慢性乙型肝炎治療實踐指南要點2026背景與目的：隨著有關慢性乙型肝炎（CHB）預防、監(jiān)測和治療的循證醫(yī)學證據不斷積累，本次指南更新由此得以推動，并采用推薦意見分級評估、制定和評價（GRADE）方法完成。方法：本指南的制定遵循美國國家醫(yī)學研究院的標準。指南小組依據患者臨床特征、干預措施、對照/比較、結果（PICO）框架提出結構化問題，并圍繞6個關鍵問題展開討論，包括預防（乙肝病毒（HBV）母嬰傳播和水平傳播）、肝細胞癌（HCC）監(jiān)測（針對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性且合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和/或人類免疫缺陷病毒感染的人群，以及HBsAg清除后的監(jiān)測）和治療（HBsAg陽性且處于免疫耐受期或不確定期的人群，以及核苷〔酸〕類似物〔NAs〕治療的停藥）。為支持推薦意見，共開展了4項系統(tǒng)文獻綜述，并補充利用了2項既有的系統(tǒng)綜述。結論：本循證指南提供了更新后的推薦建議，以優(yōu)化CHB患者的護理。慢性乙型肝炎(CHB)的核心概念慢性乙型肝炎是一種動態(tài)疾病，可分為五個階段(表1):免疫耐受期(乙型肝炎e抗原[HBeAg]陽性，HBVDNA>10,000,000IU/mL，且丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常，定義為男性<35U/L、女性<25U/L);HBeAg陽性免疫活動期(HBeAg陽性，ALT升高≥2倍正常上限(ULN)，且HBVDNA>20,000IU/mL);HBeAg陰性免疫活動期(HBeAg陰性，ALT升高≥2倍ULN，且HBVDNA>2000國際單位/毫升);非活動性期(HBeAg陰性，ALT正常，且HBVDNA<2000IU/mL);以及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陰性免疫清除期(HBVDNA不可檢測，伴或不伴乙型肝炎表面抗體(抗‐HBs))。(1)隨著患者在感染過程中經歷不同階段的轉變，定期監(jiān)測對于識別需要調整管理策略的時機至關重要，包括是否啟動抗病毒治療。

不確定期是指HBsAg陽性、HBeAg陽性或陰性，且ALT與HBVDNA水平未達到免疫活動期閾值，同時不符合免疫耐受期或非活動性期慢性乙型肝炎定義閾值的人群(表1)。高達40%的成人慢性乙型肝炎患者不符合任一明確分期的標準，因而處于不確定期。(2,3)與HBeAg陽性者相比，HBeAg陰性者更常處于不確定期。(2‐4)此外，不確定期也常稱為“灰區(qū)”。

肝臟疾病嚴重程度的評估是監(jiān)測工作的核心環(huán)節(jié)，因其對制定治療與監(jiān)測決策至關重要。可采用無創(chuàng)肝纖維化檢測方法(如瞬時彈性成像)或血清標志物(如FIB‐4)進行纖維化分期，通常瞬時彈性成像的表現優(yōu)于FIB‐4。(5,6)肝臟活檢雖不常用，但仍是評估炎癥嚴重程度最準確的手段。(7)

目前有兩類藥物被批準用于慢性乙型肝炎的治療:聚乙二醇干擾素和核苷(酸)類似物(NAs)。由于聚乙二醇干擾素在適用性、安全性和耐受性方面存在局限性，相較于核苷(酸)類似物治療，其使用較少。治療CHB時首選三種核苷(酸)類似物:恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。這三種藥物均能高效抑制HBVDNA，具有較低的抗病毒耐藥率、良好的耐受性且適用范圍廣泛(包括失代償性肝硬化和免疫抑制狀態(tài)患者)。藥物選擇需綜合考慮可及性/成本、年齡、是否存在腎臟或骨骼疾病(此類情況避免使用TDF)、妊娠(避免使用ETV)、合并HIV感染(除非HIVRNA已在抗逆轉錄病毒治療下得到抑制，否則避免使用ETV)以及既往治療史(若曾接受拉米夫定治療則避免使用ETV)。所有藥物均需評估腎功能和/或透析情況。若肌酐清除率低于15mL/min且尚未開始透析，不建議使用TAF。恩替卡韋和TDF在腎功能不全或透析時需要調整劑量，但對于腎功能逐漸下降的TDF使用者，更建議更換為其他核苷(酸)類似物。

抗病毒治療的目標是預防進展至肝硬化、肝細胞癌（HCC）和肝臟相關死亡。這些臨床終點通常需要數年或數十年才會出現。因此，常采用替代性病毒學指標（PCR檢測不可檢出HBVDNA、HBeAg消失及血清轉換、HBsAg消失及血清轉換）、生化指標（血清ALT正常）但較少使用組織學指標（壞死炎癥改善≥2分且纖維化未惡化）作為療效衡量標準。抗病毒治療的其他目標還包括減少進一步傳播（包括垂直傳播（母嬰傳播）和水平傳播（如性傳播、腸外傳播、醫(yī)源性傳播）），改善患者報告結局和生活質量，以及減少污名化。當前越來越強調將實現HBsAg消失作為理想的治療終點（功能性治愈），因其與臨床結局改善和長期持久性相關。不過人們也認識到，當前獲批療法實現功能性治愈的幾率較低——盡管聚乙二醇干擾素的實現概率高于核苷（酸）類似物（NAs）。共同決策是一個協(xié)作過程，醫(yī)療服務提供者與患者通過考量臨床證據，結合患者的個人價值觀、偏好和具體情況，使患者能積極參與選擇最適合自身的治療方案。表1：定義與術語慢性乙型肝炎分期免疫耐受期慢性乙型肝炎HBeAg陽性，HBVDNA>10,000,000IU/mL且ALT正常（女性<25IU/mL，男性<35IU/mL）免疫活躍期慢性乙型肝炎HBeAg陽性且ALT>2x正常上限，HBVDNA>20,000IU/mLHBeAg陰性且ALT>2x正常上限且HBVDNA>2000IU/mL非活動期慢性乙型肝炎HBeAg陰性，HBVDNA<2000IU/mL且ALT正常不確定期慢性乙型肝炎HBeAg陽性或陰性，且HBVDNA水平和/或ALT水平超出免疫耐受期、免疫活躍期或非活動期慢性乙型肝炎的范圍（圖1和圖2）。該組的另一個術語是“灰區(qū)”。HBsAg消失HBsAg陽性個體在抗病毒治療過程中或自發(fā)出現的HBsAg消失關鍵術語功能性治愈停藥后至少6個月持續(xù)HBsAg陰性，且HBVDNA不可檢測（可伴或不伴抗-HBs陽性）。部分治愈HBsAg<100IU/mL且HBVDNA在停藥至少6個月后檢測不到引言/背景慢性乙型肝炎在全球范圍內影響約2.58億人(2022年)(8)每年導致約110萬例死亡，主要歸因于肝硬化和肝細胞癌等并發(fā)癥。國家健康與營養(yǎng)調查(2017-2020年)顯示，美國估計有66萬例HBV感染者(95%(CI):41萬–100萬)(9)；若將出生于外國的移民人群納入估算，美國HBV感染負擔可能高達約180萬例(95%CI:130–260萬)。(10)值得注意的是，約半數感染者并不知曉自己的診斷。(9)為降低疾病相關的發(fā)病率和死亡率，需要持續(xù)加強感染者識別、通過疫苗接種預防新增感染、及時開展抗病毒治療，并監(jiān)測包括肝細胞癌在內的并發(fā)癥。為此，美國疾病控制與預防中心建議：所有成人一生中至少接受一次乙型肝炎篩查；所有孕婦在每次妊娠期間進行篩查，最佳時機為孕早期；無論疫苗接種史或既往是否進行過三項檢測(HBsAg、抗‐HBs、總抗‐HBc)，均需篩查。此外建議所有嬰兒、未接種疫苗的19歲以下兒童與青少年、無論是否具有危險因素的19–59歲成人，以及60歲及以上具有HBV危險因素或雖無已知危險因素但希望獲得保護的成人接種乙肝疫苗。傳統(tǒng)上，抗病毒治療優(yōu)先用于疾病進展或發(fā)生肝細胞癌風險最高的人群，包括免疫活動期患者ALT和HBVDNA水平升高和/或存在顯著肝臟炎癥或纖維化)。治療這些個體已被證明可降低進展至肝硬化、發(fā)生肝細胞癌、需肝臟移植以及HBV相關肝臟死亡的風險。(11‐13)鑒于核苷(酸)類似物治療的安全性和良好耐受性，以及當前HBV管理與治療方面的不足，(11,12)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議簡化并擴大病毒治療標準，(13)部分是為了應對低收入和中等收入國家的高疾病負擔。本指南聚焦于慢性乙型肝炎管理中的六個關鍵問題。2018年指南中針對其他管理方面的推薦仍繼續(xù)適用，讀者可參考該文件。(1)因本指南主要關注治療，不包括篩查和診斷相關內容。本文所討論的關鍵問題均為臨床實踐中的常見問題:

1.對于HBVDNA>200,000IU/mL的HBsAg陽性孕婦，預防母嬰傳播的最佳抗病毒策略是什么?2.對于HbsAg陽性但病毒血癥未達到治療標準的人群，是否應在高風險情境下給予抗病毒治療以降低傳播風險?3.處于免疫耐受期的HBsAg陽性個體應啟動抗病毒治療還是繼續(xù)觀察?4.無肝硬化且處于不確定期HBsAg陽性、HBeAg陰性個體應啟動抗病毒治療還是繼續(xù)觀察?5.無肝硬化、已接受核苷(酸)類似物治療至少3年且HBeAg陰性伴HBVDNA不可測者，應繼續(xù)治療還是停藥?6.無肝硬化且已清除HBsAg的個體，以及HBsAg陽性并合并HCV、HDV和/或HIV感染者，是否應接受肝細胞癌監(jiān)測?本指南主要面向為慢性乙型肝炎患者提供照護的醫(yī)療專業(yè)人員，同時也可為政策制定者提供參考，以優(yōu)化相關人群的疾病管理。如同所有臨床實踐指南，它旨在為大多數患者提供總體性照護建議，但并不替代臨床判斷，當個體化情況需要采取不同策略時，應臨床判斷為準。本指南強烈倡導醫(yī)患共同決策。

方法01概述本指南的制定遵循美國國家醫(yī)學院（NationalAcademyofMedicine）可信實踐指南標準，并采用推薦證據分級、制定與評價（GRADE）方法。為支撐本實踐指南中的推薦意見，我們開展了多項文獻系統(tǒng)評價。通過閱讀相關系統(tǒng)評價章節(jié)，可加深對本指南的理解。02臨床問題的提出與關注結局的確定梅奧診所循證實踐中心的方法學團隊組織了專家小組頭腦風暴會議，采用人群、干預、對照、結局（PICO）框架制定了結構化問題。專家組確定了6個優(yōu)先問題，并對關注結局進行排序，以突出對患者最重要的結局。03證據評價現有系統(tǒng)評價解決了6個PICO問題中的2個，針對其余4個問題開展了全新系統(tǒng)評價。在MEDLINE、EMBASE、Cochrane對照試驗中心注冊庫、Cochrane系統(tǒng)評價數據庫及Scopus中進行了全面檢索，時間跨度為各數據庫建庫至2024年2月13日(問題1‐3)及2024年12月5日(問題4)。檢索策略由資深圖書館員設計并執(zhí)行，并獲方法學團隊指導，采用受控詞表和關鍵詞描述檢索概念。系統(tǒng)評價詳情、納入與排除標準、偏倚風險評估及綜合方法詳見配套技術報告。04推薦意見的制定本指南遵循GRADE方法。(14)該方法首先確定證據的確定性(即效應估計的可信度)。確定性可分為高、中、低或非常低。隨機對照試驗初始默認具有高確定性，非隨機研究則為低確定性。隨后可能因偏倚風險、不精確性、不一致性、間接性或發(fā)表偏倚而降低評級;也可能因效應量大、劑量‐反應梯度及合理混雜方向等因素而上調評級。(15)GRADE第二步是應用證據到決策(EtD)框架，權衡理想與非理想效應，并考量患者價值觀、資源使用、可行性、可接受性和公平性等情境因素。(16)根據EtD標準判斷，推薦意見可分為強推薦或有條件推薦。其方向和強度由專家小組多數表決確定。

05強推薦和有條件推薦的解讀當指南制定者認為所有或絕大多數知情者都會支持或反對某項干預時，則作出強推薦；當認為多數知情者會選擇推薦方案但仍有相當數量人群不會時，則作出有條件推薦。強推薦意味著需統(tǒng)一執(zhí)行并推動實施，而有條件推薦則意味著醫(yī)務工作者與患者應重點關注共同決策，明確價值觀和偏好。對政策制定者而言，強推薦可在多數情況下直接轉化為政策，因為臨床實踐中的差異性可能并不恰當；反之，有條件推薦意味著個體或地區(qū)間的差異可能是合理的。(17)PICO問題1：對于HBVDNA>200,000IU/mL的HBsAg陽性孕婦，最佳抗病毒治療策略是什么？人群：HBVDNA水平>200,000IU/mL的HBsAg陽性孕婦干預：妊娠期使用替諾福韋酯或TAF進行抗病毒治療對照：妊娠期替諾福韋酯對vs無抗病毒藥物干預；或替諾福韋酯vsTAF結局：(a)若嬰兒接受標準免疫預防后的母嬰傳播率(b)抗病毒藥物安全性推薦意見：1.對于妊娠期間任何時間點HBVDNA水平超過200,000IU/mL的孕婦，無論HBeAg狀態(tài)如何，美國肝病研究協(xié)會建議在妊娠第28周開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺以預防母嬰傳播。現有證據顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯在妊娠期的安全性記錄較替諾福韋艾拉酚胺更為廣泛。推薦強度：強證據確定性：中等實施考慮對于已接受TDF或TAF進行HBV治療的孕婦，建議繼續(xù)原始治療方案。對于正在接受恩替卡韋或其他抗病毒藥物的患者，鑒于TDF和TAF在妊娠期已確立的療效和安全性，建議轉為TDF或TAF。羊膜穿刺術會增加HBVDNA>2,000,000IU/mL患者的圍產期傳播風險。因此，若預期需進行侵入性操作，應考慮在妊娠早期啟動TDF或TAF以實現病毒抑制。同樣，若孕婦存在早產高風險，也應考慮提前開始TDF或TAF。啟動TDF/TAF預防性治療的最佳時機為妊娠第28周，對于HBVDNA水平>200,000IU/mL且在孕28周之后才開始圍產期管理的孕婦，仍應立即啟動TDF或

TAF預防性治療，以降低母嬰傳播風險。對于HBVNA水平>200,000IU/mL、且嬰兒無法使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的孕婦，應在妊娠第16周啟動TDF或TAF預防性治療，并配合嬰兒出生后的疫苗接種。對于僅以預防圍產期傳播為治療目的的孕婦，建議在分娩時停用TDF或TAF。

對于停用治療的孕婦，美國肝病研究協(xié)會建議在停藥后6個月內，每1‐3個月監(jiān)測一次HBVDNA及ALT，以識別停藥后發(fā)作。若出現顯著發(fā)作作(ALT≥5倍正常上限)，應重新開始治療。

對于需要或正在接受HBV治療的哺乳期人群，美國肝病研究協(xié)會建議優(yōu)先使用TDF或TAF。

背景疾病控制與預防中心和美國預防服務工作組指南(USPSTF)強烈建議，所有孕婦在首次產前檢查時進行HBV感染篩查，每次妊娠均采用三項檢測(HBsAg、抗‐HBs和總抗‐HBc)。(18,19)HBsAg陽性者應進一步檢測HBVDNA、HBeAg和ALT，以評估圍產期傳播風險及母體肝病嚴重程度。(20‐22)

妊娠期纖維化的無創(chuàng)評估可能不夠可靠;(5)但通過超聲和/或臨床評估是否存在肝硬化十分重要，因為這可能影響管理策略。

盡管在出生后24小時內已正確給予乙肝免疫球蛋白（HBIG）并接種出生劑量疫苗(22)，但在HBVDNA水平>200,000IU/mL的HBsAg陽性孕婦所生嬰兒中，圍產期傳播率仍約為8‐10%。(20,22)2018年美國肝病研究協(xié)會針對這類人群的有條件推薦包括:在妊娠28‐32周啟動替諾福韋酯治療(首選方案)，并持續(xù)至分娩或產后最多三個月。(1)近期臨床試驗的中期結果為TAF增加了更多安全性數據，并進一步提供了關于僅以預防母嬰傳播為抗病毒治療指征的孕婦，其預防性治療啟動和停藥時機的參考依據。(23)證據與理論依據預防性TDF治療(從妊娠晚期開始(妊娠第28周起)直至分娩)可有效降低高病毒血癥(≥200,000IU/mL)孕婦的母體病毒血癥，并減少MTCT發(fā)生率。(20,23‐25)一項系統(tǒng)評價比較了TDF與TAF預防MTCT的療效和安全性，納入31項研究:2588名高病毒血癥孕婦接受TDF治療，280名接受TAF治療，1600名未接受治療。與未治療組相比，TDF和TAF療效相當(風險比:1.09，95%置信區(qū)間0.15–7.65)，且安全性相似(TDF安全性風險比為1.11，95%置信區(qū)間0.5–2.5)。(23)由于抗病毒耐藥風險更低(20,26)以及在HBV/HIV感染孕婦嬰兒中的長期安全性已有充分證據(23,24,27)，TDF或TAF優(yōu)于拉米夫定或替比夫定。目前缺乏足夠安全性數據支持妊娠期使用ETV。(20,27)若無出生劑量乙肝免疫球蛋白，未治療的HBeAg陽性孕婦MTCT發(fā)生率為16‐25%。最新RCT顯示，對于HBVDNA>200,000IU/mL的孕婦，妊娠16周啟動TDF聯合嬰兒乙肝疫苗接種的方案，在預防傳播方面不劣于28周啟動TDF聯合HBIG及疫苗接種的方案(0.76%[1/131]vs.0%[0/142])。因此，當無法為嬰兒提供HBIG時，應考慮在16周啟動TDF控制母體病毒血癥，并配合嬰兒后續(xù)疫苗接種。(28)羊膜穿刺術會增加HBVDNA>2,000,000IU/mL孕婦的圍產期傳播風險。(29)產后是否繼續(xù)抗病毒治療應通過共同決策，并根據母體慢性乙型肝炎治療需求、臨床因素、產婦價值觀與偏好及未來生育計劃綜合判定(圖1)。若無持續(xù)治療必要，產后停用TDF/TAF預防性治療是合理的。無論分娩時還是產后4‐12周停用TDF，ALT升高（發(fā)作）風險均類似。(23)建議停藥后每1‐3個月監(jiān)測HBVDNA和ALT，持續(xù)直停藥后六個月，若出現顯著肝炎發(fā)作(定義為ALT≥5x正常上限)，需重新開始抗病毒治療。(23,25)母乳喂養(yǎng)不增加HBV傳播風險，且哺乳期使用TDF或TAF對母嬰均安全。(30‐33)

對于HBsAg陽性且未接受抗病毒治療的孕婦，應檢測HBVDNA水平。若HBVDNA水平≥200,000IU/mL，應在妊娠第28周或分娩前的任何時間啟動抗病毒治療，首選TDF或TAF。若無除預防圍產期傳播外的持續(xù)治療指征，抗病毒治療可在分娩時終止。若停止治療，應每1‐3個月監(jiān)測HBVDNA和ALT水平，持續(xù)至多六個月以觀察停藥后發(fā)作。若出現顯著停藥后發(fā)作(ALT≥5×ULN)，應重啟治療。已知HBsAg陽性且正在接受抗病毒治療的孕婦，應持續(xù)治療至分娩后。妊娠期及哺乳期服用ETV者應轉為TDF或TAF。哺乳期間服用TDF或TAF是安全的。HBsAg陽性母親所生的嬰兒應在出生后12小時內接種乙型肝炎免疫球蛋白和首劑HBV疫苗。他們應根據出生體重完成HBV疫苗接種計劃。在嬰兒9‐12個月齡時，應進行HBsAg和抗‐HBs檢測。

CHB:慢性乙型肝炎;TDF:富馬酸替諾福韋二吡呋酯;TAF:替諾福韋艾拉酚胺;ETV:恩替卡韋;ULN:正常值上限;乙型肝炎表面抗原(HBsAg)PICO問題2:對于HBsAg陽性但病毒血癥未達到疾病特異性治療指征的個體，是否應在高風險情境下給予抗病毒治療以降低傳播風險?目標人群：處于高風險環(huán)境中可能向HBsAg陰性者傳播病毒的HBsAg陽性者干預：使用抗病毒治療對照：不使用抗病毒治療結局：

(a)暴露未感染者（HBsAg陰性者）中的新發(fā)HBV感染（檢測HBsAg陽性）(b)抗病毒藥物的安全性建議2：對于HBsAg陽性但病毒血癥未達到疾病特異性治療指征、且處于向他人傳播高風險情境的患者，美國肝病研究協(xié)會建議采用醫(yī)患共同決策的方式來判斷是否需要進行抗病毒治療。推薦強度：有條件證據確定性：非常低實施考慮對于處于病毒血癥狀態(tài)且面臨傳播風險情境的個體，可考慮給予抗病毒治療以降低傳播風險，盡管關于該問題的數據有限。共同決策對評估暴露與傳播風險以及考慮潛在暴露者的疫苗接種及免疫狀態(tài)至關重要，若其未接種疫苗、可能對疫苗應答不足、免疫系統(tǒng)受損和/或疫苗狀態(tài)未知，則傾向于抗病毒治療（表2）。由于風險可能未被主動披露，個體若要求為預防傳播而接受治療，可為其開具抗病毒藥物。在討論水平傳播時，必須避免帶有污名化的做法或言論。慢性乙型肝炎患者在日常生活、接觸性運動、學校活動、職業(yè)培訓中不應受到限制，也不應因這些場景中的傳播風險而被強制要求接受抗病毒治療。在家庭、工作場所及其他社交環(huán)境中，日常接觸、共餐、擁抱均不被視為傳播途徑，但應避免共用個人衛(wèi)生用品（如牙刷、剃須刀）。大多數患有慢性乙型肝炎的醫(yī)護人員并不處于向患者傳播乙型肝炎病毒的高風險情境中；但執(zhí)行美國醫(yī)療流行病學學會(SHEA)III類易發(fā)生暴露的操作的醫(yī)護人員，傳播HBV的風險更高，應遵循SHEA和疾病控制與預防中心(CDC)的指南，并可能需要接受抗病毒治療以降低傳播風險。(34,35)CDC和SHEA均建議醫(yī)護人員不應被強制披露其病情。根據《美國殘疾人法》（ADA），CHB屬于受保護的健康狀況，患者在就業(yè)、教育及其他領域受法律保護，不得遭受歧視；若發(fā)生歧視事件，應向相關部門報告。所有考慮或開始接受抗病毒治療以預防HBV傳播的人士，都應被告知停藥相關風險。繼續(xù)或停止抗病毒治療的決策應通過共同決策加以指導。若治療的主要指征是降低水平傳播風險，當傳播風險不再處于高水平時，可重新評估是否需要繼續(xù)抗病毒治療。例如，不再從事SHEAIII類/易暴露操作的醫(yī)護人員，以及因危害降低措施和/或對易感者進行免疫接種而使傳播風險下降的人群。繼續(xù)或停止抗病毒治療的決策應基于共同決策過程，并綜合考慮臨床因素個人價值觀與偏好，以及停藥后ALT升高（發(fā)作）的潛在風險。背景對易感人群進行疫苗接種、采取普遍預防措施、通過注射吸毒危害降低策略(如針頭交換項目)，以及性行為中使用屏障方法，是預防HBV水平傳播的主要手段。盡管美國已推薦進行乙肝疫苗接種，包括近期對所有59歲及以下人群實施普遍接種，(36)但由于錯失接種機會或免疫應答不足，(37)許多個體(抗‐HBc和抗‐HBs陰性)仍然感染。在美國，急性HBV感染人數居高不下，2022年估計超過13,000例。(34)

HBsAg陽性但不符合疾病特異性治療指征的人群，可能身處HBV水平傳播的高風險環(huán)境(表2)。可能的高風險情境包括:進行無保護性行為或有多個性伴侶者、注射吸毒且危害降低措施者、與易感家庭成員同住者，以及執(zhí)行III類易暴露操作的醫(yī)護人員。(38)基于關于母嬰垂直傳播預防的更充分證據，(20)一項系統(tǒng)評價研究了抗病毒治療是否可預防水平傳播。(39)SHEA及全球其他委員會已制定指南，針對從事III類/易暴露操作且允許不同HBVDNA閾值的醫(yī)護人員進行管理。(38,40)盡管目前缺乏直接證明這些策略的有效性，但在此類情境下仍建議通過抗病毒治療將HBVDNA抑制至閾值以下，以降低潛在傳播風險。證據與依據

少數非隨機研究的間接證據表明，使用具有抗HBV活性的抗逆轉錄病毒治療方案,可能預防未接種疫苗且從事高風險行為的HIV陽性人群發(fā)生新發(fā)HBV感染。(41‐44)

此外，文獻中尚未發(fā)現醫(yī)護人員在治療期間、HBVDNA處于低水平或不可檢測狀態(tài)時將HBV傳播給患者的報告。(34,35)盡管缺乏病例報道并不能完全排除在HBVDNA受到抑制時仍可能發(fā)生傳播的可能性，但從生物學機制上具有合理性：通過抗病毒治療降低HBVDNA水平，可減少水平傳播風險。該方案具有較高的可接受性，特別是對關注傳播風險（包括醫(yī)護人員）的人群而言，因其負有避免傷害他人的倫理責任。基于生物學合理性、高可接受性及無明顯危害，對于HBsAg陽性伴病毒血癥但尚未達到疾病特異性治療指征、并處于高風險傳播情境的個體，美國肝病研究協(xié)會建議采用共同決策方式與其商討是否使用抗病毒治療以降低傳播風險。

表2：針對HBsAg陽性且病毒血癥、不符合疾病特異性治療指征但處于傳播高風險情境者的實施考慮非藥物措施是HBV預防的主要手段乙肝疫苗接種是預防HBV傳播給易感個體（包括已知暴露風險較高者）的主要干預措施。美國疾病控制與預防中心和美國預防服務工作組的指南強烈建議對所有人群進行HBV感染篩查，包括可能接觸HBsAg陽性且病毒血癥者、家庭接觸者及性伴侶。(18,19)其他重要的風險緩解措施包括醫(yī)療和急救環(huán)境中的普遍預防措施、危害降低以及性行為中的屏障方法。以預防進一步傳播為主要目的的抗病毒治療考慮在傳播風險平均的情境下*，無需通過HBV治療來預防進一步傳播HBV水平傳播可能的高風險情境包括：進行無保護性行為或有多個性伴侶者、注射毒品但未持續(xù)采取危害降低措施者、與易感家庭成員同住者，以及執(zhí)行美國醫(yī)療流行病學學會(SHEA)III級易暴露操作的醫(yī)護人員采用共同決策方法評估總體水平傳播風險以及個體對此風險及服用抗病毒藥風險的價值觀和偏好，主要目標為防止傳播給他人決策受個體乙型肝炎病毒血癥、暴露場景以及潛在暴露者的疫苗和免疫狀態(tài)影響。傾向于對病毒血癥者進行抗病毒治療的情況包括：有感染HBV風險者未接種疫苗、對疫苗應答不足和/或免疫系統(tǒng)受損，**或疫苗狀態(tài)未知。醫(yī)療服務提供者應避免污名化做法和言論若為預防HBV傳播而啟動抗病毒治療，應持續(xù)治療直至不再存在高傳播風險開始抗病毒治療的患者需接受風險告知，包括停藥可能引發(fā)的嚴重肝功能惡化（詳見MTCT和核苷（酸）類似物停藥章節(jié)）雖未明確病毒載量最低傳播閾值，但抗逆轉錄病毒（HBV）治療的核心目標是將病毒DNA水平抑制至低于定量下限*HBV不會通過日常接觸傳播，乙型肝炎患者在日常生活、接觸性運動、學?；顒踊驅I(yè)培訓中不應受到限制，也不應要求在這些場合接受治療。在家庭、工作場所和其他環(huán)境中，需強調的是常規(guī)接觸、共餐、擁抱不被視為傳播途徑，但應避免共用個人衛(wèi)生用品（如牙刷、剃須刀）。(13)**

已知對疫苗應答不足的群體包括免疫抑制狀況者、糖尿病患者、晚期肝病患者、晚期腎病患者、吸煙者及肥胖個體。(122)***對于執(zhí)行第三類程序的醫(yī)療保健提供者，美國醫(yī)療流行病學學會（SHEA）指南建議將HBVDNA維持在<1000IU/mL(35)（參見SHEA第三類程序及推薦意見的參考文獻）。PICO問題3：處于免疫耐受期的個體是否應該開始抗病毒治療vs觀察？

人群：HBsAg陽性、HBeAg陽性且無肝硬化、HBVDNA>107IU/mL且ALT正常者干預：抗病毒治療對照：監(jiān)測或無治療結局：肝細胞癌建議3:對于處于免疫耐受期(定義為HBeAg陽性、HBVDNA>107IU/mL且ALT水平正常)的患者，美國肝病研究協(xié)會建議：對于年齡>40歲，或肝臟活檢或無創(chuàng)檢測顯示顯著肝臟炎癥（≥2級）或纖維化（≥F2）的患者，應進行抗病毒治療對于40歲以下但希望提前開始治療的患者，應基于危險因素、以及治療的風險與獲益進行共同決策。推薦強度：有條件證據質量與確定性：非常低

實施考慮準確識別免疫耐受期需要HBeAg陽性者ALT水平持續(xù)正常且HBVDNA達>107國際單位/毫升。基于≥2次測量≥6個月間隔，男性ALT正常值上限為35U/L，女性為25U/L。ALT高于ULN或HBVDNA水平達<107IU/mL的HBeAg陽性個體可能正轉換為免疫活躍期慢性乙型肝炎，這不屬于本建議的關注重點。

可考慮采用無創(chuàng)肝纖維化檢測(如肝臟瞬時彈性成像或FIB‐4等血清標志物)進行纖維化評估，其中彈性成像表現優(yōu)于FIB‐4。振動控制瞬時彈性成像以7kPa為臨界值時，識別F2及以上纖維化的敏感性為69%，特異性為83%。(45)對于年齡小于40歲或無明顯炎癥及纖維化的個體，決策時應考慮以下因素:年齡(兒童/青少年與成人)、HCC家族史、治療及監(jiān)測依從性的可能性，以及預防病毒傳播給他人。由于治療預期將持續(xù)多年，解決長期治療依從性和監(jiān)測需求尤為重要，這對考慮接受抗病毒治療的兒童與青少年尤為關鍵。

若未啟動抗病毒治療，建議進行密切監(jiān)測。對于處于免疫耐受期慢性乙型肝炎的青少年與成人，應至少每6個月檢測一次HBVDNA水平及ALT水平，以監(jiān)測是否向免疫活躍期慢性乙型肝炎轉換。兒童可參照類似監(jiān)測方案，但最佳間隔時間尚未明確。

背景

在出生或嬰兒期感染HBV的人群中，多數自出生后即處于慢性乙型肝炎（CHB）的免疫耐受期(表1)(46)，其特征包括：HBeAg陽性、HBVDNA水平極高（>107

IU/mL）、ALT持續(xù)正常，以及肝臟活檢顯示輕微或無肝炎及纖維化。(1)盡管有人質疑免疫系統(tǒng)是否真的對HBV耐受，此命名反映了即使病毒多年持續(xù)高水平復制，大多數個體仍不會出現明顯炎癥或纖維化。然而，HBVDNA水平與HCC風險之間的強關聯性，引發(fā)了關于免疫耐受期是否應考慮治療的討論。(47‐50)

慢性乙型肝炎從免疫耐受期向免疫活躍期的過渡可能發(fā)生在兒童期、青春期或成年期，平均過渡年齡約為30歲。(51,52)

40歲以上人群在“HBeAg陽性+ALT正?！钡那闆r下發(fā)生顯著組織學疾病的可能性更高，而

40歲之后才發(fā)生的HBeAg血清轉換則與更高的HCC風險相關。(50,51,53)持續(xù)處于免疫耐受期的年輕個體，其疾病進展及HCC風險較低；但HBVDNA水平下降且ALT升高者可能正從免疫耐受期向免疫活躍期轉變。(54,55)

介于免疫耐受期與免疫活躍期定義之間的HBeAg陽性患者（即HBVDNA<10?IU/mL和/或ALT為正常上限1–2倍），可歸類為“免疫狀態(tài)不確定期”（HBeAg-positiveindeterminatephase）（圖2）。該階段的自然病史及治療影響仍不明確。(1)證據與依據

核苷(酸)類似物(NA)抗病毒治療可抑制HBVDNA復制，但由于免疫耐受期復制水平極高，即使長期治療，HBVDNA水平也可能無法降至檢測限以下。研究主要比較了不同抗病毒策略，而非治療與不治療(或安慰劑)的差異，重點關注病毒學結局而非臨床結局。因此，免疫耐受期治療對肝硬化和HCC風險的影響尚不明確。對評估免疫耐受期治療的系統(tǒng)評價共納入16項研究(52,56‐68)，其中9項為對照研究(含4項RCTs)，4項針對兒童。對照研究評估了NAvs干擾素、NAvsNA聯合療法，或NA+干擾素vs不治療。其余7項研究(3項兒科)為單臂觀察性研究，考察NA+/±干擾素的效果。該系統(tǒng)評價表明，采用NA聯合聚乙二醇干擾素治療1‐1.5年可顯著降低HBVDNA水平，但對HBeAg和HBsAg消失/血清轉換影響有限。一項為期4年的成人研究中，與TDF單藥相比，TDF聯合恩曲他濱的方案在將HBVDNA抑制至<69IU/mL方面比例更高（OR2.60，95%CI1.21–5.56），但未改善HBeAg或HBsAg的消失率。(67)值得注意的是，在治療4年時，TDF單藥組僅有

55%

的患者達到HBVDNA<69IU/mL，而聯合治療組達到

76%。僅有一項長達80個月的核苷(酸)類似物治療的回顧性研究采用傾向評分匹配方法，報告了HCC發(fā)病率或死亡率，其HCC風險比(HR)為0.23(95%置信區(qū)間0.05,1.104)，死亡風險比為0.24(95%置信區(qū)間0.066,0.83)。(69)可能支持對免疫耐受期老年患進行治療的間接證據來自一項韓國研究，該研究表明，處于慢性乙型肝炎免疫活躍期且接受治療者，其HCC發(fā)生率低于免疫耐受期未治療者，盡管免疫耐受期組中有26%的患者HBVDNA水平<10?IU/mL（即并非完全符合典型免疫耐受定義）。(54)持續(xù)符合免疫耐受期疾病全部標準(HBeAg陽性、ALT<正常上限、HBVDNA>107IU/mL)的個體，其HCC風險仍非常低。(55,70,71)有報道稱年齡較大、男性、HBVDNA水平較低、ALT較高及血小板計數較低的HCC風險更高，但他們更可能正處于脫離免疫耐受期的轉換過程中。這些數據進一步證明：連續(xù)隨訪對于判斷是否脫離免疫耐受期至關重要。

抗病毒治療可能通過抑制病毒復制來降低HCC風險，從而減少HBVDNA克隆性擴增及整合入宿主基因組。(72,73)目前尚無直接證據表明，處于免疫耐受期且HBVDNA水平>107IU/mL的患者接受抗病毒治療后，其HCC風險或死亡率會降低。由于亞臨床肝損傷與HCC風險增加相關，且這一現象在年齡＞40歲的免疫耐受期患者中更為常見，因此對于高齡人群和存在顯著纖維化(F2期或更高)的患者而言，治療的潛在獲益可能超過風險。

盡管在免疫耐受期進行治療的潛在效益尚不明確，但如果治療能降低肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率，其收益可能十分可觀。其他考量因素可能包括治療持續(xù)時間(可能需要長期治療，且成本及監(jiān)測負擔不容忽視)、不良事件(總體發(fā)生率較低)、耐藥突變風險(使用ETV和TDF/TAF的風險較低，但免疫耐受期病毒復制極高可能增加風險)、若未啟動治療，則所需的監(jiān)測措施，以及向密切接觸者的傳播風險(數據有限)。從慢性乙型肝炎免疫耐受期向免疫活躍期的轉換通常無明顯癥狀。因此，處于免疫耐受期且未接受抗病毒治療的患者需定期進行實驗室檢測，以評估是否進入免疫活躍期對于HBeAg陽性且無肝硬化的患者，是否啟動抗病毒治療取決于HBVDNA和ALT水平。建議采用男性35U/L、女性25U/L的ALT正常值上限來指導管理決策。符合免疫活躍期慢性乙型肝炎標準的患者推薦接受治療。嚴格符合免疫耐受期定義的患者通常不推薦治療，除非年齡較大

(≥40歲）、存在顯著纖維化

(≥F2期）或有其他治療原因（如預防傳播），而處于不確定期的患者需通過共同決策方式權衡潛在風險與收益。HBeAg陽性但HBVDNA水平達<20,000IU/mL的個體極為罕見，其治療方式與HBVDNA≥20,000IU/mL者相同。PICO問題4：對于HBsAg陽性、HBeAg陰性且無肝硬化的不確定期個體，是否應開始抗病毒治療而非觀察?人群：HBsAg陽性、HBeAg陰性且無肝硬化的個體，處于不確定期

干預：抗病毒治療替代方案：無治療的監(jiān)測結局:肝細胞癌或肝硬化推薦意見4對于HBsAg陽性、HBeAg陰性且無肝硬化的慢性HBV感染成人患者處于不確定期時，美國肝病研究協(xié)會建議采用共同決策模式評估風險與收益以決定是否啟動抗病毒治療，并在每次隨訪時重新評估未治療者的決策。

推薦強度:有條件證據確定性:非常低實施考慮(圖3)與決策相關的因素包括纖維化階段、年齡和性別。例如，年齡較大(>40歲)、男性、且血小板計數處于正常范圍低值(<180k/mm3)的人群可能更易從治療中獲益。對于進展期纖維化（F3/F4）的患者，推薦啟動治療。無創(chuàng)檢測中用于識別進展期纖維化、且具有較高敏感性的臨界值包括：FIB-4>1.45，以及振動控制瞬時彈性成像（VCTE）≥8kPa。共同決策時還應考慮服藥負擔、治療成本（盡管恩替卡韋和替諾福韋酯已有仿制藥）、以及定期監(jiān)測的要求。若未啟動治療，應在前1年每3‐6個月進行ALT和HBVDNA的監(jiān)測，此后每6個月監(jiān)測一次。

關于啟動治療的決定，應在每次隨訪時重新評估，因為患者的偏好和價值觀可能隨時間變化。若進展至進展性纖維化/肝硬化，或轉換為HBeAg陰性免疫活躍期，則應啟動治療。

對于ALT持續(xù)升高但HBVDNA<2000IU/mL的個體，應評估其他肝損傷病因，并在發(fā)現時針對相關病因進行處理。

背景

既往指南不建議對HBeAg陰性不確定期患者進行治療(表1)。(1)相反，建議對此類個體進行監(jiān)測，若其轉為免疫活躍期則啟動治療。此外，先前指南提出，若存在顯著纖維化(≥F2期)、中度炎癥(≥A3)或ALT持續(xù)升高(>正常上限)且HBVDNA≥2000IU/mL的證據，尤其是40歲以上人群，應啟動治療。(1)

HBeAg陰性且處于不確定期的個體主要由兩個亞組構成:(I)ALT正常(<正常上限)或輕度升高(<2XULN)但HBVDNA≥2000者IU/mL;(II)ALT升高(>正常上限)但HBVDNA<2000IU/mL者。由于慢性乙型肝炎病程中ALT和HBVDNA水平可能出現波動，階段劃分應基于6至12個月內≥2次ALT和HBVDNA檢測結果。雖然部分不確定期個體可能轉為免疫活躍期或非活動性期，但許多人會長期處于不確定期。多項隊列研究表明，持續(xù)處于不確定期的個體仍存在肝細胞癌風險。(3,74)

證據與依據

HBsAg陽性、HBeAg陰性且無肝硬化證據的成人處于不確定期時，存在肝炎發(fā)作、肝硬化、肝功能失代償和肝細胞癌的風險，盡管該風險范圍差異較大。(75)研究表明，對于符合當前治療指征的人群，抗病毒治療可降低這些風險(76,77)，但其對肝細胞癌的影響相較于肝功能失代償和肝臟相關死亡等結局更小。(78)因此，對于HBsAg陽性、HBeAg陰性、無肝硬化證據且處于不確定期的人群而言，抗病毒治療在降低不良臨床結局(尤其是肝細胞癌)風險方面的潛在收益預計較小，且需與長期(通常是終身)治療的需求相權衡。近期發(fā)表的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析(75)被用于評估在不確定期、無肝硬化的HBeAg陰性成人中，啟動抗病毒治療相較監(jiān)測的利弊。

系統(tǒng)評價納入了32項研究(1項RCT和31項觀察性研究——6項前瞻性、1項回顧性/前瞻性、24項回顧性)中的37個隊列(9個治療組，28個未治療組)，共涉及14,691名不確定期個體。(75)其中分析包含4項僅納入HBsAg陽性、HBeAg陽性成人的研究，14項僅針對HBeAg陰性的研究，以及14項混合隊列。HCC的匯總年發(fā)病率為0.32%(95%置信區(qū)間0.21%‐0.48%)，治療組為0.24%(95%置信區(qū)間0.08‐0.70%)，未治療組為0.34%(95%置信區(qū)間0.22‐0.53%)。在調整年齡、性別和HBeAg狀態(tài)的多變量模型中，年齡、男性比例、HBeAg陽性狀態(tài)和回顧性研究設計與較高的HCC發(fā)病率相關；而抗病毒治療、較高血小板計數和更高研究質量與較低的HCC發(fā)病率相關。抗病毒治療與較低HCC發(fā)病率之間的顯著關聯(aIRR0.36，95%置信區(qū)間0.16‐0.81)在調整年齡、性別、HBeAg狀態(tài)和血小板計數后依然存在。關于肝硬化(13個隊列)和肝功能失代償(10個隊列)的研究較少，無法充分評估抗病毒治療對這些結局的影響。在僅包含HBeAg陰性成人的14個隊列(2個治療組和12個未治療組)中，HCC年發(fā)病率為0.13%(95%置信區(qū)間0.01‐0.34)，治療組為0%，未治療組為0.17%(95%置信區(qū)間0.01‐0.43%)。(79)

由于事件數量過少，難以對治療組與未治療組進行有意義的比較。這些數據表明，對于無肝硬化、處于不確定期的HBeAg陰性CHB成人患者，抗病毒治療可能降低HCC風險；由于觀察性研究之間的交叉比較、總體HCC風險范圍寬泛、獲益差異大，證據強度較低。因此，美國肝病研究協(xié)會建議，是否啟動抗病毒治療應個體化決策，并需由患者與醫(yī)療提供者充分討論其風險和獲益。雖然核苷(酸)類似物治療安全，且多數國家已由仿制藥，但長期(許多情況下為終身)治療的需求可能對個人造成負擔，并對醫(yī)療系統(tǒng)造成財務壓力，尤其是不確定期HBeAg陰性患者占CHB患者比例可達40%。(2,3)另一項策略是進行密切監(jiān)測，并在患者轉為免疫活躍期慢性乙型肝炎時啟動抗病毒治療。一項大型北美前瞻性研究表明，該策略與極低的HCC風險相關。(80)該策略要求依從監(jiān)測，但在不確定期啟動治療也需要依從治療期間的監(jiān)測依從性。對于HBeAg陰性且無肝硬化的患者，是否啟動抗病毒治療的決策取決于HBVDNA水平和ALT水平。建議采用ALT正常值上限男性35U/L、女性25U/L的標準來指導管理決策。符合免疫活躍期慢性乙型肝炎標準的患者推薦接受治療。嚴格定義為非活動期的患者不建議治療，；對于處于不確定期的患者，若出現ALT>ULN且HBVDNA<2000IU/mL，應進一步評估其他導致肝酶升高的原因；若ALT<2×ULN且HBVDNA>2000IU/mL，則需綜合考慮其肝細胞癌風險。對于不確定期患者，建議采用共同決策的方式，綜合評估治療的潛在風險與獲益，以確定是否進行抗病毒治療。對于未啟動抗病毒治療的患者，應進行定期監(jiān)測，并在每次隨訪時重新評估是否需啟動治療。PICO問題5:對于無肝硬化、接受核苷(酸)類似物治療至少3年、HBeAg陰性且HBVDNA不可測的HBsAg陽性個體，是否應繼續(xù)或停止治療?人群特征:HBsAg陽性、HBeAg陰性、HBVDNA持續(xù)≥2年不可測、至少接受過3年核苷(酸)類似物治療且無肝硬化

干預：停止核苷(酸)類似物治療

對照：繼續(xù)核苷(酸)類似物治療

結局：(a)HBsAg消失(b)臨床復發(fā)定義為HBVDNA>2000且ALT>2倍正常上限(c)重新開始抗病毒治療

推薦意見5:對于HBeAg陰性、無肝硬化且接受核苷(酸)類似物治療后HBVDNA持續(xù)不可測的慢性乙型肝炎成人患者，美國肝病研究協(xié)會建議在實現HBsAg消失前不要停用核苷(酸)類似物治療。

推薦強度：有條件證據確定性：非常低實施考慮(表3)有意停止治療的患者應與醫(yī)療提供者進行共同決策，權衡獲益(HBsAg消失)與風險(肝炎發(fā)作、肝功能失代償及需要再治療)，并需接受頻繁監(jiān)測。

考慮停止治療的患者需同時滿足以下所有條件:無進展性纖維化/肝硬化、無肝功能失代償(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征)、無肝細胞癌或HBV肝外表現病史。

若抗病毒治療開始時為HBeAg陽性，需已血清轉換為HBeAg陰性且抗‐HBe陽性達≥1年，并維持HBVDNA不可測至少2年。

若抗病毒治療開始時為HBeAg陰性，HBVDNA不可測的持續(xù)時間應至少為2年。未合并HIV或HDV感染。

定量HBsAg<100IU/mL。

愿意在停藥后接受頻繁監(jiān)測。

停藥后，應在最初6個月內每1‐3個月監(jiān)測ALT和HBVDNA；隨后6至12個月內每3個月監(jiān)測一次；之后根據ALT和HBVDNA每3至6個月監(jiān)測一次。

若出現以下任一情況，應立即恢復治療:HBVDNA≥10,000IU/mL（4logIU/mL），無論ALT水平如何；ALT≥5×ULN，無論HBVDNA水平如何；總膽紅素>2.5mg/dL；出現任何肝功能失代償表現。亦可因以下情況隨時啟動治療：患者個人意愿、存在HBV肝外表現、或滿足治療啟動指征（HBVDNA>2000IU/mL且ALT>2×ULN。背景

無論是自發(fā)還是接受核苷(酸)類似物治療的患者，HBsAg的年消失率仍非常低(~0.5‐1%)。(21,81)一項小型非對照隊列研究報道，在停用阿德福韋治療后，患者在隨訪四年內的HBsAg消失率高達39%。(82)隨后，多項前瞻性隨機研究和回顧性隊列研究報道，在停用核苷(酸)類似物后的最長三年隨訪期間，HBsAg消失率在2‐20%之間。(83‐87)

這些發(fā)現促使亞太肝臟研究協(xié)會和歐洲肝臟研究協(xié)會建議，對于已實現持續(xù)HBVDNA抑制至少2‐4年的HBeAg陰性慢性乙型肝炎成人患者，可考慮停用核苷(酸)類似物治療作為促進HBsAg消失的一種策略，(88,89)而世界衛(wèi)生組織則建議僅在特殊情況下考慮停藥。(13)停用核苷(酸)類似物的主要風險包括ALT驟升和肝臟疾病惡化，包括肝功能失代償)。因此，一項系統(tǒng)評價被用于評估在HBeAg陰性、無肝硬化且已接受核苷（酸）類似物治療≥3年并且HBVDNA≥2年不可測的患者中，“停藥”與“繼續(xù)治療”的利弊。該分析還納入了治療開始時為HBeAg陽性、隨后發(fā)生HBeAg血清轉換并完成至少一年鞏固治療的患者。

證據與依據

目前共識認為，具有肝硬化病史、現存肝硬化證據(臨床或組織學)、失代償病史或肝細胞癌的患者不應停藥，因為病毒學復發(fā)后肝炎發(fā)作和肝功能失代償的風險增加：因此，這些患者被排除在本系統(tǒng)評價之外。(90)對于無肝硬化的HBeAg陰性患者，以提升HBsAg消失率、維持停治療后HBVDNA抑制(部分治愈)及減輕長期治療負擔為目標而停用抗病毒治療的決策是復雜的。這些潛在益處必須與病毒學復發(fā)風險(可能導致ALT驟升、肝功能失代償、肝臟移植、死亡及需要再治療)進行謹慎權衡。該系統(tǒng)評價納入11項研究(4項隨機對照試驗和7項觀察性研究)，涉及1,957名個體(948名在停藥組，1,009名在繼續(xù)治療組)。(91)這些研究覆蓋多個地理區(qū)域，包括中國、中國臺灣、德國、比利時、加拿大和美國。所有研究主要招募成人，年齡范圍30至57歲，女性參與者比例從14.3%至42%不等。在決策過程中，委員會認為支持停藥獲益的大部分證據來自四項小型前瞻性隨機對照試驗，其中HBsAg消失率較低，兩年內為10.6%(對比持續(xù)治療組為0%，RR12.65[1.58至101.51])，而不利影響——即兩年內ALT驟升率26.9%(RR11.63[0.15至891.61])和1.5年內再治療率23%(RR0.24[0.07‐0.4])——則較為顯著。(83,84,86,87)來自常規(guī)實踐環(huán)境的七項非對照回顧性隊列研究報告了更高的不良并發(fā)癥發(fā)生率，包括失代償和死亡。(92‐98)綜合分析顯示，研究結果存在顯著異質性，證據質量非常低。隨機對照試驗證據表明HBsAg消失率較低(2年時為11%)，但停藥風險(2年時ALT驟升率27%、1.5年時失代償率0%、5年時再治療需求42%)處于中等水平。鑒于核苷(酸)類似物治療的長期安全性、且低成本仿制藥在多數國家可獲得，并且大型隊列研究中報告停藥后失代償和死亡等不良并發(fā)癥發(fā)生率更高，委員會建議在實現功能性治愈前不應撤除治療。在當前可用于預測NA停藥后結局的生物標志物中，定量HBsAg是最佳指標。較低的HBsAg定量水平與更高的HBsAg消失率及更低的再治療需求相關。(99‐103)雖然文獻中關于指導停用NAs的最佳臨界值存在一定異質性，但定量HBsAg<100IU/mL的水平被視為保守閾值，可最大化HBsAg消失可能性，同時最小化臨床復發(fā)風險及再治療需求。然而，達到<100IU/mL的HBsAg水平并不能完全排除風險，停藥后仍需密切監(jiān)測。表3:

對具有強烈意愿停止核苷(酸)類似物治療的個體的處理方案考慮停止治療必須滿足以下所有標準無肝硬化病史，無任何肝功能失代償表現(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征)，無肝細胞癌或HBV肝外并發(fā)癥

HBeAg陰性/抗‐HBe陽性持續(xù)至少一年(若治療開始時為HBeAg陽性)HBVDNA檢測不到持續(xù)至少2年HBsAg水平<100IU/mL

無HIV或HDV合并感染同意頻繁監(jiān)測停止治療后推薦的監(jiān)測計劃前6個月每1‐3個月監(jiān)測一次HBVDNA和ALT水平，之后6‐12個月每3個月監(jiān)測一次，隨后每3‐6個月監(jiān)測一次標準為：立即重新‐啟動抗病毒治療‐‐僅需滿足一項標準

HBVDNA水平≥10,000IU/mL(4logIU/mL)隨時(與ALT無關)

ALT升高>5xULN(與HBVDNA無關)總膽紅素>2.5毫克/分升肝功能失代償

其他重新‐啟動治療的標準個人意愿要求重新啟動HBV肝外并發(fā)癥

符合治療啟動標準(HBVDNA>2000IU/mL且ALT>2倍正常上限)

PICO問題6:對于已實現HBsAg清除的無肝硬化慢性乙型肝炎患者，以及伴有HCV、HDV和/或HIV合并感染的HBsAg陽性者，是否應接受肝細胞癌監(jiān)測?人群：HBV感染者中實現HBsAg消失者，或合并丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和/或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者

干預：肝細胞癌(HCC)監(jiān)測

對照：無肝細胞癌監(jiān)測

結局：早期肝細胞癌診斷

推薦意見:

6.對于實現HBsAg消失的患者，美國肝病研究協(xié)會建議繼續(xù)對以下人群進行肝細胞癌監(jiān)測:肝硬化患者、有HCC家族史者、40歲后出現HBsAg消失的男性，以及50歲后出現HBsAg消失的女性。

推薦強度:有條件

證據確定性:非常低

7.對于HBV‐HDV合并感染者，美國肝病研究協(xié)會建議無論肝硬化狀態(tài)如何，均對成人進行肝細胞癌監(jiān)測。由于兒童群體發(fā)生HCC的風險尚未明確，兒童是否需要監(jiān)測應根據個體情況決定。

推薦強度:有條件證據確定性:非常低8.對于HBV‐HIV合并感染者，美國肝病研究協(xié)會建議對≥18歲男性和≥40歲女性進行肝細胞癌監(jiān)測。

推薦強度:有條件

證據確定性:非常低

9.對于HBV‐HCV合并感染者，美國肝病研究協(xié)會推薦HCV治療，并建議按照HBV單一感染的標準進行肝細胞癌監(jiān)測。

推薦強度:有條件

證據確定性:非常低實施考慮利用特定預測模型確定HBsAg消失后的HCC風險，可輔助決策是否對中高風險人群進行監(jiān)測，但這些模型仍需進一步驗證。對于HBsAg消失時間未知者，是否進行監(jiān)測應個體化決策，需綜合考慮肝硬化和HCC家族史因素。

建議所有慢性HCV感染者接受直接抗病毒藥(DAA)治療。對于既往HCV感染者(抗‐HCV陽性、HCVRNA陰性)，其肝細胞癌監(jiān)測方案與單純HBV感染者相同。

由于兒童與青少年HDV合并感染者發(fā)生肝細胞癌的風險尚未明確，是否進行監(jiān)測應個體化決策，需綜合考慮年齡、家族史及纖維化分期。

對于既往HDV感染者(抗‐HDV陽性、HDVRNA陰性)，其肝細胞癌監(jiān)測方案與單純HBV感染者相同。

對于存在三重或四重病毒感染(HBV合并HIV、HDV和/或HCV)的患者，監(jiān)測建議應遵循其中伴隨風險最高的合并感染方案。例如，若為HBV‐HDV‐HCV聯合感染，則監(jiān)測方案應參照HBV‐HDV的標準執(zhí)行。

根據2023年AASLD肝細胞癌指南(104)，推薦采用超聲聯合血清AFP每半年(約6個月)一次的肝細胞癌監(jiān)測方案，作為最具成本效益的監(jiān)測手段。

背景

慢性乙型肝炎感染是全球肝細胞癌最常見的病因(105)。肝細胞癌可發(fā)生于無肝硬化的CHB患者及已清除HBsAg的個體中。既往針對CHB患者(無論是否合并肝硬化)的研究(106)(107)表明，定期肝細胞癌監(jiān)測可提高生存率。2023年AASLD肝細胞癌指南(104)建議對肝硬化患者及高風險人群(年肝細胞癌發(fā)病率約≥0.2%)實施肝細胞癌監(jiān)測(表4)。

由于HCC風險在已實現HBsAg消失的患者(108,109)與其他病毒合并感染者(110,111)中可能存在差異，我們進行了系統(tǒng)評價以獲取這些人群的HCC風險信息，為當前指南提供依據。

證據與理論依據

對于HBsAg清除者，一項研究報告總體年HCC發(fā)生率為0.86%，肝硬化患者為2.42%，非肝硬化者0.43%，男性1.07%，女性0.57%，若≥50歲則為1.21%，若<50歲則為0.33%(112);另一研究則報告無肝硬化男性發(fā)生率為0.4%、女性為0%(113)。一項納入24項研究、33,838名HBsAg清除者的薈萃分析顯示，治療誘導或自發(fā)HBsAg消失后的HCC發(fā)生比例分別為0.35%至0.78%(109)。另一薈萃分析指出，若HBsAg消失時年齡較大(45‐50歲)則HCC風險更高(108)。兩項分析均表明男性性別和HCC家族史與HBsAg消失后HCC風險存在強關聯。綜上，無論是自發(fā)還是通過抗病毒治療實現HBsAg消失，對于已確診肝硬化者及HBsAg消失時年齡在45‐50歲或以上的非肝硬化者，仍存在顯著HCC風險。近期提出的基于年齡、肝硬化存在與否、HCC家族史和適度飲酒的HBsAg清除后風險評分，也可用于評估中高風險人群的肝細胞癌監(jiān)測需求(112)。

目前尚無獲食品藥品監(jiān)督管理局批準的HDV治療方案，且HDV合并感染患者在缺乏有效治療的情況下，進展為進行性肝臟疾病的風險更高。對于HDV合并感‐染者，美國一項針對4817名HBV感染者(含158例HDV感染者)的研究顯示，HBV/HDV合并感染組的HCC發(fā)病率為每1000人年18.65例，而HBV單一感染組為4.84例。(114)該研究中絕大多數單一感染者(92.3%)與合并感染者(87.3%)均未出現肝硬化。這些數據表明，HBV/HDV合并感染者的年度HCC風險已超過成本效益的HCC監(jiān)測閾值(即>0.2%)，即便對于無肝硬化患者亦是如此。(104)關于兒童與青少年的自然病史數據有限(115)，但該年齡段已有HCC病例報告，因此建議根據年齡(如較大青少年)、纖維化分期(若