侵襲性肺真菌病診斷與治療指南要點(diǎn)2026為進(jìn)一步規(guī)范我國侵襲性肺真菌?。↖PFD），特別是非免疫抑制宿主IPFD（IPFDNIH）的診治，提高廣大醫(yī)務(wù)工作者的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組組織相關(guān)領(lǐng)域的專家，參考?xì)W洲癌癥研究與治療組織和真菌研究小組教育與研究聯(lián)合會（EORTC/MSGETC）等組織制訂的相關(guān)指南和專家共識，結(jié)合國內(nèi)外近年來的研究進(jìn)展、我國的實(shí)際情況與診治經(jīng)驗(yàn)，廣泛征求國內(nèi)多學(xué)科專家的意見，對《肺真菌病診斷與治療專家共識（2007年版）》進(jìn)行了全面更新，本次更新采用綜述與問題相結(jié)合的形式呈現(xiàn)，聚焦于診斷與治療等方面的內(nèi)容，對IPFD診治中的重要問題提出了16條推薦意見，以供我國醫(yī)務(wù)工作者借鑒與參考。近年來，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物的廣泛使用，實(shí)體器官和異基因造血干細(xì)胞移植受者的增多，侵襲性肺真菌?。╥nvasivepulmonaryfungaldisease，IPFD）的發(fā)病率和病死率不斷上升。2022年，世界衛(wèi)生組織（worldhealthorganization，WHO）首次發(fā)布了真菌重點(diǎn)病原體清單［1］，標(biāo)志著侵襲性真菌病已成為全球關(guān)注的重大感染性疾病，而肺部是最常累及的器官［2,3］。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、重癥病毒性肺炎等非免疫抑制宿主IPFD（IPFDinnon-immunosuppressedhosts，IPFDNIH）的發(fā)病率上升，但此類患者的臨床特征和影像學(xué)缺乏特異性、血清學(xué)檢查敏感度低，早期診斷困難，誤診、漏診及病死率高。盡管國內(nèi)外已有多部指南和專家共識，但歐洲癌癥研究與治療組織和真菌研究小組教育與研究聯(lián)合會（EORTC/MSGETC）的侵襲性真菌病指南主要適用于免疫抑制宿主［4］；重癥監(jiān)護(hù)病房侵襲性真菌?。‵UNDICU）共識聚焦于重癥患者［5］。此外，分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展及新一代抗真菌藥物的陸續(xù)上市，亦推動了診治方案的更新。為此，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組發(fā)起指南修訂工作，在《肺真菌病診斷和治療專家共識（2007年版）》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)梳理了IPFD的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療方案及臨床關(guān)鍵問題，綜合國內(nèi)外最新流行病學(xué)與臨床研究證據(jù)，提出循證意見，以期為該病的診治提供參考與實(shí)踐指引。本指南適用于中國肺真菌病患者，目標(biāo)用戶為呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、感染科、重癥醫(yī)學(xué)科等醫(yī)護(hù)人員。指南工作組由呼吸、感染、神經(jīng)、微生物、檢驗(yàn)、藥學(xué)等多學(xué)科專家組成，已在國際實(shí)踐指南注冊與透明化平臺（practiceguidelineregistrationfortransparency，PREPARE）上注冊（注冊號：PREPARE-2024CN1153）。本指南通過專家會議討論篩選臨床問題，著重探索肺真菌病的診斷與治療。檢索PubMed、Embase、CochraneLibrary及CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2025年6月21日，采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心（OCEBM2011）分級［6］評價(jià)證據(jù)質(zhì)量，分為5個(gè)級別：1級（高質(zhì)量）、2和3級（中等質(zhì)量）、4和5級（低質(zhì)量）（表1），同時(shí)輔以定性研究質(zhì)量評價(jià)——關(guān)鍵質(zhì)量評估技能項(xiàng)目（criticalappraisalskillsprogram，CASP）清單評估研究可靠性。綜合考慮證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡、患者偏好、干預(yù)措施的可行性與可及性，形成推薦意見。所有推薦意見需經(jīng)指南專家組成員不少于75%表決通過，不對推薦強(qiáng)度予以區(qū)分，有分歧時(shí)采用德爾菲法修改，并重新投票以達(dá)成共識。一、IPFD的流行病學(xué)全球每年有約650萬侵襲性真菌感染患者，導(dǎo)致380萬全因死亡，其中250萬與真菌感染直接相關(guān)［7］。不同危險(xiǎn)因素人群的流行病學(xué)存在差異，雖然免疫抑制宿主易感，但免疫功能正常人群亦可發(fā)生，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢，值得關(guān)注［8］。常見的病原體為曲霉、毛霉、隱球菌和肺孢子菌。侵襲性肺曲霉?。╥nvasivepulmonaryaspergillosis，IPA）在造血干細(xì)胞移植、慢性阻塞性肺疾病、重癥病毒性肺炎患者中發(fā)病率分別為6.0%、2.1%~5.3%和12.3%~28.1%；病死率分別為30.0%~57.0%［9,10］、43.0%~72.0%［11］和43.5%［12］。肺毛霉病相對少見，發(fā)病率在新型冠狀病毒感染（coronavirusdisease2019，COVID-19）大流行后增加，繼發(fā)感染率約1.10%［13］。我國肺隱球菌病患者中，免疫功能正常人群占比高達(dá)60.0%以上［14］，占同期呼吸科住院患者的2.4‰［15］。既往肺孢子菌肺炎（pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP，亦簡稱PCP）常見于獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS）患者，但近年來發(fā)病率持續(xù)下降［16］，而非AIDS患者中發(fā)病率呈上升趨勢。血管炎、非霍奇金淋巴瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptort-cell，CAR-T）治療、異基因造血干細(xì)胞及實(shí)體器官移植等患者，未進(jìn)行預(yù)防性治療情況下發(fā)病率高于4.5%［17］。侵襲性念珠菌病以血流感染和腹腔感染為主，原發(fā)性肺部感染少見。地方性真菌病的流行有顯著的地域性差異。組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病等主要流行于北美。我國以馬爾尼菲籃狀菌病常見［18］，以往主要分布在西南地區(qū)，近期的流行病學(xué)顯示已超出了原疫區(qū)，發(fā)病率3.3%［19］，病死率6.5%~33.3%［20］。二、IPFD的危險(xiǎn)因素IPFD的危險(xiǎn)因素包括了宿主因素和環(huán)境因素（表2）。免疫抑制宿主及ICU患者均是IPFD的高危人群［4,5，21］。肺隱球菌病在國內(nèi)更常見于免疫功能正常人群［14，22］?？刂撇涣嫉奶悄虿∈欠蚊共∈滓奈ｋU(xiǎn)因素，近年來，異基因造血干細(xì)胞移植受者等血液病患者繼發(fā)毛霉病的例數(shù)逐漸增多［4，23,24,25］。CD4+T淋巴細(xì)胞減少是PCP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；A(chǔ)疾病及相關(guān)治療所致的免疫功能低下，導(dǎo)致非AIDS患者的IPFD發(fā)病率持續(xù)上升［17］。此外，生物制劑和靶向藥物引發(fā)的免疫受損，增加了真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。三、IPFD的臨床和影像學(xué)特征IPFD的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，IPFDNIH和免疫抑制宿主IPFD的臨床和影像學(xué)特征存在一定差異。IPA是最常見的肺絲狀真菌病。非粒細(xì)胞缺乏癥患者以氣道侵襲為主，呼吸道癥狀突出，胸部CT常表現(xiàn)為沿支氣管分布的氣道病變。免疫抑制宿主以血管侵襲常見，發(fā)熱等全身癥狀明顯，典型影像學(xué)表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)伴“暈征”或“空氣新月征”等［26,27,28,29,30,31,32］。肺毛霉病患者發(fā)生大咯血的風(fēng)險(xiǎn)高，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)肺結(jié)節(jié)、楔形實(shí)變、空洞，在病程1~2周時(shí)可見“反暈征”［33,34,35］。免疫功能正常的肺隱球菌病患者通常癥狀較輕或無癥狀，免疫抑制宿主可出現(xiàn)急性肺炎樣癥狀，病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)則可伴頭痛。胸部CT常顯示多發(fā)肺結(jié)節(jié)或腫塊；嚴(yán)重免疫抑制宿主則可見更多不規(guī)則腫塊影和大面積實(shí)變影［36,37,38］。非AIDS的免疫抑制宿主合并PCP時(shí)，以急性肺炎癥狀常見，易合并呼吸衰竭，可快速進(jìn)展為重癥。胸部CT常表現(xiàn)為快速進(jìn)展的彌漫性磨玻璃影和結(jié)節(jié)影。四、IPFD診斷的方法學(xué)五、IPFD的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)確診（proven）：由針吸或活檢所獲無菌組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接鏡檢，可見真菌特有的形態(tài)，且伴有相關(guān)組織損傷的證據(jù)和（或）以下任何一項(xiàng)證據(jù)：（1）無菌術(shù)下取得的肺組織、胸腔積液或血液標(biāo)本培養(yǎng)有真菌生長，但血液標(biāo)本曲霉或青霉（馬爾尼菲籃狀菌除外）培養(yǎng)陽性時(shí)，需結(jié)合臨床排除標(biāo)本污染的可能；（2）血隱球菌莢膜多糖抗原陽性，且臨床與影像符合肺隱球菌病特點(diǎn)；（3）肺組織、BALF或痰液用常規(guī)或免疫熒光染色方法發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體；（4）無菌新鮮組織的PCR/mNGS/tNGS檢出真菌或經(jīng)甲醛固定石蠟包埋的組織中可見霉菌或酵母菌結(jié)合PCR/mNGS/tNGS輔助診斷。臨床診斷（probable）：同時(shí)具備至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素（表2）、1項(xiàng)臨床特征（表3）及以下任何1項(xiàng)微生物學(xué)證據(jù)：（1）下呼吸道標(biāo)本霉菌/隱球菌培養(yǎng)或鏡檢陽性；（2）外周血或BALF的PCR/mNGS/tNGS檢出真菌（念珠菌除外）；（3）外周血曲霉抗原GM值>0.5；（4）肺泡灌洗液曲霉抗原GM值≥1.0。擬診（possible）：具備至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素（表2）、1項(xiàng)臨床特征（表3），但無微生物學(xué)證據(jù)。為了避免過度診治，免疫功能正常的非重癥患者建議在確診和臨床診斷后再啟動抗真菌治療，而異基因造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、CAR-T治療、血液腫瘤患者擬診可啟動治療。六、IPFD的常用治療藥物IPFD常用的治療藥物包括多烯類、三唑類及棘白菌素類（表6）。臨床用藥時(shí)需結(jié)合其藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）、藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）特征以及患者的特殊病理生理狀況合理選擇［39］。兩性霉素B脫氧膽酸鹽（AmB-D）腎毒性高，兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）和兩性霉素B膠狀分散體（ABCD）腎毒性顯著降低，在肝腎功能不全患者中通常無需調(diào)整劑量［40］。多數(shù)三唑類抗真菌藥口服生物利用度良好，組織分布廣泛，尤其是肺支氣管組織中滲透率較高。伏立康唑、伊曲康唑主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）酶代謝，并對該酶系統(tǒng)具有抑制作用；泊沙康唑主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A4（UGT1A4）代謝；而艾沙康唑在肝臟中的代謝程度較低。氟康唑主要經(jīng)腎臟排泄，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，艾沙康唑的排泄途徑涉及肝腎兩者，相對均衡。需注意的是，唑類抗真菌藥物具有潛在的胚胎毒性，妊娠早期應(yīng)禁用［41］。棘白菌素類藥物包括卡泊芬凈、米卡芬凈和瑞扎芬凈，蛋白結(jié)合率均大于90%。卡泊芬凈、米卡芬凈主要通過CYP酶代謝，瑞扎芬凈藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄，僅少量經(jīng)腎臟排出。棘白菌素類在肝腎功能受損患者中安全性相對較好，但妊娠期仍應(yīng)慎用。老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，使用抗真菌藥物時(shí)需特別關(guān)注肝腎功能變化對藥物代謝產(chǎn)生的潛在影響。七、常見IPFD藥物治療方案的選擇八、IPFD相關(guān)的感染后炎性反應(yīng)綜合征感染后炎癥反應(yīng)綜合征（postinfectiousinflammatoryresponsesyndrome，PIIRS）是指健康狀況良好的IPFDNIH患者，在接受有效抗真菌治療期間，因免疫反應(yīng)過度增強(qiáng)而出現(xiàn)臨床癥狀加重和（或）影像學(xué)進(jìn)展，但多次真菌培養(yǎng)陰性。HIV陽性的IPFD患者予高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，隨著免疫缺陷狀態(tài)的改善，因炎癥反應(yīng)過度而導(dǎo)致的病情惡化，稱為免疫重建炎癥綜合征（immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS）。IRIS可分為矛盾型和暴露型，矛盾型IRIS指在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前已存在真菌感染，抗感染治療后一度好轉(zhuǎn)，但在免疫功能恢復(fù)時(shí)出現(xiàn)病情反復(fù)；暴露型IRIS則指潛伏性感染者在免疫功能迅速恢復(fù)過程中發(fā)生的炎癥綜合征。免疫功能抑制的HIV陰性患者可出現(xiàn)IRIS樣重建綜合征（IRIS-likereconstitutionsyndrome），尤其是血液惡性腫瘤患者予伏立康唑治療IPA時(shí)，在粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏后的恢復(fù)期［61,62,63］。PIIRS、IRIS及IRIS樣重建綜合征均屬于排他性診斷，需排除原發(fā)病加重或復(fù)發(fā)、抗真菌治療失敗、其他病原體引起的機(jī)會性感染以及腫瘤等。目前這些綜合征尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，在繼續(xù)積極抗真菌治療的基礎(chǔ)上，可考慮使用潑尼松/潑尼松龍0.5~1.0mg/kg或地塞米松0.2~0.3mg/kg及非類固醇類抗炎藥物進(jìn)行輔助治療［22］。九、IPFD的療效評估IPFD的療效需要結(jié)合臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合評估?？拐婢委熗ǔ］^抗細(xì)菌起效慢，有效者多在1~2周后臨床癥狀和體征才開始改善，此時(shí)可初步進(jìn)行療效評估；重癥應(yīng)動態(tài)評估。療效評估結(jié)果分為治療成功（完全緩解、部分緩解）和治療失?。膊》€(wěn)定、疾病進(jìn)展、死亡）［32，34］（表8）。十、IPFD常見的診療問題（一）IPA的預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)治療指征［推薦意見1］建議對異基因造血干細(xì)胞移植或肺移植、接受CAR-T治療、嚴(yán)重粒缺及接受大劑量免疫抑制劑治療的IPA高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)行至少3周的預(yù)防性抗真菌治療，直至宿主免疫狀態(tài)改善（證據(jù)等級：2）。［推薦意見2］建議對持續(xù)粒細(xì)胞減少且經(jīng)廣譜抗菌藥物治療后仍反復(fù)發(fā)熱的患者啟動經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，直至臨床狀況趨于穩(wěn)定、相關(guān)微生物學(xué)和（或）影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常（證據(jù)等級：2）推薦理由：IPA在高危人群中的發(fā)生率和病死率均較高，預(yù)防性治療有助于改善預(yù)后［64］。美國一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，1173例肺移植受者中，12.0%發(fā)生了IPA，3個(gè)月全因病死率為21.7%［65］。嚴(yán)重粒細(xì)胞減少或異基因造血干細(xì)胞移植受者，侵襲性霉菌病的病死率高達(dá)40.0%~50.0%［66］。肺移植受者預(yù)防抗真菌治療后，IPA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［67,68］。多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、異基因造血干細(xì)胞移植等高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行超過3周的預(yù)防性治療，可顯著降低侵襲性曲霉病的發(fā)生率和病死率［69,70］。粒細(xì)胞減少伴持續(xù)性發(fā)熱是導(dǎo)致侵襲性真菌感染患者死亡的重要原因［71］，及時(shí)啟動經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療有助于改善預(yù)后。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱的癌癥患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療可降低75%的感染風(fēng)險(xiǎn)，但未能顯著改善全因病死率［72］。Cheng等［73］開展的多中心前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，274例粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的血液腫瘤患者，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療的總體應(yīng)答率為43.4%，臨床癥狀得到改善，生存率亦有所提高。多項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，對此類患者予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療至臨床狀況穩(wěn)定、宿主因素改善，能有效減少侵襲性真菌感染的發(fā)生，提高患者生存率［71，74］。（二）支氣管鏡介入技術(shù)和局部治療在IPA中的應(yīng)用［推薦意見3］建議臨床疑似IPA，尤其是侵襲性氣管支氣管曲霉?。╥nvasivetracheobronchialaspergillosis，ITBA）的患者，盡早行氣管支氣管鏡檢查以明確診斷。（證據(jù)等級：3）。［推薦意見4］對于壞死物阻塞了氣道的ITBA患者，可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療；合并大咯血時(shí)，可采用支氣管鏡下球囊封堵、支氣管動脈栓塞等介入治療技術(shù)（證據(jù)等級：4）。［推薦意見5］霧化吸入多烯類抗真菌藥物主要用于高危人群的預(yù)防性治療、ITBA的聯(lián)合治療，以及無法進(jìn)行全身系統(tǒng)性抗真菌的替代治療（證據(jù)等級：3）。推薦理由：支氣管鏡檢查可直接觀察氣道黏膜有無充血、水腫、潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜等曲霉侵襲的典型表現(xiàn)，有助于早期診斷ITBA，降低病死率［75,76］。通過支氣管鏡可開展灌洗、刷檢、活檢等操作獲取BALF或病變組織進(jìn)行涂片鏡檢、培養(yǎng)、GM試驗(yàn)、PCR及病理等檢查，以明確病原（理）學(xué)診斷［77,78,79,80］。對于壞死物阻塞氣道的ITBA，經(jīng)支氣管鏡行電凝、冷凍、鉗夾、球囊擴(kuò)張及支架植入等局部介入治療，可有效清除壞死組織，改善氣道狹窄，是實(shí)現(xiàn)緊急氣道廓清、糾正呼吸衰竭的重要手段［81,82,83,84］。若合并大咯血且藥物干預(yù)無效時(shí)，可經(jīng)支氣管鏡球囊封堵或支氣管動脈栓塞進(jìn)行干預(yù)［85,86］。研究表明，粒細(xì)胞減少、急性髓性白血病、實(shí)體器官移植受者以及氣管插管的危重癥COVID-19患者，局部霧化吸入多烯類藥物可有效降低繼發(fā)IPA的風(fēng)險(xiǎn)以改善預(yù)后［87,88,89］。全身抗真菌治療有禁忌證或無法耐受的患者，可霧化吸入多烯類藥物AmB-D（5~12.5mg/次，1~2次/d）或L-AmB（25mg/次，1次/d）作為替代療法［90,91］。（三）重癥、難治性或治療失敗的IPA治療方案［推薦意見6］推薦重癥、難治性或治療失敗的IPA予三唑類聯(lián)合棘白菌素類/多烯類或棘白菌素類聯(lián)合多烯類進(jìn)行治療（證據(jù)等級：4）。推薦理由：實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植后、伴粒缺的急性髓系白血病、慢性阻塞性肺疾病、重型和危重型COVID-19，以及播散性或三唑類耐藥曲霉感染的患者，建議采用兩種抗真菌藥物聯(lián)合治療［87，89］。全身性抗曲霉藥物聯(lián)合治療的原則是選擇作用機(jī)制不同或區(qū)別于初始方案的藥物［87］，療程至少應(yīng)持續(xù)至患者病情改善?，F(xiàn)有研究表明，三唑類與棘白菌素類在動物模型中顯示出協(xié)同抗真菌效應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低真菌負(fù)荷、減少肺損傷并改善預(yù)后［93,94］。體外PK/PD結(jié)合體內(nèi)PK數(shù)據(jù)的蒙特卡羅模型表明伏立康唑與兩性霉素B聯(lián)合呈濃度依賴性有效：兩性霉素B低暴露聯(lián)合伏立康唑高暴露時(shí)，兩種藥物具有協(xié)同作用；兩性霉素B高暴露，而伏立康唑低暴露時(shí)，兩種藥物聯(lián)合呈現(xiàn)拮抗作用［87，92］。此外，聯(lián)合方案的制訂需綜合考慮宿主免疫、治療時(shí)機(jī)（初始治療還是挽救性治療）、藥物耐受性、病原菌耐藥可能性以及是否合并肺外曲霉感染等多種因素。（四）隱球菌莢膜多糖抗原（CrAg）檢測的臨床價(jià)值［推薦意見7］CrAg具有重要的診斷價(jià)值，陽性提示隱球菌感染，但不建議僅依據(jù)該結(jié)果作出臨床決策（證據(jù)等級：4）。推薦理由：肺隱球菌病患者血清CrAg的敏感度和特異度分別為82.5%和94.1%［95］；腦脊液CrAg檢測對隱球菌性腦膜炎的診斷敏感度和特異度可達(dá)到98.8%和99.3%［96］。當(dāng)肺隱球菌病灶直徑<2cm時(shí)，使用BALF進(jìn)行檢測可提高診斷效能［97］。CrAg檢測與滴度監(jiān)測可作為評估抗真菌療效的參考指標(biāo)之一［98］，但不建議僅依據(jù)該結(jié)果作出臨床決策。因?yàn)樗劳龅碾[球菌菌體仍會持續(xù)釋放莢膜多糖抗原，而機(jī)體清除此類抗原的速度較為緩慢。即使予有效治療數(shù)月，多次真菌涂片及培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后，體液中的CrAg檢測仍可能呈陽性，故抗原持續(xù)陽性或滴度升高并不一定代表治療失敗或復(fù)發(fā)［99］。（五）肺隱球菌病患者腰椎穿刺的指征［推薦意見8］肺隱球菌病患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、血清CrAg滴度高或存在免疫功能低下狀態(tài)時(shí)，建議行腰椎穿刺檢查（證據(jù)等級：3）。推薦理由：隱球菌感染一旦累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)后較差、病死率顯著升高。約15%~20%的肺隱球菌病患者可能進(jìn)展為隱球菌性腦膜炎，早期進(jìn)行腰椎穿刺并干預(yù)可將病死率從40%降至20%。一旦患者出現(xiàn)頭痛、意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無論其抗原滴度高低，均為腰椎穿刺的絕對指征［52，100］。血清CrAg高滴度是進(jìn)行腰椎穿刺的指征，但目前尚無統(tǒng)一滴度數(shù)值作為標(biāo)準(zhǔn)［22］。非免疫抑制肺隱球菌病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散的發(fā)生率約20%，而實(shí)體器官移植受者的發(fā)生率則高達(dá)30%，肺隱球菌病患者抗原滴度≥1∶64，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)升高［101］。（六）對氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病的治療方案［推薦意見9］氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病推薦以下替代治療：（1）重癥患者：L-AmB3~6mg·kg-1·d-1聯(lián)合5-FC100mg·kg-1·d-1誘導(dǎo)治療4周，后續(xù)氟康唑800mg/d或伏立康唑維持治療（證據(jù)級別：2）。（2）輕癥或無法耐受兩性霉素B的患者：可選用伏立康唑、泊沙康唑（注射液或腸溶片）或艾沙康唑，療程6~12月（證據(jù)級別：2）。（3）若L-AmB不可及，可考慮使用大劑量氟康唑800~1200mg/d聯(lián)合5-FC（證據(jù)級別：3）。推薦理由：肺隱球菌病在規(guī)范治療后若病灶不吸收或持續(xù)進(jìn)展，應(yīng)首先排除有無合并腫瘤的可能性。氟康唑耐藥的判斷需結(jié)合臨床治療反應(yīng)和體外藥敏試驗(yàn)。IDSA指南（2010）及ECMM/ISHAM全球指南（2024）均推薦以兩性霉素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，研究顯示其治愈率超過70%，顯著優(yōu)于單藥治療［22，52］。三唑類藥物具有良好的組織穿透性與抗真菌活性，可作為輕癥肺隱球菌病的有效替代選擇。Wang等［102］對84株新型隱球菌菌株的研究顯示，多數(shù)菌株對伏立康唑（MIC平均值：0.04?mg/L）和泊沙康唑（MIC平均值：0.12?mg/L）的MIC值較低，F(xiàn)an等［103］研究結(jié)果類似。Sudan等［104］指出，通過高劑量氟康唑聯(lián)合其他藥物，可作為挽救性治療策略之一。國外多中心研究表明，接受唑類藥物治療的肺隱球菌病患者1年生存率為94%；在118例患者中，有2例初始接受唑類治療后改為兩性霉素B［105］。（七）肺毛霉病的聯(lián)合治療方案及其他治療［推薦意見10］不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗真菌藥物治療肺毛霉病，但重癥感染或單藥療效不佳時(shí)可考慮聯(lián)合治療（證據(jù)級別：4）。推薦理由：目前尚缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對照研究證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于單藥，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗真菌藥物治療肺毛霉?。?5，44，106,107］。下述情況可考慮L-AmB聯(lián)合三唑類藥物：重癥、播散性或快速進(jìn)展的感染（如病變范圍廣泛、短期內(nèi)病灶擴(kuò)散、合并咯血或血管侵襲、侵犯縱隔等）；未控制的糖尿病酮癥酸中毒；單藥治療失敗或突破性感染、重度免疫抑制者；因藥物毒性無法使用足量抗真菌藥物。聯(lián)合用藥可能增加肝腎毒性及藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化決策，并密切監(jiān)測藥物相關(guān)不良反應(yīng)［44］?？拐婢委煹寞煶虘?yīng)根據(jù)患者的免疫狀態(tài)、臨床癥狀、影像學(xué)吸收情況綜合決定。建議感染控制后繼續(xù)抗真菌治療4~6周以鞏固療效［35，106］。此外，對于正在接受祛鐵治療的患者，建議暫停使用祛鐵劑［108］。（八）手術(shù)治療在肺毛霉病治療中的地位［推薦意見11］肺毛霉病的手術(shù)治療應(yīng)遵循“早期評估、個(gè)體化決策、多學(xué)科協(xié)作”的原則。對于局限性病變，應(yīng)早期積極評估手術(shù)時(shí)機(jī)；多發(fā)病變或手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者則需在治療過程中動態(tài)評估手術(shù)必要性與可行性（證據(jù)級別：4）。推薦理由：肺毛霉病病死率高達(dá)50%，聯(lián)合手術(shù)可顯著降低病死率［109］。手術(shù)是治療肺毛霉病的關(guān)鍵手段，術(shù)前抗真菌治療有助于縮小病變范圍，提高手術(shù)可行性，尤其在殘留單發(fā)病灶時(shí)手術(shù)更為安全有效［44］。早期手術(shù)干預(yù)還可降低致死性大咯血風(fēng)險(xiǎn)，減少后續(xù)急診手術(shù)需求［35］。即使雙肺有多發(fā)病灶或存在大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者，切除主要病灶仍可降低病死率［110,111］。手術(shù)前后均需積極抗真菌治療［35］。術(shù)后評估為完全緩解的患者，推薦予艾沙康唑或泊沙康唑腸溶片口服維持治療至少4~6周；部分緩解的患者，推薦繼續(xù)予L-AmB治療4~6周后，再予艾沙康唑或泊沙康唑腸溶片口服維持［44］。若病變累及縱隔或存在播散性感染，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高，需權(quán)衡利弊，優(yōu)先選擇藥物保守治療或聯(lián)合支氣管鏡介入治療［112］。（九）肺毛霉病支氣管鏡介入治療的時(shí)機(jī)、方法和注意事項(xiàng)［推薦意見12］臨床診斷或確診的肺毛霉病患者在有條件的情況下可考慮經(jīng)支氣管鏡行局部抗真菌藥物灌注治療（證據(jù)等級：4）。［推薦意見13］確診的肺毛霉病患者在術(shù)前或無法手術(shù)時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療（證據(jù)等級：4）。推薦理由：肺毛霉病診斷后需緊急醫(yī)療干預(yù)，無法手術(shù)者若僅依靠全身藥物治療，通常預(yù)后較差［35］。2023年一項(xiàng)多中心臨床研究表明，經(jīng)支氣管鏡局部灌注抗真菌藥物的治療有效率可達(dá)72.5%［113］，因此建議在條件允許時(shí)盡早開展。常用藥物主要為AmB-D（1mg/ml），根據(jù)靶病灶大小每次5~20ml局部保留灌注治療，一般每周一次，亦可借助導(dǎo)航或超聲支氣管鏡定位靶病灶，進(jìn)行精準(zhǔn)灌注治療［114］。毛霉常累及支氣管，形成白色黏稠新生物（肺毛霉菌絲體）阻塞支氣管管腔，組織病理可見大量壞死組織及毛霉菌絲［115］。建議有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)在患者全身麻醉下建立有效人工氣道的基礎(chǔ)上行支氣管鏡介入清創(chuàng)治療，目標(biāo)是通過活檢鉗鉗除、冷凍探頭凍取等方式清除鏡下可見的菌絲體。對于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)預(yù)置封堵球囊，必要時(shí)可先行肺血管栓塞術(shù)［115,116］。2023年一項(xiàng)多中心小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)該治療