控制性卵巢刺激前性激素類藥物預(yù)處理的專家共識(shí)2026采用促排卵藥物進(jìn)行控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS），是輔助生殖技術(shù)（assistedreproductivetechnology，ART）的重要一環(huán)。通過COS使不孕癥患者獲得足夠數(shù)量的卵母細(xì)胞，是獲得最終活產(chǎn)的關(guān)鍵條件。COS前使用性激素類藥物預(yù)處理在臨床已廣泛應(yīng)用超過20年，其目的從初期的調(diào)控月經(jīng)周期、安排治療時(shí)間，發(fā)展到預(yù)防卵巢囊腫形成，再到如今用于增加卵泡同步性以期改善妊娠結(jié)局，已然成為COS方案的重要組成部分。目前，關(guān)于性激素類藥物預(yù)處理在總體人群及特殊人群中的有效性、安全性及用藥注意事項(xiàng)的研究顯著增加，已成為輔助生殖領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問題。因此，中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)組建了共識(shí)編寫專家組，還設(shè)置了執(zhí)筆專家、執(zhí)行委員會(huì)和秘書組。本專家共識(shí)通過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索、嚴(yán)格證據(jù)評(píng)級(jí)并結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)形成，旨在為臨床診療提供參考。為確保本共識(shí)的科學(xué)性、透明性和規(guī)范性，工作組參照醫(yī)療保健實(shí)踐指南報(bào)告項(xiàng)目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）清單等國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行撰寫，主要包括以下步驟。第一，確定目標(biāo)人群與使用者。本專家共識(shí)目標(biāo)人群為擬接受ART-COS的不孕癥患者，包括總體人群及多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminishedovarianreserve，DOR）等特殊人群；目標(biāo)使用者為各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)從事生殖醫(yī)學(xué)及相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)師、護(hù)師及研究人員。第二，臨床問題的遴選與確定。通過檢索現(xiàn)有證據(jù)并結(jié)合專家調(diào)查與討論，初步遴選出臨床關(guān)注度高、存在實(shí)踐差異的關(guān)鍵問題，最終由秘書組凝練、執(zhí)行委員會(huì)審議，確定了涵蓋各類性激素類藥物預(yù)處理在人群中應(yīng)用的核心問題清單。第三，證據(jù)檢索與評(píng)價(jià)。證據(jù)來源包括①指南與共識(shí)：美國生殖免疫學(xué)會(huì)、歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)等國內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體官網(wǎng)發(fā)布的相關(guān)指南與共識(shí)。②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng)；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、CochraneLibrary。文獻(xiàn)檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2024年12月31日。檢索策略采用MeSH/Emtree主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，圍繞“控制性卵巢刺激”“促排卵”“預(yù)處理”“性激素”“口服避孕藥”“雌激素”“孕激素”“GnRH激動(dòng)劑”“GnRH拮抗劑”等核心概念及其同義詞、相關(guān)藥物名稱進(jìn)行組合，使用布爾邏輯運(yùn)算符（AND、OR、NOT）構(gòu)建檢索式。詳細(xì)的檢索策略，包括具體關(guān)鍵詞組合、邏輯運(yùn)算符及針對(duì)各數(shù)據(jù)庫的篩選條件詳見表1。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：主要納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等相對(duì)較高級(jí)別證據(jù)的原始臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確排除病例報(bào)告、系列病例分析、會(huì)議摘要、非中/英文文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究以及無法獲取全文的研究。文獻(xiàn)篩選流程與質(zhì)量控制：初篩應(yīng)用基于人工智能（artificialintelligence，AI）的文獻(xiàn)篩選工具（具體采用基于BERT架構(gòu)的自然語言處理模型進(jìn)行文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要的初步分類與相關(guān)性排序）進(jìn)行初篩，以高效識(shí)別潛在相關(guān)文獻(xiàn)并減少遺漏風(fēng)險(xiǎn)。再采取人工復(fù)核：所有經(jīng)AI初篩標(biāo)記為“潛在相關(guān)”的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，以及AI篩選結(jié)果中不確定性較高的文獻(xiàn)，均由研究人員進(jìn)行人工復(fù)核，復(fù)核比例為100%。對(duì)通過摘要篩選的文獻(xiàn)獲取全文，由研究人員獨(dú)立評(píng)估是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦分級(jí)參照國內(nèi)外相關(guān)指南和文獻(xiàn)形成共識(shí)意見。證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的評(píng)估采用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）系統(tǒng)，推薦強(qiáng)度：1=強(qiáng)推薦；2=弱推薦（或建議）；證據(jù)質(zhì)量等級(jí)：A=高；B=中；C=低；D=極低。第四，推薦意見的形成與共識(shí)達(dá)成。執(zhí)筆專家基于證據(jù)、患者偏好及資源可行性，起草了初步推薦意見。隨后采用改良德爾菲法，組織專家進(jìn)行多次評(píng)議。執(zhí)筆專家及秘書組進(jìn)行反饋分析并據(jù)此修改未達(dá)成共識(shí)的條目，直至所有條款的贊同率均達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于爭議條目，通過專家會(huì)議深入討論后最終達(dá)成共識(shí)。一.復(fù)方口服避孕藥（combinedoralcontraceptivepill，COCP）用于ART中COS預(yù)處理1.COCP對(duì)卵巢敏感性和獲卵數(shù)的影響：目前最常用的卵巢刺激前預(yù)處理的性激素類藥物是COCP。COCP通過抑制循環(huán)中的卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinizinghormone，LH），可能改善促排卵周期中的卵泡同步性；但也可能影響隨后促排卵周期中卵巢對(duì)促性腺激素（gonadotropin，Gn）的反應(yīng)性［1］。較早期的RCT和薈萃分析顯示，COCP預(yù)處理可能使Gn使用總量及促排卵時(shí)間增加（平均Gn用量增加542U，Gn使用時(shí)間增加1.41d），但對(duì)獲卵數(shù)或妊娠結(jié)局無顯著不良影響［1-2］。然而，后期研究認(rèn)為COCP中的孕激素成分可能影響獲卵數(shù)。例如，與抗雄激素活性的孕激素（如屈螺酮、雙炔諾酮、曲美孕酮）相比，雄激素活性較強(qiáng)的孕激素（如雌烷、性腺激素衍生的孕激素）對(duì)抗苗勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）的抑制作用更明顯［3］。由此表明，含強(qiáng)雄激素活性孕激素的COCP可能影響獲卵數(shù)。一項(xiàng)供卵周期的前瞻性研究也證實(shí)，年輕供卵者使用含雄激素活性的COCP預(yù)處理后，卵巢反應(yīng)性和獲卵數(shù)下降［3］。其原因可能是雄激素在卵泡發(fā)育早期抑制了Gn的促進(jìn)卵泡發(fā)育作用，隨后又因FSH相對(duì)缺乏而導(dǎo)致生長卵泡閉鎖［3-4］。一項(xiàng)回顧性研究顯示，使用含第三代（去氧孕烯）或第四代（屈螺酮）等具有抗雄激素活性孕激素的COCP預(yù)處理，獲卵數(shù)和臨床結(jié)局與未使用預(yù)處理的患者相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。綜上，基于目前研究證據(jù)，COCP預(yù)處理可能降低隨后促排卵過程中的卵巢反應(yīng)性，從而增加Gn使用劑量和COS時(shí)間，對(duì)最終獲卵數(shù)的影響相對(duì)較小。但需注意COCP孕激素成分的雄激素活性，含有較強(qiáng)雄激素活性的COCP可能導(dǎo)致獲卵數(shù)減少。目前尚無充分證據(jù)表明某種COCP類型對(duì)卵巢反應(yīng)的抑制會(huì)更小。COCP預(yù)處理對(duì)ART總體人群妊娠結(jié)局的影響：COCP預(yù)處理可能對(duì)采用促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）拮抗劑方案的臨床妊娠結(jié)局有不良影響。一項(xiàng)RCT顯示，拮抗劑方案前COCP預(yù)處理的持續(xù)妊娠率與對(duì)照組雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但早期胚胎丟失率（36.4%）顯著高于對(duì)照組（21.6%）［6］；早期的RCT結(jié)果顯示，拮抗劑方案前COCP預(yù)處理組的持續(xù)妊娠率有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7-8］。一項(xiàng)納入包含1343個(gè)病例的薈萃分析顯示，拮抗劑方案前COCP預(yù)處理與持續(xù)妊娠率下降顯著相關(guān)［9］。2017年發(fā)表的系統(tǒng)綜述納入6項(xiàng)研究，結(jié)果顯示在拮抗劑方案中使用COCP預(yù)處理的活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率可能下降（OR=0.74，95%CI：0.58~0.95）［10］。然而，2020年一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，在拮抗劑方案前采用COCP預(yù)處理12~30d后洗脫5d，新鮮周期的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和累積活產(chǎn)率與未預(yù)處理比較均無顯著影響［5］。類似地，另一項(xiàng)相對(duì)小樣本的RCT結(jié)果顯示，在拮抗劑方案前COCP預(yù)處理12~16d后洗脫5d，其妊娠結(jié)局與單用雌激素組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。上述研究結(jié)論的差異，可能與COCP用藥時(shí)長及洗脫時(shí)間不同有關(guān)：早期研究中COCP使用時(shí)間普遍較長，洗脫時(shí)間較短或未明確；而近期研究均明確于停藥5d后方開始Gn刺激。在GnRH激動(dòng)劑方案的研究中，有研究提示使用COCP預(yù)處理對(duì)妊娠結(jié)局無顯著影響。2017年納入4項(xiàng)RCT的系統(tǒng)綜述顯示，激動(dòng)劑方案中使用COCP預(yù)處理不降低活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率［10］。綜上可見，COCP預(yù)處理影響ART妊娠結(jié)局的因果關(guān)系尚不能完全明確，但目前的研究提示較長時(shí)間使用COCP進(jìn)行預(yù)處理并且沒有明確洗脫時(shí)間的情況下對(duì)妊娠結(jié)局存在不良影響，建議臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用COCP進(jìn)行預(yù)處理，并且注意使用后患者可能需要5d的洗脫期。建議1：考慮到對(duì)卵巢抑制及對(duì)臨床結(jié)局的潛在不良影響，一般情況下不推薦使用COCP作為常規(guī)預(yù)處理（1B）。建議2：特殊情況下如需使用COCP預(yù)處理，可根據(jù)患者情況選用雄激素活性更低的COCP，并且注意需要5d的洗脫期（2C）。3.COCP預(yù)處理對(duì)特殊人群ART治療的影響（1）PCOS：臨床上PCOS患者常使用COCP預(yù)處理，以改善體內(nèi)高雄激素或高LH狀態(tài)，并安排ART治療時(shí)間。然而，雖然目前COCP對(duì)PCOS患者ART結(jié)局影響的臨床研究數(shù)量不少，但研究結(jié)論的一致性較低，尚難以達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)［12-13］。一方面，有研究表明，COCP預(yù)處理可能降低PCOS患者新鮮周期妊娠率。比如，一項(xiàng)多中心RCT二次分析顯示，拮抗劑方案前予PCOS患者21~25dCOCP預(yù)處理，隨后新鮮移植周期的臨床妊娠率（48.8%）和活產(chǎn)率（36.1%）均顯著低于未處理組（63.6%，RR=0.77，95%CI：0.66~0.89；48.1%，RR=0.75，95%CI：0.61~0.92）［13］。此外，與未預(yù)處理相比，COCP后進(jìn)行凍融胚胎移植的臨床妊娠率相似，但流產(chǎn)率顯著增加（27.7%比13%，RR=2.13，95%CI：1.28~3.52）［13］，提示COCP預(yù)處理可能造成對(duì)子宮內(nèi)膜的潛在影響。另一方面，亦有研究結(jié)果顯示，COCP預(yù)處理對(duì)PCOS患者并無不良影響，甚至獲益。一項(xiàng)在激動(dòng)劑方案中應(yīng)用COCP預(yù)處理的RCT結(jié)果顯示，在高反應(yīng)人群（包括PCOS）中，COCP預(yù)處理組人絨毛膜促性腺激素注射日雌二醇水平顯著降低，獲卵數(shù)、第二次減數(shù)分裂中期（metaphaseⅡ，MⅡ）卵數(shù)低于對(duì)照組［14］。近期一項(xiàng)國內(nèi)RCT結(jié)果顯示，PCOS患者拮抗劑方案前使用21dCOCP，停藥7d后促排卵，對(duì)獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及累積妊娠率無顯著影響，且減少了促排卵時(shí)間［15］，此結(jié)論與既往一些回顧性研究結(jié)論一致，即PCOS患者使用COCP預(yù)處理對(duì)獲卵數(shù)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及ART臨床妊娠率、活產(chǎn)率無顯著影響［16-18］。一項(xiàng)國內(nèi)回顧性研究結(jié)果顯示，拮抗劑方案前使用21~24dCOCP預(yù)處理，獲卵數(shù)無改變，但新鮮周期臨床妊娠率及每取卵周期累積臨床妊娠率均顯著升高［19］。另外，有研究表明更長時(shí)間COCP預(yù)處理可能使PCOS患者獲益。如一項(xiàng)RCT對(duì)PCOS女性進(jìn)行了連續(xù)3個(gè)月的COCP預(yù)處理，結(jié)果顯示高雄激素顯著改善，體外受精（invitrofertilization，IVF）新鮮周期胚胎種植率及臨床妊娠率均顯著提高［20］。推測(cè)3個(gè)月的預(yù)處理可能一定程度上與次級(jí)卵泡發(fā)育到排卵前的70~90d時(shí)間周期有關(guān)［20］?？偟膩碚f，COCP在PCOS患者預(yù)處理的研究結(jié)論差異大。一方面可能與PCOS人群異質(zhì)性大有關(guān)。另一方面，不同研究的停藥間隔（洗脫期）不一致。早期研究停藥后短時(shí)間內(nèi)促排卵，Gn使用時(shí)間和用量增加；而近期RCT在停藥7d后促排卵，未增加Gn使用時(shí)間和用量［15］。此外，對(duì)于PCOS而言，卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注。有RCT研究顯示，在卵巢高反應(yīng)人群中使用COCP預(yù)處理可顯著降低OHSS的潛在風(fēng)險(xiǎn)［14，21］。因此，基于降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)考慮，PCOS患者使用COCP預(yù)處理可能有相對(duì)指征。（2）子宮內(nèi)膜異位癥：與整體人群情況不同，研究結(jié)果提示子宮內(nèi)膜異位癥患者使用COCP預(yù)處理可能改善每取卵周期的累積妊娠率［22-23］。一項(xiàng)前瞻性的小樣本先導(dǎo)研究結(jié)果顯示，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行6~8周COCP預(yù)處理，隨后IVF新鮮周期胚胎移植的臨床妊娠率（35%）顯著高于對(duì)照組（12.9%）；尤其在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫患者中差異更顯著［24］。該獲益可能源于COCP對(duì)卵巢的抑制形成孕激素主導(dǎo)、相對(duì)低雌激素環(huán)境，減輕雌激素介導(dǎo)的炎癥和芳香化酶活性，抑制異位病灶［25-26］；同時(shí)可能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體，改善子宮內(nèi)膜局部孕激素抵抗等病理情況［27-28］。（3）DOR人群：COCP預(yù)處理對(duì)DOR人群ART結(jié)局作用的研究證據(jù)有限，缺乏高質(zhì)量RCT。一項(xiàng)回顧性研究比較了激動(dòng)劑方案前使用COCP預(yù)處理與自然周期的DOR女性，兩組胚胎種植率及臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29］。建議3：COCP可用于安排PCOS患者的治療時(shí)間，但需注意21~25dCOCP預(yù)處理可能對(duì)隨后移植的妊娠率和流產(chǎn)率有不利影響（2C）。建議4：COCP預(yù)處理用于子宮內(nèi)膜異位癥患者尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，且用藥時(shí)長等問題尚未明確，建議權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎使用（2D）。建議5：COCP預(yù)處理用于DOR患者尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，建議權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎使用（2D）。4.其他類型避孕藥物預(yù)處理對(duì)ART妊娠結(jié)局的影響：除COCP外，目前還有一些特殊類型的激素避孕藥物用于臨床。例如，因子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜病變、卵子冷凍、供卵等特殊指征，部分患者需在放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋節(jié)育系統(tǒng)（levonorgestrel-releasingintrauterinedevice，LNG-IUD）的同時(shí)進(jìn)行COS。關(guān)于LNG-IUD對(duì)COS及ART結(jié)局影響的研究證據(jù)有限。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了含52mg的LNG-IUD對(duì)COS的影響：LNG-IUD患者雌二醇峰值水平低于對(duì)照組，Gn用量顯著增加；但獲卵數(shù)、受精率、可用胚胎率及囊胚形成率等均與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［30］。此外，在使用LNG-IUD女性作為供卵的研究中，受者進(jìn)行胚胎移植后的臨床妊娠率及最終活產(chǎn)率均與對(duì)照組相當(dāng)，提示LNG-IUD不影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。基于以上結(jié)果，使用LNG-IUD女性COS前可能不必將LNG-IUD取出，但可能需要更高劑量的Gn，費(fèi)用也會(huì)相應(yīng)增加。使用依托孕烯皮下植入劑對(duì)COS結(jié)局影響的臨床研究較少，在一個(gè)病例系列中使用依托孕烯皮下植入劑的影響與LNG-IUD相似［31］。由于證據(jù)極其有限，本共識(shí)無法給出明確建議。建議6：對(duì)使用LNG-IUD的女性進(jìn)行COS且不考慮新鮮移植時(shí)，可不取出LNG-IUD，但需注意Gn使用劑量可能增加（2D）。5.COCP用于ART預(yù)處理的其他問題（1）COCP預(yù)處理用于安排ART治療時(shí)間：臨床上常采用COCP預(yù)處理來安排治療時(shí)間，以控制月經(jīng)周期對(duì)治療進(jìn)程的干擾。具體可用于協(xié)調(diào)節(jié)假日工作安排、在供卵周期中同步供受者月經(jīng)周期以準(zhǔn)備新鮮胚胎移植，以及降低因供卵者意外妊娠所致的周期取消風(fēng)險(xiǎn)。ESHRE的COS指南（2020）認(rèn)為，基于現(xiàn)有安全性和有效性，使用COCP預(yù)處理安排時(shí)間是可接受的［32］。然而，指南不推薦在COS前使用較長時(shí)間（12~28d）COCP進(jìn)行時(shí)間安排，因其可能對(duì)臨床結(jié)局有不良影響。目前缺乏更短時(shí)間（<12d）COCP預(yù)處理對(duì)ART結(jié)局影響的高質(zhì)量證據(jù)，臨床可根據(jù)個(gè)體情況謹(jǐn)慎使用。（2）COCP預(yù)處理對(duì)卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物的影響：有研究表明，長期使用COCP可抑制卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物如AMH和竇卵泡計(jì)數(shù)（antralfolliclecount，AFC）［32-33］。超過6個(gè)月COCP用藥可使AMH和AFC下降約30%［34］。停用COCP后1個(gè)月AFC水平才開始升高，直至停藥6個(gè)月左右趨于穩(wěn)定［32］。還有研究表明，在卵巢低儲(chǔ)備患者中，停用COCP后，AFC水平可能較用藥前有所升高；正常卵巢儲(chǔ)備的患者中則未見明顯AFC改變［35］。因此，如需準(zhǔn)確評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，建議停用COCP2~3個(gè)月后再行檢查。（3）COCP用于功能性卵巢囊腫的處理：卵巢囊腫是育齡女性月經(jīng)周期中的常見現(xiàn)象［36］。功能性卵巢囊腫可能是卵泡發(fā)育異常而形成的囊腫或者是黃體囊腫，可分泌雌、孕激素，導(dǎo)致月經(jīng)異常和不規(guī)則出血等情況，并可能降低卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性。有研究認(rèn)為，其對(duì)ART-COS可能存在負(fù)面影響，如降低Gn敏感性，增加周期取消率和卵巢低反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，囊腫側(cè)卵巢的獲卵數(shù)顯著低于對(duì)側(cè)卵巢［37-38］。然而，大多數(shù)卵巢囊腫會(huì)在4~6周內(nèi)自然消退［39］，所以當(dāng)存在卵巢囊腫時(shí)，可直接推遲COS啟動(dòng)時(shí)間。既往研究認(rèn)為，使用激素類避孕藥（尤其是超過3個(gè)月）的女性，其卵巢囊腫的發(fā)生率顯著低于對(duì)照女性［40］。因此，臨床上也有對(duì)卵巢囊腫的患者使用COCP治療，以期加速囊腫消退盡快進(jìn)入IVF周期。然而，2014年發(fā)表的系統(tǒng)綜述明確否定了這一藥物使用方法，在其分析的8項(xiàng)RCT結(jié)果中均未發(fā)現(xiàn)COCP處理存在獲益［39］。故目前普遍認(rèn)為，功能性卵巢囊腫無需額外使用COCP處理。建議7：考慮到較長時(shí)間COCP預(yù)處理可能對(duì)妊娠結(jié)局存在不良影響，應(yīng)謹(jǐn)慎使用COCP預(yù)處理用于安排治療時(shí)間（2B）。建議8：不建議常規(guī)使用COCP對(duì)COS前的功能性卵巢囊腫進(jìn)行干預(yù)（1B）。建議9：長期使用COCP可導(dǎo)致臨床檢測(cè)的卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)下降；如需準(zhǔn)確評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，建議停用COCP2~3個(gè)月后方進(jìn)行檢測(cè)（1C）。6.ART前使用COCP預(yù)處理的注意事項(xiàng)：生殖臨床醫(yī)生必須了解COCP相關(guān)的不良反應(yīng)及在特殊人群中的使用風(fēng)險(xiǎn)［41］。盡管絕大多數(shù)育齡女性用藥風(fēng)險(xiǎn)極低，但仍需關(guān)注高齡、吸煙狀況、偏頭痛史、心血管疾病及靜脈血栓栓塞等特殊情況與基礎(chǔ)疾病。理論上長期使用COCP可能增加先兆偏頭痛與缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)［42］，此風(fēng)險(xiǎn)在吸煙或高血壓患者中會(huì)放大。COCP使用前6周主要影響凝血因子（Ⅶ、X、纖溶酶原、纖維蛋白原和D-二聚體增加）［43］，靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)隨使用時(shí)間延長而顯著下降［44］。ART-COS前短暫使用7~28dCOCP預(yù)處理是否增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件尚無報(bào)道。但使用更低雌激素劑量（如30mg減至20mg）可有效降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)［43］。COCP相關(guān)的其他癥狀（如體質(zhì)量增加、下肢水腫）在選擇二代孕激素COCP后可顯著減少。因此，IVF-COS前縮短療程并選擇低雌激素劑量COCP，有助于使不良反應(yīng)最小化。建議10：育齡女性短暫使用COCP預(yù)處理的總體風(fēng)險(xiǎn)較低，但高危患者仍需謹(jǐn)慎（1B）。二.雌激素用于ART-COS的預(yù)處理1.雌激素預(yù)處理對(duì)總體人群ART治療結(jié)局的影響：外源性雌激素藥物主要包括天然雌激素（戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、結(jié)合雌激素乳膏等）、半合成雌激素（炔雌醇、尼爾雌醇等）及合成雌激素（己烯雌酚、氯烯雌酚等）三類。生殖臨床用于預(yù)處理的雌激素主要為天然雌激素。在劑型方面主要有口服、外用軟膏及皮貼。與COCP不同，雌激素預(yù)處理對(duì)月經(jīng)來潮的影響較小，其單獨(dú)使用對(duì)安排IVF治療時(shí)間的幫助有限。此外，單獨(dú)使用雌激素本身不一定抑制排卵，無避孕作用，如需同時(shí)達(dá)到避孕效果，建議加用孕激素或使用COCP。目前，雌激素預(yù)處理的主要目的是改善卵泡發(fā)育同步性。理論上，黃體中晚期使用雌激素可通過負(fù)反饋抑制垂體FSH升高，改善卵泡同步性問題［45-47］，從而一定程度上提高獲卵數(shù)和可用胚胎數(shù)。同時(shí)，由于雌二醇對(duì)FSH和LH的影響較COCP更溫和，可能避免過度抑制卵泡和顯著增加Gn用量，優(yōu)化COS效果［45-48］。然而，臨床研究顯示其使用后的實(shí)際效果存在爭議。一項(xiàng)早期前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道了拮抗劑方案前使用雌激素預(yù)處理可有效改善卵泡同步性，表現(xiàn)為促排卵第8天的卵泡徑線一致性更好，且最終獲得的成熟卵泡數(shù)更多［31］。然而，后續(xù)多數(shù)研究并未證實(shí)雌激素預(yù)處理對(duì)獲卵數(shù)的提高，比如2017年的系統(tǒng)綜述納入了2項(xiàng)小樣本的研究結(jié)果顯示，拮抗劑方案前使用雌激素預(yù)處理對(duì)獲卵數(shù)的提高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=2.23，95%CI：0.71~3.75），但COS時(shí)間延長0.83d［10］。同樣，隨后的大樣本RCT及前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果均顯示，拮抗劑方案前使用不同時(shí)間的雌激素預(yù)處理均未能提高獲卵數(shù)及可用胚胎數(shù)［49-50］。關(guān)于雌激素預(yù)處理對(duì)ART活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率的影響，目前高質(zhì)量研究證據(jù)較少。與不使用預(yù)處理相比，拮抗劑方案中使用雌激素預(yù)處理對(duì)新鮮周期的妊娠結(jié)局并無顯著差異。一項(xiàng)納入453例ART患者的RCT研究結(jié)果顯示預(yù)處理后的活產(chǎn)率與無預(yù)處理比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.95，95%CI：0.56~1.27）［50］。系統(tǒng)綜述顯示，在拮抗劑方案或激動(dòng)劑方案中，使用雌激素預(yù)處理均不提高活產(chǎn)率［10］。2.雌激素預(yù)處理對(duì)特殊人群ART治療結(jié)局的影響：雖然目前雌激素預(yù)處理常用于DOR患者，但是其在卵巢低反應(yīng)或低預(yù)后患者中是否改善妊娠率和活產(chǎn)率同樣存在爭議。薈萃分析顯示，雌激素預(yù)處理雖未顯著提高DOR患者獲卵數(shù)，但有助于降低周期取消率（RR=0.60，95%CI：0.45~0.78），并可能提高臨床妊娠率（RR=1.33，95%CI：1.02~1.72）［51］。然而，更新的RCT結(jié)果顯示，DOR患者在拮抗劑方案前使用雌激素預(yù)處理，對(duì)獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)及臨床妊娠率均無顯著改善，但Gn使用量顯著增加［52］。一項(xiàng)多中心RCT在38~42歲高齡女性中使用雌激素預(yù)處理并使用拮抗劑方案促排卵，預(yù)處理組Gn使用時(shí)間和使用劑量均顯著增加，但卵泡輸出率、獲卵及胚胎數(shù)、新鮮及累積周期妊娠結(jié)局均無顯著改善［53］。建議11：在總體人群中，雌激素預(yù)處理對(duì)ART治療無明確獲益，但未發(fā)現(xiàn)顯著不良影響，臨床上不建議常規(guī)使用（2B）。建議12：在DOR或高齡人群中，使用雌激素預(yù)處理對(duì)ART治療的獲益尚未明確，但Gn使用劑量可能增加，臨床上不建議常規(guī)使用，可根據(jù)個(gè)體情況選擇使用（2C）。3.雌激素預(yù)處理的安全性和注意事項(xiàng)：由于雌激素預(yù)處理多在DOR患者中使用，因此尚無充分證據(jù)說明其是否增加OHSS或多胎風(fēng)險(xiǎn)。僅一項(xiàng)納入220例一般患者的RCT研究結(jié)果提示，雌激素預(yù)處理可能增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.54，95%CI：0.25~9.42）；對(duì)多胎率無顯著影響（OR=2.24，95%CI：0.09~53.59）［10］。此外，盡管雌激素預(yù)處理時(shí)間較短，仍需關(guān)注其不良反應(yīng)與禁忌證。少數(shù)患者可能出現(xiàn)乳房脹痛、胃部不適、惡心、頭痛等癥狀。即使風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)有乳腺癌家族史或血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者仍應(yīng)權(quán)衡利弊后使用［54］。還應(yīng)注意雌激素與其他藥物的相互作用［10］，如抗驚厥藥（巴比妥酸鹽、卡馬西平）及利福平等肝酶誘導(dǎo)劑會(huì)加速雌激素清除，可能削弱其療效［10，55］；青霉素與四環(huán)素等抗生素也可降低雌激素作用［56］。此外，口服雌激素可能減弱口服降糖藥及胰島素的療效，對(duì)合用二甲雙胍者需特別注意［57-58］。建議13：短期使用雌激素預(yù)處理的不良反應(yīng)較小，但需注意藥物相對(duì)禁忌證及藥物交叉作用（1B）。三.孕激素用于ART-COS的預(yù)處理1.孕激素預(yù)處理對(duì)總體人群ART治療的影響：外源性孕激素藥物主要包括天然孕激素（黃體酮）、天然孕激素衍生物（如地屈孕酮）以及合成孕激素（如甲羥孕酮、環(huán)丙孕酮等）。臨床上常用孕激素安排ART治療時(shí)間。與COCP相似，孕激素預(yù)處理可影響月經(jīng)來潮時(shí)間，因此可使用孕激素預(yù)處理調(diào)整月經(jīng)周期以便安排COS啟動(dòng)時(shí)機(jī)。ESHRE的ART-COS指南中指出，使用孕激素預(yù)處理安排ART治療時(shí)間是合理的［32］。目前尚未有充分證據(jù)說明孕激素預(yù)處理對(duì)總體人群的ART臨床結(jié)局有顯著影響。一項(xiàng)小樣本RCT提示拮抗劑方案前使用孕激素處理，持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率無顯著改變（OR=0.67，95%CI：0.18~2.54）［1］。在激動(dòng)劑方案中，缺乏大樣本的研究證據(jù)。僅2項(xiàng)RCT（共222例）提示孕激素預(yù)處理對(duì)持續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率無顯著影響［59-60］。系統(tǒng)綜述分析提示，激動(dòng)劑方案予孕激素預(yù)處理的活產(chǎn)率與未預(yù)處理相似［10］。在流產(chǎn)率方面，各種不同COS方案中使用孕激素預(yù)處理的流產(chǎn)率與對(duì)照人群差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。2.孕激素預(yù)處理對(duì)特殊人群ART治療的影響：在特殊人群中，孕激素預(yù)處理主要用于PCOS或子宮內(nèi)膜異位癥患者中。一項(xiàng)針對(duì)PCOS的RCT結(jié)果二次分析顯示，與COCP預(yù)處理相比，拮抗劑方案前使用孕激素撤退出血，可獲得更好的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，且流產(chǎn)率更低［61］。對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的患者，孕激素是主要治療藥物之一。IVF前孕激素預(yù)處理也用于此類患者，研究多聚焦于一線藥物地諾孕素。在卵巢反應(yīng)性方面，小樣本RCT結(jié)果顯示，使用地諾孕素預(yù)處理與