多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病診療指南解讀骨保護全程方案2026

多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病（MBD）領(lǐng)域近年來隨診療技術(shù)革新取得諸多進展，其臨床價值已獲廣泛認可。作為NFκB受體活化因子配體（RANKL）抑制劑的地舒單抗，臨床應(yīng)用逐步得到醫(yī)患雙方青睞，國內(nèi)外相關(guān)診療指南亦已同步更新。本次特邀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院田穎教授圍繞多發(fā)性骨髓瘤骨病診療指南核心內(nèi)容，開展系列解讀分享。

本期將圍繞骨髓瘤相關(guān)骨病的發(fā)病機制、診斷與鑒別診斷、指南推薦治療及地舒單抗的安全性管理展開講解。PARTIMBD、骨相關(guān)事件（SREs）及病理生理機制

溶骨性病變是多發(fā)性骨髓瘤（MM）核心臨床癥狀之一，其經(jīng)典臨床表現(xiàn)可概括為CRAB癥狀（血鈣增高（C）、腎功能損傷（R）、貧血（A）和溶骨性破壞（B）），其中溶骨性破壞與高鈣血癥均屬于骨病相關(guān)臨床管理范疇。超過80%的患者在初診時影像學(xué)已存在溶骨性病變，稱為骨髓瘤骨病（MBD）。初診時常通過X線、CT、核磁及PET-CT等影像學(xué)檢查進一步明確診斷。

骨髓瘤相關(guān)骨病及骨相關(guān)事件的臨床表現(xiàn)以骨痛最為常見，超過半數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀。此類骨痛易被誤認為骨質(zhì)疏松或老年相關(guān)性骨痛，常導(dǎo)致診治延遲，直至骨科就診時因合并其他癥狀而確診。疼痛部位以腰骶部為主，胸背部亦多見，早期可能較輕，但若未及時干預(yù)，可進展為劇痛甚至病理性骨折。骨相關(guān)事件（SREs）包括病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等，不僅嚴重影響患者活動能力與生活質(zhì)量，還會縮短其生存時間。

正常生理狀態(tài)下，骨形成與骨吸收維持著動態(tài)平衡，而骨髓瘤相關(guān)骨病會破壞這一平衡。其機制在于：骨髓瘤細胞分泌DKK-1因子抑制成骨細胞的形成；同時，骨髓瘤細胞與骨髓基質(zhì)細胞相互作用促使RANKL水平升高，而成骨細胞表達的骨保護素（OPG）則受到抑制。RANKL水平上升過度刺激髓樣前體細胞分化為破骨細胞，后者在骨吸收過程中又釋放促進骨髓瘤生長的因子，從而形成惡性循環(huán)。這一循環(huán)是推動骨髓瘤骨病發(fā)生發(fā)展與疾病整體進展的關(guān)鍵因素。PART2MBD的診斷和鑒別診斷

骨髓瘤相關(guān)骨病的診斷與鑒別診斷需影像學(xué)綜合評估，包括X線平片、CT、核磁與PET-CT，具體選擇需結(jié)合檢查特點與臨床需要。

X線：價格低廉、可及性高，適用于頭顱、四肢長骨及扁骨的骨病具有明確提示價值，但敏感性欠佳

CT（常采用全身低劑量方案）：能較早發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)破壞與新發(fā)溶骨性病變，但對骨髓早期浸潤的敏感性較低，難以區(qū)分活動性病變與陳舊性破壞

核磁（MRI）：是骨髓成像最敏感的技術(shù)，也是評估骨髓瘤骨髓浸潤的金標準，尤其在脊柱檢查中應(yīng)用廣泛

PET-CT：可全面篩查全身活動性病灶，對伴有骨骼破壞及髓外病變的骨髓瘤檢測效能突出，但費用較高

在鑒別診斷方面，需注意與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤（如其他實體瘤骨轉(zhuǎn)移）、內(nèi)分泌疾病所致高鈣血癥以及骨質(zhì)疏松等進行區(qū)分，鑒別難度較低。PART3MBD的指南推薦治療

骨髓瘤相關(guān)骨病治療需規(guī)避兩大誤區(qū)：①無骨痛或骨病表現(xiàn)時無需干預(yù)；②腎功能正常即無需選用腎保護作用的RANKL抑制劑。治療的核心目標在于全面抑制骨破壞與疾病進展，延長患者生存期并提高生活質(zhì)量，其中SREs的預(yù)防與保護，以及防止腎功能損傷至關(guān)重要。傳統(tǒng)上常用雙膦酸鹽類藥物進行骨保護，但其存在一定腎損傷風(fēng)險。目前，以地舒單抗為代表的RANKL抑制劑已成為重要選擇，其不經(jīng)腎臟代謝、腎臟毒性較低，早期應(yīng)用有助于為骨髓瘤患者長期治療保留更好的腎功能。骨髓瘤相關(guān)骨病的診療目標：在原發(fā)病規(guī)范化整體治療基礎(chǔ)上，全面抑制骨破壞與骨髓瘤進展，而非僅針對骨痛進行對癥處理。因此，治療重點在于預(yù)防和治療SREs、緩解疼痛、降低血鈣、控制腫瘤進展，從而延長患者生存期。

國內(nèi)外多部指南對骨髓瘤骨靶向藥物提出了明確推薦，包括NCCN、IMWG、ASCO及中國CSCO與中華醫(yī)學(xué)會指南等。國外指南（如NCCN、IMWG、ASCO）：建議將適用人群擴展至所有接受系統(tǒng)性治療的骨髓瘤患者，無論是否存在骨病記錄，均應(yīng)使用雙膦酸鹽或地舒單抗治療。若患者伴有腎功能不全，則優(yōu)先推薦地舒單抗。治療時間建議至少持續(xù)兩年。國內(nèi)指南（2023CSCO、2022中華醫(yī)學(xué)會指南）：指出所有癥狀性骨髓瘤患者（不僅限于伴骨病者）均需接受地舒單抗或雙膦酸鹽治療。具體方案為前兩年每月1次給藥，兩年后每3個月1次。若出現(xiàn)新發(fā)骨相關(guān)事件需重啟治療。

RANKL信號通路在骨髓瘤病程中起到關(guān)鍵的促進作用。骨髓瘤細胞與骨髓基質(zhì)細胞過度分泌RANKL，激活破骨細胞引發(fā)骨破壞，而骨破壞又反向促進骨髓瘤細胞增殖。因此，迫切需要應(yīng)用抑制性藥物阻斷這一惡性循環(huán)，為控制骨髓瘤骨病及疾病進展奠定治療基礎(chǔ)。

地舒單抗是首個靶向RANKL的全人源化IgG2單克隆抗體。它通過特異性結(jié)合RANKL，阻斷RANKL與RANK受體介導(dǎo)的破骨細胞形成與活化，從而減少骨吸收、促進骨重建，并有效延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生。并且可間接減輕破骨細胞在微環(huán)境中的免疫抑制作用。破骨細胞與免疫細胞之間存在相互作用：破骨細胞能夠上調(diào)多種免疫檢查點分子及免疫抑制因子，從而在骨髓瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制功能。因此，骨髓瘤細胞與破骨細胞共同加劇了骨髓瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。同時，破骨細胞也是該微環(huán)境中程序性死亡配體的重要組成部分。

除骨靶向藥物外，骨髓瘤骨病的治療還包括局部放療、手術(shù)干預(yù)及疼痛管理等。具體方案需根據(jù)患者骨病變的部位、累及范圍及疼痛程度進行分級制定，并與骨靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。PART4地舒單抗的安全性管理

在骨髓瘤骨靶向治療中，相較于傳統(tǒng)雙膦酸鹽，地舒單抗能夠進一步減輕患者的腎臟負擔(dān)。腎功能損傷是骨髓瘤（包括初診與復(fù)發(fā)患者）常見的并發(fā)癥，因此在選擇治療藥物時應(yīng)避免加重腎臟損傷。雙膦酸鹽類藥物存在腎毒性風(fēng)險，發(fā)生率為9%-15%。而地舒單抗不經(jīng)腎臟代謝，無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，其腎毒性顯著低于唑來膦酸。多項隨機對照研究證實，唑來膦酸等雙膦酸鹽類藥物具有一定腎毒性風(fēng)險，而地舒單抗在腎臟安全性方面表現(xiàn)更優(yōu)，保護作用明確。

地舒單抗臨床應(yīng)用便捷，采用皮下注射給藥（上臂、大腿上部或腹部），推薦劑量為120mg/次，每4周1次。建議持續(xù)治療約兩年；若用藥超過24個月且骨髓瘤療效達到VGPR以上，可考慮降低給藥頻率或停藥。治療期間無需水化及劑量調(diào)整，門診即可完成，有助于提高患者治療依從性。針對地舒單抗治療可能引起的低鈣血癥（定義為血鈣低于2.12mmol/L），可通過臨床癥狀監(jiān)測與血清學(xué)檢查進行及時預(yù)防和處理。治療應(yīng)遵循低鈣血癥管理原則，根據(jù)情況酌情補充鈣劑與維生素D?？偨Y(jié)地舒單抗作為骨髓瘤相關(guān)骨病核心骨靶向藥物，其核心優(yōu)勢如下：①