，氟尿嘧啶約30元/d、吉西他濱300元/支（美國禮來公司）、白蛋白紫杉醇近1200元/支（美國新基公司）、脂質(zhì)體伊立替康超過7000元/支（法國施維雅公司），給患者及其家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。特別是將傳統(tǒng)伊立替康（1200元/支，美國輝瑞公司）換成脂質(zhì)體伊立替康后的新型NALIRIFOX方案，胰腺癌患者的生存獲益并未優(yōu)于“老方案”FOLFIRINOX方案，但治療費(fèi)用卻明顯增加。另外，回顧上述五大一線方案的臨床研究設(shè)計，發(fā)現(xiàn)樣本量由1997年的126例，增至后續(xù)4項研究的342~861例［1,2,3，15，17］，給藥物研發(fā)也帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。因此，“經(jīng)濟(jì)成本驟增但療效欠佳”是目前胰腺癌藥物研發(fā)的最大困境。靶向藥物的研發(fā)也是近20年來胰腺癌診治探索的重點(diǎn)領(lǐng)域。除了已經(jīng)進(jìn)入一線治療方案的厄洛替尼，靶向DNA損傷修復(fù)缺陷關(guān)鍵突變基因BRCA1的新藥奧拉帕尼也于2019年在胰腺癌治療中獲得推薦［4］。然而該藥在治療胰腺癌的臨床應(yīng)用中并不廣泛。首先，胚系BRCA1突變在胰腺癌中的發(fā)生率僅為5%~8%，獲益人群有限［21,22］。其次，指南僅推薦將該藥用于一線含鉑方案有效16周后的“維持治療”階段，臨床應(yīng)用場景局限。該藥僅延長了晚期胰腺癌患者的疾病無進(jìn)展時間，對總體生存時間并無改善。因此，與上述一線方案相比，奧拉帕尼對整體胰腺癌的預(yù)后改善貢獻(xiàn)有限。雖然近期針對驅(qū)動基因Kras各突變位點(diǎn)開發(fā)的小分子抑制劑層出不窮［7，9,10，23,24］，但仍需高質(zhì)量的臨床研究予以驗證，距離大規(guī)模臨床應(yīng)用還為時尚早。此外，很多研究者嘗試通過不同類型的免疫療法治療胰腺癌。首先，針對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）的胰腺癌，以PD-1抗體為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證實(shí)有效［25］。其次，針對腫瘤特異性抗原合成的mRNA疫苗使超過50%的術(shù)后患者產(chǎn)生強(qiáng)烈的T細(xì)胞反應(yīng)，不但能延緩胰腺癌復(fù)發(fā)，還可以識別并消滅肝轉(zhuǎn)移病灶。近期，一系列經(jīng)過工程化改造的免疫細(xì)胞治療在胰腺癌患者中獲得一定效果，如針對瘤內(nèi)高表達(dá)的Claudin18.2所研發(fā)出的CAR-Claudin18.2T細(xì)胞療法［26］或針對前列腺干細(xì)胞抗原（prostatestemcellantigen，PSCA）特異性表達(dá)而設(shè)計的PSCACAR_s15自然殺傷細(xì)胞療法［27］等均顯示有效。尤其基于胰腺癌中廣泛突變的Kras-G12D位點(diǎn)產(chǎn)生的新抗原而構(gòu)建的T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法，使胰腺癌患者的腫瘤退縮率達(dá)到70%，令人印象深刻［28］。然而，由于上述研究樣本量極小，有的甚至為個例報道，短期內(nèi)難以應(yīng)用于臨床。即使免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤中取得突破性進(jìn)展，但其治療胰腺癌的有效證據(jù)幾乎均來源于泛瘤種研究，尚缺乏特異性針對胰腺癌的臨床研究［29］。2020年一項針對非結(jié)腸來源的MSI-H的惡性腫瘤的研究（KEYNOTE-158）結(jié)果顯示，即使具有MSI-H的基因特征，也僅有18.2%的晚期胰腺癌患者對PD-1抗體治療有反應(yīng)，其中位生存時間僅為4.0個月，疾病穩(wěn)定時間為2.1個月，遠(yuǎn)低于其他腫瘤患者的獲益［30］。因此，鑒于藥物研發(fā)的進(jìn)展緩慢，根治性手術(shù)仍是胰腺癌治療不可或缺的重要手段。2015年AnnSurg報道了1987—2009年全美SEER數(shù)據(jù)庫中8323例一、二期胰腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與非手術(shù)患者相比，根治性手術(shù)可使相同分期的胰腺癌患者的生存時間延長5.5個月［31］。如果配合有效的術(shù)后輔助治療方案如mFOLFIRINOX方案，患者術(shù)后的中位總體生存時間甚至可達(dá)到54.4個月［32］。2020年AnnSurg進(jìn)一步報道了美國500多個醫(yī)療社區(qū)18100例一、二期胰腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，近10年來整體胰腺癌療效的提高更多基于可切除性患者對手術(shù)的高度認(rèn)同和接受，隨著手術(shù)普及率提高1.5倍，胰腺癌相關(guān)生存率提高了1.6倍［33］。因此，胰腺癌的手術(shù)療效毋庸置疑，接受手術(shù)治療仍是改善患者整體生存的核心要素。雖然各種新型藥物和治療方式不斷涌現(xiàn)，但至少對于目前的胰腺癌患者來講，根治性手術(shù)的效果依然最優(yōu)。如何進(jìn)一步提高胰腺癌手術(shù)療效是目前橫亙在我們面前的一道鴻溝。雖然我們提高了胰腺癌手術(shù)的安全性，擴(kuò)大了手術(shù)范圍，也嘗試了包括腹腔鏡或機(jī)器人在內(nèi)的新技術(shù)［34,35］，但當(dāng)排除手術(shù)安全性提升所帶來的獲益后，單純外科技術(shù)的進(jìn)步并未給胰腺癌患者帶來進(jìn)一步的生存獲益。多家大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)的單中心數(shù)據(jù)［36,37,38］和國際多中心臨床研究的報道均證實(shí)，最近20年，胰腺癌的手術(shù)療效并無提高。因此，從重視外科技術(shù)向以手術(shù)為中心的綜合治療的轉(zhuǎn)變是未來提高胰腺癌手術(shù)療效的重要思路。受這一理念指引，近20年來改善胰腺癌生存最優(yōu)化的一個策略即是開展“以化療為主的圍手術(shù)期綜合治療”［11］。一方面，根治性切除術(shù)后輔助治療的普及改善了手術(shù)效果：與僅接受手術(shù)治療患者的生存時間約12個月相比，術(shù)后接受規(guī)范化治療患者的中位生存時間多超過24個月［12，39,40,41］。尤其2016年JASPAC01研究中使用的替吉奧方案［42］和2018年P(guān)RODIGE-24研究中提出的改良型FOLFIRINOX方案［32］，分別使胰腺癌患者術(shù)后的5年生存率達(dá)到44.1%，中位生存時間達(dá)到54.4個月，這是目前臨床研究報道的最好結(jié)果。另一方面，秉承“治療前移”的思路，術(shù)前轉(zhuǎn)化治療甚至可使超過50%的局部進(jìn)展期胰腺癌患者獲得手術(shù)機(jī)會［43］；同樣，術(shù)前新輔助治療也可降低交界可切除胰腺癌的切緣陽性率，提高淋巴結(jié)陰性率，增加患者的腫瘤學(xué)獲益［11］。2022年，PREOPANC研究結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助治療可改善可切除胰腺癌患者的預(yù)后，使其5年生存率達(dá)到20.5%，較直接手術(shù)組的6.5%顯著增加［44］。因此，圍手術(shù)期綜合治療已成為目前胰腺癌治療的主流策略。近20年來促成胰腺癌診治突破的5項核心研究［17，32，44,45,46］，其中4項均與圍手術(shù)期化療有關(guān)。目前針對