激素受體陽性早期乳腺癌的輔助治療2026激素受體（hormonereceptor，HR）陽性/人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）陰性是最常見的一種乳腺癌分子亞型，約占全部乳腺癌病例的60%～70%[1-2]，其中初診為早期乳腺癌患者占95.2%[3]。隨著分子診斷和新型治療藥物的迅速發(fā)展，HR陽性早期乳腺癌的治療模式發(fā)生了重大變革，從傳統(tǒng)以臨床病理因素為依據(jù)的決策逐漸演進到依據(jù)基因檢測進行精準(zhǔn)分層的治療模式，其輔助治療也經(jīng)歷從標(biāo)準(zhǔn)化到個體化、從單一治療到多模式綜合治療的轉(zhuǎn)變。如何在不同復(fù)發(fā)風(fēng)險層級中選擇合適的檢測工具、藥物和治療策略，如何平衡長期療效與毒性管理，以及如何將循環(huán)腫瘤DNA等新型生物標(biāo)志物與免疫、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugates，ADC）等新療法整合進整體治療路徑，將是未來研究與臨床實踐的重要方向。為此，本文重點綜述了多基因檢測（multigeneassays）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependentkinases4/6，CDK4/6）抑制劑的輔助研究進展、卵巢功能抑制（ovarianfunctionsuppression，OFS）及延長輔助治療隨訪結(jié)果，以及新療法在HR陽性早期乳腺癌中的前移應(yīng)用。結(jié)合2025年最新臨床研究數(shù)據(jù)，本文系統(tǒng)總結(jié)近年來的關(guān)鍵進展，旨在推動HR陽性早期乳腺癌的診療模式進入“分層可量化，干預(yù)個體化”的新時代，以提高疾病治愈率，延長患者生存期，平衡療效與生存質(zhì)量。1多基因檢測在HR陽性早期乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用HR陽性HER2陰性早期乳腺癌的臨床病理因素如腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級及Ki-67水平，長期以來被用于評估其復(fù)發(fā)風(fēng)險并指導(dǎo)輔助治療[4-6]，但這些臨床病理因素存在一定的局限性，無法充分體現(xiàn)腫瘤的分子生物學(xué)特點。基于分子檢測技術(shù)的進步與發(fā)展，多基因檢測逐漸在臨床工作中被用于評估乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險以及輔助決策，其評估結(jié)果可以指導(dǎo)患者的輔助治療策略。主要包括21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（OncotypeDX）、70基因表達(dá)譜（MammaPrint），其他檢測工具包括PAM50/Prosigna、EndoPredict、乳腺癌指數(shù)（BreastCancerIndex，BCI）等也在不同國家或地區(qū)逐漸應(yīng)用，尤其在預(yù)測HR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險及輔助內(nèi)分泌治療是否需要延長方面展現(xiàn)出潛力[7-9]。在實際臨床決策中，多基因檢測的應(yīng)用可總結(jié)為“三步走”：①根據(jù)臨床病理因素初步判斷乳腺癌的風(fēng)險層次；②對存在化療爭議乳腺癌患者（如N0或N1、臨床中?；颊撸?，借助21基因或70基因檢測進一步明確風(fēng)險層次[10-12]；③結(jié)合年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、患者意愿等因素，決定是否行化療或強化內(nèi)分泌治療。對于絕經(jīng)前患者，OFS方案也需要同時考量。隨著檢測方法和預(yù)測模型的不斷優(yōu)化，以循環(huán)腫瘤DNA為代表的新興生物標(biāo)志物的加入[13]，以及人工智能技術(shù)的快速發(fā)展[14-15]，未來的風(fēng)險分層將更加精細(xì)化和動態(tài)化，為HR陽性早期乳腺癌患者提供更符合個體化特征的治療方案。2CDK4/6抑制劑在HR陽性早期乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用HR陽性HER2陰性乳腺癌患者的主要復(fù)發(fā)風(fēng)險高峰在術(shù)后2～3年，且相較于其他分型，此類型乳腺癌在20年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險持續(xù)存在[16]。傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療，雖然在預(yù)防長期復(fù)發(fā)方面具有確切作用，但對于臨床和生物學(xué)或基因檢測提示高危患者存在的長期復(fù)發(fā)風(fēng)險不容忽視。CDK4/6抑制劑（如阿貝西利、瑞波西利、達(dá)爾西利）在晚期乳腺癌治療中已奠定了標(biāo)準(zhǔn)地位，它能顯著延長其無進展生存期和總生存期，在此背景下，將CDK4/6抑制劑前移至早期乳腺癌輔助治療成為近年研究重點。monarchE研究[17]是首個CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中取得陽性結(jié)果的研究，該研究入組5637例高危HR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者，隊列1入組符合腋窩陽性淋巴結(jié)≥4枚或1～3枚且伴腫瘤組織學(xué)分級3級或腫瘤大小≥5cm這3個特征之一的患者，隊列2入組腋窩陽性淋巴結(jié)1～3枚且Ki-67水平≥20%的患者；在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上，患者被隨機分配是否聯(lián)合阿貝西利（abemaciclib）治療；主要終點為無浸潤性疾病生存率（invasivedisease-freesurvival，iDFS）。monarchE研究[18-19]結(jié)果顯示，中位隨訪54個月，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療提高了患者的5年iDFS和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率，絕對獲益分別為7.6%和6.7%；在更新分析中出現(xiàn)總生存改善的趨勢。monarchE研究明確了阿貝西利可作為HR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療選擇，特別是淋巴結(jié)陽性伴Ki-67水平升高或臨床病理學(xué)高危乳腺癌患者?；谠撗芯?，阿貝西利已成為我國首個獲批的HR陽性HER2陰性早期乳腺癌輔助CDK4/6抑制劑。NATALEE研究[20]進一步拓寬了適應(yīng)證范圍，并嘗試使用較低劑量的瑞波西利（ribociclib）進行3年治療。該研究納入約5101例Ⅱ～Ⅲ期HR陽性HER2陰性乳腺癌患者（不論淋巴結(jié)狀態(tài)），患者伴以下高危因素：組織學(xué)3級，或組織學(xué)2級且Ki-67水平≥20%，或基因檢測提示高危。符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者被隨機分配接受瑞波西利聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑（non-steroidalaromataseinhibitor，NSAI）或NSAI單藥治療3年。最新的NATALEE研究[21-22]結(jié)果顯示，在中位隨訪44.2個月時，意向性治療人群的4年iDFS風(fēng)險降低28.5%，聯(lián)合干預(yù)組較NSAI單藥絕對獲益達(dá)4.9%（88.5%比83.6%，P＜0.0001）；在N0亞組中，隨著時間推移iDFS增加絕對獲益達(dá)5.1%（92.1%比87.0%），無論組織學(xué)分級或淋巴結(jié)狀態(tài)，iDFS和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存都保持一致獲益[21]。安全性方面，瑞波西利與阿貝西利相比，腹瀉等可感知的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，更便于患者管理[23]。NATALEE研究將瑞波西利的應(yīng)用從高度選擇的高危人群擴展至更廣泛的Ⅱ～Ⅲ期包括中?；颊撸@為更多患者帶來了獲益的可能。DAWNA-A研究是首個基于中國人群開展的大型Ⅲ期輔助CDK4/6抑制劑臨床試驗，聚焦于高危HR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者，評價達(dá)爾西利（dalpiciclib）聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效。2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）會議公布了該研究的最新結(jié)果，中位隨訪20.3個月，達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善iDFS和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，絕對獲益分別為2.9%和1.5%，達(dá)到研究的主要終點[24]。盡管隨訪時間尚短、遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)仍待驗證，但該結(jié)果意味著國產(chǎn)CDK4/6抑制劑有望在輔助治療領(lǐng)域增加更多臨床選擇，尤其中國患者的療效和不良事件數(shù)據(jù)可為臨床實踐提供更多符合我國乳腺癌患者的直接證據(jù)。3輔助延長治療策略和藥物OFS在HR陽性早期乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用3.1

輔助延長治療策略HR陽性乳腺癌的另一大挑戰(zhàn)是晚期復(fù)發(fā)，即在5～10年甚至更長時間后復(fù)發(fā)。因此，延長輔助治療成為重要研究方向。多項研究（如NSABPB-42[25]、ATLAS[26]、MA.17R[27]）表明，延長內(nèi)分泌治療如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）和芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitor，AI）可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，但其獲益有限，并且會伴隨骨質(zhì)疏松、心血管風(fēng)險增加、生活質(zhì)量下降等一系列問題[28]。因此，延長輔助治療需要嚴(yán)格篩選合適的患者，同時強化依從性管理和隨訪策略。近年來，多種多基因檢測工具（如EndoPredict、BCI等）被探索應(yīng)用于預(yù)測延長治療獲益。已有研究[8,29]結(jié)果顯示，這些工具在一定程度上能夠識別出存在晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險、可能從延長輔助治療中獲益的患者。在2025年ASCO年會上，針對延長AI治療的更新數(shù)據(jù)進一步確認(rèn)，對于絕經(jīng)后高?；颊撸ㄓ绕涫橇馨徒Y(jié)陽性或多因素高?；颊撸?，延長至10年的AI治療可持續(xù)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險；而對于低危患者，延長治療并未顯示明顯獲益[30]。這一結(jié)果強化了“個體化延長”的理念，也提醒臨床醫(yī)生在臨床實踐中應(yīng)兼顧療效與毒性平衡。3.2

藥物OFS系列相關(guān)研究的長期隨訪情況對于絕經(jīng)前HR陽性早期乳腺癌患者，如何在標(biāo)準(zhǔn)的5年內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上進一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，一直是臨床研究的焦點，而SOFT和TEXT研究奠定了OFS治療的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。SOFT研究[31]比較了單純TAM、TAM+OFS及AI+OFS3種方案，15年的最終結(jié)果顯示，與單藥TAM方案相比，TAM+OFS方案有中等無病生存率獲益［HR（95%CI）=0.85（0.72，1.00）］且持續(xù)存在，AI+OFS方案也能顯著提高無病生存率，其絕對獲益6.5%［73.5%比67%，HR（95%CI）=0.73（0.61，0.86）］，尤其在高?；颊撸ㄈ缃邮苓^化療患者）中獲益更加明顯；AI+OFS方案相較于TAM+OFS方案在無乳腺癌間期、無病生存率和遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)間期獲得顯著改善，2組15年無病生存率分別為74.9%比71.3%［HR（95%CI）=0.82（0.73，0.92）］、15年總生存率分別為87.8%比87.0%［HR（95%CI）=0.94（0.80，1.11）］?？傮w而言，此研究確立了OFS聯(lián)合治療在高危、年輕、絕經(jīng)前患者中的標(biāo)準(zhǔn)地位，對于絕經(jīng)前患者，在OFS基礎(chǔ)上強化內(nèi)分泌治療的遠(yuǎn)期獲益顯著，而且能更有效降低晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險。需要注意的是，OFS治療并不適用于所有年輕患者。對于低?；颊撸ㄈ缒[瘤大小≤2cm、淋巴結(jié)陰性、Ki-67低表達(dá)），單用TAM已可提供足夠保護，過度治療可能增加骨密度下降、潮熱、子宮內(nèi)膜癌及生活質(zhì)量下降的風(fēng)險。因此，如何精準(zhǔn)選擇適合OFS的患者成為臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。2025年ASCO會議上提出，結(jié)合多基因檢測和臨床病理風(fēng)險因素評估，有望進一步篩選“真高?！被颊?，避免OFS在低危患者中的不必要應(yīng)用。4

新療法在HR陽性早期乳腺癌輔助治療中的探索隨著分子分型與靶向藥物的發(fā)展，HR陽性HER2陰性早期乳腺癌的治療模式正在突破傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療和化療為主的模式。近年來，免疫治療、ADC等新型治療手段正逐步從晚期乳腺癌向早期乳腺癌拓展，為原本缺乏有效治療選擇的患者帶來了新的希望，也為未來研究提供了新的方向。4.1

新輔助免疫治療的探索KEYNOTE-756是一項全球Ⅲ期研究[32]，納入高危HR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者，評估在新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）的療效。最新（2025年）公布結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的病理完全緩解率較對照組提高8.7%（24.3%比15.6%），且不同亞組（包括孕激素受體低表達(dá)Ki-67高表達(dá)）均獲益，殘余癌負(fù)荷分布改善提示患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險下降[32]。雖然主要無事件生存和總生存數(shù)據(jù)尚未成熟，但該研究證明了免疫治療能為HR陽性早期乳腺癌帶來明確的病理學(xué)獲益。CheckMate-7FL是一項評估納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合新輔助化療的Ⅲ期研究[33]，結(jié)果顯示，納武利尤單抗組病理完全緩解率較安慰劑組顯著增加（24.5%對13.8%，P=0.0021），且在殘余癌負(fù)荷0或1級比例方面也優(yōu)于安慰劑組，尤其是在程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）陽性患者中獲益更為顯著，進一步強化了免疫治療在HR陽性早期乳腺癌患者中的可行性。但是這些研究結(jié)果并不能推動免疫治療在HR陽性早期乳腺癌中廣泛應(yīng)用，仍需要更多的探索。與三陰性乳腺癌相比，HR陽性患者對免疫治療的敏感性相對較低，但期待可以通過生物學(xué)分層及亞型劃分來識別潛在獲益人群。例如，孕激素受體低表達(dá)、基因表達(dá)譜呈“basal-like”特征的患者可能對免疫治療更敏感[34-35]。未來，如何結(jié)合分子標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選獲益人群，將決定免疫治療在HR陽性早期乳腺癌中的定位。4.2

ADC在HER2低表達(dá)早期乳腺癌中應(yīng)用前移在DESTINY-Breast04[36]及DESTINY-Breast06[37]研究中，靶向HER2的ADC藥物德曲妥珠單抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd）在轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)乳腺癌中取得了顯著療效，奠定了其里程碑地位[36-38]。研究者開始嘗試將T-DXd前移至乳腺癌早期階段。目前，新輔助及輔助治療研究正在探索T-DXd在HER2低表達(dá)早期乳腺癌中的地位。早期探索性研究（如TRIO-USB-12TALENT）[39-40]提示，T-DXd單藥即可在HR陽性早期乳腺癌新輔助治療中取得較高的影像學(xué)緩解率，顯示出替代部分化療的潛力，但仍需在Ⅲ期研究中進一步驗證它在新輔助治療中的應(yīng)用價值。SHR-A1811（瑞康曲妥珠單抗）是中國自主研發(fā)的第三代抗HER2ADC，同樣在HER2低表達(dá)乳腺癌中表現(xiàn)出良好前景。在2025年ASCO年會上，河南省腫瘤醫(yī)院團隊[41]公布了瑞康曲妥珠單抗研究（摘要號#594）的最新結(jié)果。該研究是一項開放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期臨床試驗，評估了瑞康曲妥珠單抗新輔助治療HR陽性HER2低表達(dá)乳腺癌的有效性和安全性，結(jié)果顯示，瑞康曲妥珠單抗單藥的客觀緩解率達(dá)到81.5%，且安全性可控，為HR陽性HER2低表達(dá)乳腺癌新輔助治療提供了潛在的新選擇[41]。5

總結(jié)與展望隨著多基因檢測、CDK4