CAFs介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境及免疫治療策略演講人2025-12-08CONTENTS引言：CAFs在腫瘤微環(huán)境中的核心地位CAFs的生物學(xué)特性與活化機(jī)制3.1myCAFs（肌成纖維細(xì)胞樣CAF）CAFs介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的核心機(jī)制靶向CAFs的免疫治療策略總結(jié)與展望目錄CAFs介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境及免疫治療策略01引言：CAFs在腫瘤微環(huán)境中的核心地位ONE引言：CAFs在腫瘤微環(huán)境中的核心地位在腫瘤研究的漫長(zhǎng)歷程中，我們對(duì)腫瘤的認(rèn)知早已從“單一細(xì)胞惡性增殖”的簡(jiǎn)化模型，發(fā)展為“腫瘤-微環(huán)境協(xié)同演進(jìn)”的復(fù)雜體系。腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）作為腫瘤細(xì)胞賴以生存的“土壤”，不僅為其提供營(yíng)養(yǎng)支持、物理屏障，更通過復(fù)雜的細(xì)胞間通訊塑造免疫抑制狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤逃避免疫監(jiān)視。在這一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作為最豐富的基質(zhì)細(xì)胞群體，被越來越多的證據(jù)證實(shí)為“免疫抑制微環(huán)境的建筑師”——它們通過分泌因子、重塑基質(zhì)、調(diào)控代謝等多種機(jī)制，構(gòu)建并維持免疫抑制性TME，成為制約免疫治療效果的關(guān)鍵瓶頸。引言：CAFs在腫瘤微環(huán)境中的核心地位回顧C(jī)AFs的研究歷程，從19世紀(jì)中期RudolfVirchow首次描述腫瘤間質(zhì)中的“紡錘細(xì)胞”，到21世紀(jì)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)揭示其異質(zhì)性，CAFs的角色已從“被動(dòng)的旁觀者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸鲃?dòng)的調(diào)控者”。在臨床工作中，我們常觀察到：盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）在部分腫瘤中取得突破性進(jìn)展，但仍有大量患者表現(xiàn)為“原發(fā)性耐藥”或“繼發(fā)性耐藥”，而CAFs的活化程度與耐藥性顯著相關(guān)。這種臨床現(xiàn)象促使我們深入思考：CAFs究竟如何通過多重機(jī)制抑制抗腫瘤免疫？靶向CAFs能否成為打破免疫治療耐藥的關(guān)鍵策略？本文將從CAFs的生物學(xué)特性、免疫抑制機(jī)制及靶向治療策略三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述當(dāng)前研究進(jìn)展與未來方向，以期為臨床轉(zhuǎn)化與基礎(chǔ)研究提供參考。02CAFs的生物學(xué)特性與活化機(jī)制ONE1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”CAFs并非單一細(xì)胞群體，其來源的多樣性決定了其功能的異質(zhì)性。目前研究認(rèn)為，CAFs主要來源于以下幾條途徑：1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”1.1組織駐留成纖維細(xì)胞的活化正常組織中，靜息態(tài)成纖維細(xì)胞（QuiescentFibroblasts）分布于器官間質(zhì)，維持組織穩(wěn)態(tài)。在腫瘤微環(huán)境持續(xù)刺激下（如TGF-β、PDGF等信號(hào)），靜息態(tài)成纖維細(xì)胞被“喚醒”，通過表型轉(zhuǎn)化活化成為CAFs。這一過程被稱為“成纖維細(xì)胞活化”（FibroblastActivation），是CAFs最主要的來源之一。以胰腺癌為例，腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β可通過自分泌或旁分泌途徑激活胰腺星狀細(xì)胞（PancreaticStellateCells,PSCs），后者活化為CAFs，形成致密的纖維間質(zhì)，是胰腺癌“免疫冷微環(huán)境”的重要推手。1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”1.2上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來源腫瘤細(xì)胞在EMT過程中，上皮標(biāo)志物（如E-cadherin）表達(dá)下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物（如Vimentin、N-cadherin）表達(dá)上調(diào)，部分細(xì)胞可獲得間質(zhì)細(xì)胞特性，甚至“轉(zhuǎn)分化”為CAFs。這種“細(xì)胞可塑性”在乳腺癌、肺癌等腫瘤中被廣泛報(bào)道。例如，乳腺癌細(xì)胞中Twist1、Snail等EMT轉(zhuǎn)錄因子的高表達(dá)，可誘導(dǎo)其向CAF樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，通過分泌IL-6等因子促進(jìn)免疫抑制。1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的募集骨髓來源的MSCs具有多向分化潛能，在腫瘤分泌的趨化因子（如CCL5、CXCL12）作用下，可歸巢至腫瘤微環(huán)境并分化為CAFs。在前列腺癌模型中，MSCs被招募至腫瘤部位后，通過表達(dá)FAP（FibroblastActivationProtein）和α-SMA（α-SmoothMuscleActin），獲得CAF表型，并通過分泌PGE2抑制T細(xì)胞功能。此外，內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等血管周圍細(xì)胞也可能通過“內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（Endothelial-to-MesenchymalTransition,EndMT）參與CAFs的形成。這種來源的多樣性，為CAF異質(zhì)性的形成奠定了基礎(chǔ)。2.2CAFs的活化信號(hào)通路：從“刺激”到“應(yīng)答”的分子網(wǎng)絡(luò)CAFs的活化是多種信號(hào)通路協(xié)同作用的結(jié)果，其中TGF-β、PDGF、IL-6等信號(hào)軸扮演核心角色：1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的募集2.2.1TGF-β/Smad通路：CAFs活化的“經(jīng)典開關(guān)”TGF-β是CAFs活化的最關(guān)鍵因子之一。腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞分泌的TGF-β與成纖維細(xì)胞表面的TGF-βⅡ型受體結(jié)合，磷酸化Ⅰ型受體（ALK5），進(jìn)而激活Smad2/3。磷酸化的Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄激活α-SMA、FAP、CollagenⅠ等CAF標(biāo)志物基因。此外，TGF-β還可通過非Smad通路（如PI3K/Akt、MAPK）促進(jìn)CAFs增殖和生存。在肝癌中，TGF-β/Smad通路的持續(xù)激活，導(dǎo)致CAFs大量分泌CXCL12，通過CXCR4受體抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成免疫排斥。1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的募集2.2.2PDGF/PI3K-Akt通路：驅(qū)動(dòng)CAF增殖與存活血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）由腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，通過與成纖維細(xì)胞表面的PDGFR（PDGFReceptor）結(jié)合，激活PI3K-Akt和Ras-MAPK通路，促進(jìn)CAF增殖并抑制凋亡。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，腫瘤細(xì)胞分泌的PDGF-BB可激活腦成纖維細(xì)胞，活化的CAFs通過分泌EGF（表皮生長(zhǎng)因子）維持腫瘤干細(xì)胞干性，同時(shí)通過表達(dá)PD-L1直接抑制T細(xì)胞功能。2.2.3IL-6/JAK-STAT通路：連接炎癥與CAF活化白細(xì)胞介素-6（IL-6）是腫瘤微環(huán)境中重要的炎癥因子，由腫瘤細(xì)胞、CAFs、免疫細(xì)胞等共同分泌。IL-6與成纖維細(xì)胞表面的IL-6R結(jié)合，激活JAK1/2，進(jìn)而磷酸化STAT3。1CAFs的起源與分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的募集磷酸化的STAT3二聚體入核，轉(zhuǎn)錄激活SAA1（血清淀粉樣蛋白A1）、MCP-1等因子，形成“IL-6/STAT3正反饋環(huán)路”，進(jìn)一步放大CAF活化和免疫抑制效應(yīng)。在胰腺癌中，IL-6/STAT3通路的激活，導(dǎo)致CAFs高表達(dá)MCP-1，募集髓源抑制細(xì)胞（MDSCs），抑制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活性。3CAFs的異質(zhì)性及其功能意義：并非“單一敵人”傳統(tǒng)觀點(diǎn)將CAFs視為均一群體，但近年來單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的突破，揭示了其驚人的異質(zhì)性。根據(jù)標(biāo)志物、轉(zhuǎn)錄特征和功能，CAFs可大致分為以下亞型：033.1myCAFs（肌成纖維細(xì)胞樣CAF）ONE3.1myCAFs（肌成纖維細(xì)胞樣CAF）高表達(dá)α-SMA、ACTA2（α-SMA編碼基因）和COL1A1（Ⅰ型膠原編碼基因），主要功能是合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），形成纖維化間質(zhì)。在胰腺癌、乳腺癌中，myCAFs占比高，與腫瘤硬度增加、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)受阻顯著相關(guān)。2.3.2iCAFs（炎癥性CAF）高表達(dá)IL-6、CXCL1、CXCL12等炎癥因子，主要受IL-1β、TNF-α等炎癥信號(hào)激活。在乳腺癌模型中，iCAFs通過分泌IL-6促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和化療耐藥，同時(shí)通過CXCL12排斥CD8+T細(xì)胞，形成免疫“冷”微環(huán)境。3.1myCAFs（肌成纖維細(xì)胞樣CAF）2.3.3apCAFs（抗原呈遞樣CAF）表達(dá)MHCⅡ類分子（如HLA-DR）、CD74等抗原呈遞相關(guān)分子，具有部分抗原呈遞功能。在黑色素瘤中，apCAFs可呈遞腫瘤抗原，但通過表達(dá)PD-L1抑制T細(xì)胞活化，形成“免疫激活-抑制”的雙重表型。此外，不同腫瘤類型中CAF亞型組成存在顯著差異：例如，胰腺癌以myCAFs為主，而肺癌中iCAFs比例更高。這種異質(zhì)性導(dǎo)致靶向CAFs的治療策略需“因瘤而異”，增加了治療難度。同時(shí)，CAF亞型并非固定不變，在治療壓力（如化療、放療）或微環(huán)境變化下，可發(fā)生“亞型轉(zhuǎn)化”（如myCAFs向iCAFs轉(zhuǎn)化），這也是導(dǎo)致治療耐藥的重要原因之一。04CAFs介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的核心機(jī)制ONECAFs介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的核心機(jī)制CAFs通過“分泌因子-代謝重編程-基質(zhì)重塑-免疫細(xì)胞調(diào)控”的多維度網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建免疫抑制性TME。這些機(jī)制并非獨(dú)立存在，而是相互交織、協(xié)同作用，形成“免疫抑制閉環(huán)”。3.1分子層面的免疫抑制因子分泌：構(gòu)建“抑制性信號(hào)池”CAFs可分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，直接抑制免疫細(xì)胞功能或招募免疫抑制性細(xì)胞：1.1TGF-β：免疫抑制的“萬能調(diào)節(jié)劑”TGF-β是CAFs分泌的最核心抑制性因子，其作用具有“多效性”和“濃度依賴性”：低濃度促進(jìn)T細(xì)胞增殖，高濃度則誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），并抑制CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性。此外，TGF-β可抑制NK細(xì)胞的穿孔素和顆粒酶B表達(dá)，降低其殺傷活性；促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，減少抗腫瘤抗體的產(chǎn)生。在結(jié)直腸癌中，CAFs分泌的TGF-β通過誘導(dǎo)Tregs浸潤(rùn)，與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。1.2IL-6：連接炎癥與免疫抑制的“橋梁”IL-6通過激活STAT3信號(hào)，在多個(gè)層面抑制抗腫瘤免疫：①誘導(dǎo)Tregs分化：STAT3可促進(jìn)Foxp3（Tregs關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）表達(dá)；②抑制DC細(xì)胞成熟：IL-6阻斷DC細(xì)胞的MHCⅡ類分子和共刺激分子（如CD80/CD86）表達(dá)，降低其抗原呈遞能力；③促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化：IL-6激活STAT3，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-10、TGF-β，轉(zhuǎn)化為免疫抑制性的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。在胃癌中，CAFs來源的IL-6通過上述機(jī)制，形成“免疫抑制-腫瘤進(jìn)展”的惡性循環(huán)。1.3趨化因子：招募免疫抑制性細(xì)胞的“導(dǎo)航”CAFs分泌的趨化因子如CCL2、CCL5、CXCL12，可特異性招募免疫抑制性細(xì)胞至腫瘤微環(huán)境：01-CCL2：通過結(jié)合CCR2受體，招募單核細(xì)胞并分化為MDSCs，MDSCs通過分泌Arg1、iNOS抑制T細(xì)胞功能；02-CCL5：與CCR1/CCR5受體結(jié)合，招募Tregs和MDSCs，在卵巢癌中高表達(dá)與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少正相關(guān)；03-CXCL12：結(jié)合CXCR4受體，排斥CD8+T細(xì)胞（表達(dá)CXCR3，不表達(dá)CXCR4），同時(shí)招募Tregs（表達(dá)CXCR4）至腫瘤核心區(qū)域。041.4生長(zhǎng)因子：促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞存活與擴(kuò)增CAFs分泌的VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）等，不僅促進(jìn)腫瘤血管生成，還直接抑制免疫細(xì)胞功能：VEGF可誘導(dǎo)DC細(xì)胞分化為“耐受性DC”，低表達(dá)IL-12，高表達(dá)IL-10；HGF通過c-Met信號(hào)抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Tregs存活。在腎癌中，CAFs來源的VEGF是導(dǎo)致ICIs耐藥的關(guān)鍵因素之一。1.4生長(zhǎng)因子：促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞存活與擴(kuò)增2代謝重編程對(duì)免疫細(xì)胞的抑制：剝奪“能量武器”腫瘤微環(huán)境中的代謝競(jìng)爭(zhēng)是免疫抑制的重要機(jī)制，CAFs通過代謝重編程，消耗免疫細(xì)胞必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生抑制性代謝產(chǎn)物：2.1葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)與乳酸積累CAFs高表達(dá)糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），通過“有氧糖酵解”（Warburg效應(yīng)）大量攝取葡萄糖，產(chǎn)生乳酸。乳酸一方面通過MCT1（單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1）被CD8+T細(xì)胞攝入，抑制其線粒體氧化磷酸化，降低IFN-γ和TNF-α分泌；另一方面，乳酸通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，并促進(jìn)Tregs分化。在乳腺癌中，CAFs與腫瘤細(xì)胞形成“代謝共生”：腫瘤細(xì)胞通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量，CAFs通過糖酵解提供乳酸，共同抑制免疫細(xì)胞。2.2色氨酸耗竭與犬尿氨酸積累CAFs高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），催化色氨酸分解為犬尿氨酸。色氨酸是T細(xì)胞增殖的必需氨基酸，其耗竭可激活T細(xì)胞內(nèi)的“GCN2激酶-ATF4”通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞周期停滯和凋亡；犬尿氨酸及其代謝產(chǎn)物（如喹啉酸）則通過激活芳香烴受體（AhR），促進(jìn)Tregs分化并抑制Th1細(xì)胞功能。在黑色素瘤中，CAFs來源的IDO是導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵分子，靶向IDO可增強(qiáng)抗PD-1抗體的療效。2.3精氨酸耗竭CAFs高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），催化精氨酸分解為鳥氨酸和尿素。精氨酸是CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖、活化所必需，其耗竭可抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)，降低IFN-γ分泌。此外，ARG1還可通過誘導(dǎo)精氨酸缺乏，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化。在肝癌中，CAFs來源的ARG1與患者外周血T細(xì)胞減少顯著相關(guān)。3.3免疫檢查點(diǎn)分子的調(diào)控：為免疫細(xì)胞“踩下剎車”免疫檢查點(diǎn)分子是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，CAFs通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體，直接抑制免疫細(xì)胞活化：3.1PD-L1：T細(xì)胞抑制的“直接開關(guān)”CAFs可表達(dá)PD-L1，通過與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，傳遞抑制性信號(hào)，抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性。值得注意的是，CAF來源的PD-L1表達(dá)受多種因素調(diào)控：在IFN-γ刺激下，CAFs通過JAK-STAT1信號(hào)上調(diào)PD-L1表達(dá)；在TGF-β作用下，CAFs通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）維持PD-L1的穩(wěn)定表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌中，CAF來源的PD-L1與腫瘤細(xì)胞來源的PD-L1協(xié)同作用，導(dǎo)致ICIs治療耐藥。3.3.2免疫抑制性配體：超越PD-1/PD-L1的“抑制網(wǎng)絡(luò)”除PD-L1外，CAFs還表達(dá)多種免疫抑制性配體：-Galectin-1：結(jié)合T細(xì)胞表面的CD45、CD7等分子，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，抑制Th1細(xì)胞功能；3.1PD-L1：T細(xì)胞抑制的“直接開關(guān)”在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-CD155：與T細(xì)胞表面的TIGIT、DNAM-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化；促進(jìn)Tregs擴(kuò)增；CAFs是ECM的主要合成細(xì)胞，其過度分泌和交聯(lián)形成致密的纖維間質(zhì)，通過物理和生化雙重機(jī)制抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)：3.4細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑與物理屏障：阻止免疫細(xì)胞“入侵”在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-HVEM：與T細(xì)胞表面的BTLA、CD160結(jié)合，傳遞抑制性信號(hào)，在胰腺癌中高表達(dá)與患者生存期縮短相關(guān)。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容這些分子與PD-1/PD-L1形成“多維度抑制網(wǎng)絡(luò)”，單一靶點(diǎn)治療難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制。4.1ECM過度沉積與纖維化CAFs分泌大量膠原（Ⅰ、Ⅲ型）、纖維連接蛋白（FN）、層粘連蛋白（LN）等ECM成分，形成“纖維化屏障”。這種屏障不僅阻礙CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞從血管向腫瘤實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，還限制免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的接觸。在胰腺癌中，CAFs介導(dǎo)的纖維間質(zhì)可占據(jù)腫瘤體積的50%以上，是導(dǎo)致“免疫排斥微環(huán)境”的重要原因。4.2ECM密度增加與硬度升高ECM的過度交聯(lián)（如賴氨酰氧化酶，LOX介導(dǎo)的膠原交聯(lián)）導(dǎo)致腫瘤硬度增加，激活腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中的“機(jī)械敏感信號(hào)通路”（如YAP/TAZ、整合素信號(hào)）。YAP/TAZ的激活可促進(jìn)CAFs進(jìn)一步分泌ECM，形成“硬度-ECM-CAF”正反饋環(huán)路；同時(shí)，整合素信號(hào)可抑制T細(xì)胞遷移和功能，誘導(dǎo)其耗竭。在乳腺癌中，腫瘤硬度每增加1kPa，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度降低約30%。4.3ECM降解片段的免疫抑制作用CAFs分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs，如MMP2、MMP9）可降解ECM，產(chǎn)生具有生物活性的片段（如膠原蛋白片段、纖連蛋白片段）。這些片段通過趨化因子受體（如CXCR4）招募免疫抑制性細(xì)胞，或直接激活Toll樣受體（TLR2/TLR4），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-10，形成“免疫抑制微環(huán)境”。4.3ECM降解片段的免疫抑制作用5免疫抑制性細(xì)胞的募集與極化：構(gòu)建“抑制性聯(lián)盟”CAFs通過分泌因子和趨化因子，招募并極化多種免疫抑制性細(xì)胞，形成“CAF-免疫抑制細(xì)胞”協(xié)同網(wǎng)絡(luò)：5.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的招募CAFs分泌的CCL22、CCL28通過CCR4、CCR10受體招募Tregs；TGF-β和IL-10則促進(jìn)Tregs的擴(kuò)增和活化。Tregs通過分泌IL-10、TGF-β和表達(dá)CTLA-4，抑制CD8+T細(xì)胞和DC細(xì)胞功能，在結(jié)直腸癌中，CAFs浸潤(rùn)密度與Tregs比例呈正相關(guān)，是患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。5.2髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）的擴(kuò)增CAFs分泌的GM-CSF、IL-6、PGE2等因子可促進(jìn)髓系祖細(xì)胞分化為MDSCs。MDSCs通過分泌Arg1、iNOS和ROS，消耗精氨酸和產(chǎn)生過氧化物氮，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能；同時(shí)，MDSCs可促進(jìn)Tregs分化，形成“MDSC-Tregs”抑制軸。在肝癌中，CAFs來源的GM-CSF是MDSCs擴(kuò)增的關(guān)鍵因子，靶向GM-CSF可減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，增強(qiáng)免疫治療效果。5.3M2型巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化CAFs分泌的IL-4、IL-13、TGF-β等因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。M2型TAMs高表達(dá)CD163、CD206，分泌IL-10、TGF-β，促進(jìn)血管生成、組織修復(fù)和免疫抑制。在胰腺癌中，CAFs與TAMs通過“IL-6/STAT3”和“CCL2/CCR2”環(huán)路相互激活，共同構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境。05靶向CAFs的免疫治療策略O(shè)NE靶向CAFs的免疫治療策略針對(duì)CAFs在免疫抑制微環(huán)境中的核心作用，近年來多種靶向策略被探索，旨在“逆轉(zhuǎn)免疫抑制、恢復(fù)免疫應(yīng)答”。這些策略包括抑制CAFs活化與募集、逆轉(zhuǎn)其免疫抑制表型、清除特定CAF亞群、聯(lián)合免疫治療等，但需克服CAF異質(zhì)性和治療耐藥等挑戰(zhàn)。1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制1.1阻斷TGF-β信號(hào)通路TGF-β是CAFs活化的核心因子，靶向TGF-β信號(hào)通路可抑制CAFs活化并逆轉(zhuǎn)免疫抑制。目前策略包括：-小分子抑制劑：如Galunisertib（LY2157299），可選擇性抑制TGF-β受體I（ALK5）激酶活性，在胰腺癌Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合吉西他濱可降低CAFs活化標(biāo)志物α-SMA表達(dá)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；-中和抗體：如Fresolimumab（GC1008），可中和TGF-β1/2/3，在晚期實(shí)體瘤中，聯(lián)合抗PD-1抗體可部分患者腫瘤縮小，但需關(guān)注免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如肺炎、心肌炎）；-trap融合蛋白：如AVID200，可溶性TGF-βRII-Fc融合蛋白，高親和力結(jié)合TGF-β，阻斷其與受體結(jié)合，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性。1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制1.2干擾PDGF/PDGFR信號(hào)PDGF/PDGFR信號(hào)驅(qū)動(dòng)CAFs增殖和存活，靶向該通路可減少CAFs數(shù)量。例如：01-PDGFR抑制劑：如伊馬替尼（Imatinib，PDGFR酪氨酸激酶抑制劑），在胰腺癌模型中可減少CAFs浸潤(rùn)，降低纖維間質(zhì)密度，增強(qiáng)吉西他濱療效；01-抗PDGF抗體：如Olaratumab，靶向PDGFRα，在軟組織肉瘤中與多柔比星聯(lián)合使用可延長(zhǎng)患者生存期，但在實(shí)體瘤中療效有限，可能與CAF異質(zhì)性有關(guān)。011抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制1.3趨化因子受體拮抗劑CAF分泌的趨化因子（如CCL2、CXCL12）通過受體招募免疫抑制性細(xì)胞，拮抗受體可阻斷這一過程：-CCR2/5抑制劑：如BMS-813160，可阻斷CCL2/CCR5和CCL5/CCR1/5信號(hào)，在黑色素瘤中聯(lián)合抗PD-1抗體可減少M(fèi)DSCs和Tregs浸潤(rùn)，增強(qiáng)T細(xì)胞功能；-CXCR4抑制劑：如Plerixafor（AMD3100），可阻斷CXCL12/CXCR4信號(hào)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞向腫瘤核心浸潤(rùn)，在乳腺癌模型中與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制1.3趨化因子受體拮抗劑4.2逆轉(zhuǎn)CAFs的免疫抑制表型：“重編程”而非“清除”直接清除CAFs可能破壞組織穩(wěn)態(tài)，甚至促進(jìn)腫瘤進(jìn)展（如纖維屏障破壞導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移），因此“CAF重編程”（Reprogramming）成為更具前景的策略，旨在將免疫抑制性CAFs轉(zhuǎn)化為免疫支持性表型：1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制2.1維生素D受體（VDR）激動(dòng)劑維生素D可通過激活VDR信號(hào)，抑制CAFs活化并逆轉(zhuǎn)其免疫抑制表型。在肝纖維化模型中，1,25-二羥維生素D3可降低TGF-β誘導(dǎo)的α-SMA和CollagenⅠ表達(dá)，同時(shí)減少IL-6和CXCL12分泌；在胰腺癌類器官中，VDR激動(dòng)劑可抑制myCAFs向iCAFs轉(zhuǎn)化，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)。1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制2.2視黃酸（RA）信號(hào)激活視黃酸是維生素A的代謝產(chǎn)物，通過激活RAR/RXR核受體，調(diào)控CAF基因表達(dá)。在肺癌模型中，RA可抑制CAF的α-SMA和FAP表達(dá)，同時(shí)增加MHCⅡ類分子表達(dá)，促進(jìn)抗原呈遞功能，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞抗腫瘤活性。1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制2.3表觀遺傳調(diào)控CAFs的表型穩(wěn)定性受表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）調(diào)控，靶向表觀遺傳酶可重塑CAF轉(zhuǎn)錄組：-HDAC抑制劑：如伏立諾他（Vorinostat），可抑制組蛋白去乙?；?，上調(diào)CAF中抑癌基因（如p16）表達(dá)，抑制其活化；在黑色素瘤中，HDAC抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可增加IFN-γ分泌，抑制腫瘤生長(zhǎng)；-DNMT抑制劑：如地西他濱（Decitabine），可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，逆轉(zhuǎn)CAF中異常甲基化，恢復(fù)抑癌基因表達(dá)，在肝癌模型中可減少TGF-β分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。4.3清除或抑制特定CAF亞群：“精準(zhǔn)打擊”免疫抑制性CAF基于CAF異質(zhì)性，靶向特定免疫抑制性CAF亞群可減少脫靶效應(yīng)。目前策略包括：1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制3.1靶向CAF特異性標(biāo)志物FAP、α-SMA、PDGFRβ等是CAFs的標(biāo)志物，但需注意其在正常組織中的低表達(dá)（如FAP在活化的成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，在靜息成纖維細(xì)胞中低表達(dá)）：-FAP靶向CAR-T細(xì)胞：如FAP-CAR-T細(xì)胞，在胰腺癌模型中可特異性清除CAFs，減少纖維間質(zhì)密度，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)；但臨床前研究顯示，F(xiàn)AP-CAR-T細(xì)胞可能導(dǎo)致“細(xì)胞因子釋放綜合征”（CRS）和“on-target/off-tumor”毒性（如肺纖維化），需優(yōu)化CAR設(shè)計(jì)；-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：如FAP-ADC（如isatuximabvedotin），通過FAP抗體將細(xì)胞毒素遞送至CAFs，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，部分患者CAFs標(biāo)志物顯著降低，且安全性可控。1抑制CAFs的活化與募集：從“源頭”阻斷免疫抑制3.2靶向CAF代謝依賴CAF的活化依賴于特定的代謝通路，靶向這些通路可選擇性抑制免疫抑制性CAF亞群：-谷氨酰胺代謝抑制劑：如CB-839（Telaglenastat），可抑制谷氨酰胺酶（GLS），阻斷CAF的谷氨酰胺分解，在胰腺癌模型中可減少IL-6和CXCL12分泌，抑制iCAFs活化；-脂肪酸合成抑制劑：如奧利司他（Orlistat），可抑制脂肪酸合成酶（FASN），減少CAF的脂質(zhì)合成，在乳腺癌模型中可降低α-SMA表達(dá)，增強(qiáng)抗PD-1抗體療效。4聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：打破“免疫抑制閉環(huán)”單一靶向CAFs難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制，聯(lián)合免疫治療（如ICIs、化療、放療）可發(fā)揮協(xié)同作用：4聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：打破“免疫抑制閉環(huán)”4.1CAFs抑制劑與ICIs聯(lián)合CAFs介導(dǎo)的免疫抑制是ICIs耐藥的重要原因，聯(lián)合CAFs抑制劑可增強(qiáng)ICI療效：-TGF-β抑制劑+抗PD-1抗體：如Galunisertib聯(lián)合Pembrolizumab，在晚期胰腺癌中可降低Tregs比例，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，客觀緩解率（ORR）達(dá)15%（單用PembrolizumabORR<5%）；-FAP抑制劑+抗CTLA-4抗體：如FAP-CD40抗體（雙特異性抗體），可同時(shí)清除CAFs和激活DC細(xì)胞，在黑色素瘤模型中可完全清除部分腫瘤，并產(chǎn)生免疫記憶。4聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：打破“免疫抑制閉環(huán)”4.2CAFs靶向療法與化療/放療協(xié)同化療和放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，但CAFs的免疫抑制微環(huán)境限制了抗腫瘤免疫反應(yīng)，聯(lián)合CAFs靶向療法可增強(qiáng)免疫原性：-吉西他濱+TGF-β抑制劑：在胰腺癌中，吉西他濱可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，釋放HMGB1、ATP等“危險(xiǎn)信號(hào)”，而TGF-β抑制劑可抑制CAFs活化，減少TGF-β和IL-6分泌，增強(qiáng)DC細(xì)胞抗原呈遞功能，促進(jìn)T細(xì)胞活化；-放療+PDGF抑制劑：放療可增加腫瘤細(xì)胞PDGF分泌，驅(qū)動(dòng)CAFs增殖，聯(lián)合PDGF抑制劑（如伊馬替尼）可減少CAFs浸潤(rùn)，降低纖維間質(zhì)密度，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞向腫瘤核心遷移，增強(qiáng)放療的“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect）。4聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：打破“免疫抑制閉環(huán)”4.3多靶點(diǎn)聯(lián)合策略克服CAF異質(zhì)性CAF異質(zhì)性導(dǎo)致單一靶點(diǎn)治療難以覆蓋所有亞型，多靶點(diǎn)聯(lián)合可提高療效：例如，“TGF-β抑制劑+IL-6抑制劑+抗PD-L1抗體”可同時(shí)抑制myCAFs（TGF-β依賴）、iCAFs（IL-6依賴）和免疫檢查點(diǎn)（PD-L1），在乳腺癌模型中可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期。5克服耐藥與治療抵抗的策略：動(dòng)態(tài)調(diào)控與個(gè)體化治療CAF靶向治療面臨的主要挑戰(zhàn)是耐藥性，其機(jī)制包括：CAF亞型轉(zhuǎn)化（如myCAFs向iCAFs轉(zhuǎn)化）、旁路信號(hào)激活（如TGF-β抑制后PDGF信號(hào)增強(qiáng)）、腫瘤細(xì)胞克隆選擇等?？朔退幍牟呗园ǎ?克服耐藥與治療抵抗的策略：動(dòng)態(tài)調(diào)控與個(gè)體化治療5.1靶向CAF與腫瘤細(xì)胞交互的