GLP-1在2型糖尿病中的作用及干預(yù)策略演講人2025-12-09

GLP-1在2型糖尿病中的作用及干預(yù)策略引言作為一名長期從事內(nèi)分泌代謝疾病臨床與研究的從業(yè)者，我在接診2型糖尿病（T2DM）患者時(shí)，常常面臨這樣的困境：盡管傳統(tǒng)降糖藥物種類繁多，但患者仍難以實(shí)現(xiàn)長期血糖達(dá)標(biāo)，同時(shí)體重增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、心血管并發(fā)癥等問題始終困擾著醫(yī)患雙方。近年來，隨著對腸-胰島軸認(rèn)識的深入，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）這一腸道激素逐漸成為T2DM治療領(lǐng)域的“明星靶點(diǎn)”。其在調(diào)節(jié)糖代謝、體重及心血管保護(hù)等多重作用機(jī)制，以及基于此開發(fā)的干預(yù)策略，為T2DM的綜合管理帶來了突破性進(jìn)展。本文將從GLP-1的生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在T2DM發(fā)病中的核心作用，并深入分析當(dāng)前基于GLP-1通路的干預(yù)策略、臨床應(yīng)用及未來方向，以期為同行提供理論與實(shí)踐的參考。1GLP-1的生物學(xué)特性及分泌調(diào)控01ONE1GLP-1的來源與結(jié)構(gòu)

1GLP-1的來源與結(jié)構(gòu)GLP-1是由腸道L細(xì)胞合成和分泌的腸促胰島素激素，屬于胰高血糖素激素超家族。其前體為胰高血糖素原（proglucagon），在腸道特異性轉(zhuǎn)譯酶（PC1/3）作用下，裂解生成GLP-1（7-36）酰胺或GLP-1（7-37），其中前者占活性形式的80%以上。GLP-1的N端組氨酸-丙氨酸二肽是其與受體結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，而C端的酰胺化則可延長其半衰期。02ONE2GLP-1的分泌調(diào)控

2GLP-1的分泌調(diào)控GLP-1的分泌具有“營養(yǎng)依賴性”，主要受以下因素刺激：-營養(yǎng)物質(zhì)：膳食碳水化合物（尤其是葡萄糖）、脂肪及蛋白質(zhì)均可刺激L細(xì)胞釋放GLP-1，其中葡萄糖和長鏈脂肪酸的刺激作用最為顯著。-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：迷走神經(jīng)興奮、腸道擴(kuò)張可通過膽堿能神經(jīng)直接促進(jìn)GLP-1分泌；同時(shí)，胃腸激素如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、膽囊收縮素（CCK）等也可間接調(diào)節(jié)GLP-1釋放。-腸道菌群：近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）可通過激活L細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41/43），增強(qiáng)GLP-1的分泌，提示腸-菌-軸在GLP-1調(diào)控中的重要作用。03ONE3GLP-1的快速降解特性

3GLP-1的快速降解特性內(nèi)源性GLP-1在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，其半衰期不足2分鐘，這限制了其直接應(yīng)用的治療價(jià)值。DPP-4特異性切割GLP-1（7-36）酰胺的N端第2位丙氨酸，使其失去活性代謝為GLP-1（9-36）酰胺。這一特性也催生了DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）兩大類藥物的開發(fā)。

GLP-1在2型糖尿病中的核心作用機(jī)制T2DM的病理生理本質(zhì)以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷為核心，而GLP-1通過多重靶點(diǎn)干預(yù)這兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)和器官保護(hù)作用。04ONE1葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌

1葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌GLP-1與胰島β細(xì)胞表面的GLP-1受體（GLP-1R）結(jié)合后，通過激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA）和交換蛋白直接激活cAMP（Epac2）信號通路。這一過程可：-促進(jìn)囊泡胞吐：增強(qiáng)胰島素顆粒的胞吐作用，加速胰島素釋放；-關(guān)閉ATP敏感性鉀通道（KATP）：導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，開放電壓門控鈣通道，增加鈣內(nèi)流，觸發(fā)胰島素分泌。關(guān)鍵特性：GLP-1的促胰島素分泌作用具有“葡萄糖依賴性”，即僅在血糖升高時(shí)顯著增強(qiáng)胰島素釋放，當(dāng)血糖正常或降低時(shí)，其促泌作用減弱，這使其與傳統(tǒng)磺脲類藥物相比，低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。05ONE2抑制胰高血糖素分泌

2抑制胰高血糖素分泌GLP-1通過激活胰島α細(xì)胞的GLP-1R，抑制胰高血糖素的分泌。其機(jī)制包括：1-旁分泌調(diào)節(jié)：β細(xì)胞分泌的胰島素和生長抑素（δ細(xì)胞分泌）可旁分泌抑制α細(xì)胞功能；2-直接作用：GLP-1R激活后，通過cAMP-PKA通路降低α細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制胰高血糖素基因轉(zhuǎn)錄。3胰高血糖素受抑可減少肝糖輸出，進(jìn)一步降低空腹及餐后血糖。406ONE3延緩胃排空與中樞食欲調(diào)節(jié)

3延緩胃排空與中樞食欲調(diào)節(jié)GLP-1通過迷走神經(jīng)傳入和直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（下丘腦弓狀核），發(fā)揮“腸-腦軸”調(diào)節(jié)作用：-延緩胃排空：GLP-1作用于胃底和胃竇的平滑肌，抑制胃容受性舒張和胃竇蠕動(dòng)，延長食物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，從而延緩葡萄糖吸收，降低餐后血糖峰值；-抑制食欲：激活下丘腦弓狀核中阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元，釋放α-促黑素細(xì)胞激素（α-MSH），激活黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R），產(chǎn)生飽腹感；同時(shí)抑制神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元（食欲促進(jìn)神經(jīng)元），減少攝食行為。這一雙重機(jī)制使GLP-1成為兼具“降糖”與“減重”雙重獲益的激素，對T2DM患者合并肥胖的管理尤為重要。07ONE4保護(hù)胰島β細(xì)胞功能

4保護(hù)胰島β細(xì)胞功能0504020301T2DM患者β細(xì)胞數(shù)量減少及功能衰退是疾病進(jìn)展的核心驅(qū)動(dòng)力，GLP-1通過多重途徑發(fā)揮β細(xì)胞保護(hù)作用：-抑制β細(xì)胞凋亡：激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路，上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2）表達(dá)，抑制促凋亡蛋白（如Bax、Caspase-3）活性；-促進(jìn)β細(xì)胞增殖：通過cAMP-PKA-Epac2通路，激活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），促進(jìn)β細(xì)胞增殖；-增加β細(xì)胞新生：部分研究表明，GLP-1可誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞或干細(xì)胞向β細(xì)胞分化，增加功能性β細(xì)胞數(shù)量。臨床研究證實(shí)，GLP-1RAs治療可延緩β細(xì)胞功能衰退速率，實(shí)現(xiàn)“降糖效應(yīng)的持久化”。08ONE5改善胰島素敏感性與外周代謝

5改善胰島素敏感性與外周代謝GLP-1不僅作用于胰島，還可通過多靶點(diǎn)改善胰島素抵抗：-脂肪組織：減少脂肪分解，降低游離脂肪酸（FFA）水平，減輕脂毒性對胰島素信號的干擾。-肝臟：抑制肝糖輸出，增強(qiáng)肝細(xì)胞對胰島素的敏感性，減少肝內(nèi)脂肪沉積；-肌肉：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）轉(zhuǎn)位，促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用；此外，GLP-1還可改善內(nèi)皮功能，增加一氧化氮（NO）生物利用度，改善微循環(huán)，間接增強(qiáng)胰島素的外周作用。010203040509ONE6心血管與腎臟保護(hù)作用

6心血管與腎臟保護(hù)作用T2DM是心血管疾病（CVD）和慢性腎臟?。–KD）的高危因素，GLP-1的心腎保護(hù)作用已成為近年研究熱點(diǎn)：-心血管保護(hù)：GLP-1RAs可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥因子（如IL-6、TNF-α）表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，抑制氧化應(yīng)激，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)（如心肌梗死、卒中、心血管死亡）；-腎臟保護(hù)：通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、減少炎癥反應(yīng)和足細(xì)胞損傷，降低尿白蛋白排泄率（UACR），延緩eGFR下降，對糖尿病腎病（DKD）具有潛在保護(hù)作用。

基于GLP-1通路的干預(yù)策略針對GLP-1的生物學(xué)特性及其在T2DM中的作用機(jī)制，當(dāng)前干預(yù)策略主要包括兩大類：通過增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1活性（DPP-4抑制劑）和直接補(bǔ)充GLP-1類似物（GLP-1RAs），以及新型多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的開發(fā)。10ONE1DPP-4抑制劑：增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1活性

1DPP-4抑制劑：增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1活性DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶活性，減少GLP-1的降解，延長其半衰期，從而提高內(nèi)源性GLP-1水平。

1.1藥物分類與代表藥物215根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，DPP-4抑制劑可分為：-含氰基雜環(huán)類：西格列汀、維格列??；目前國內(nèi)已上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等。4-其他：沙格列汀、阿格列汀。3-含硼酸類：利格列?。?/p>

1.2作用特點(diǎn)與臨床應(yīng)用1-降糖效果：HbA1c降低0.5%-1.0%，單藥療效與二甲雙胍相當(dāng)，且不增加體重；2-安全性：低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低（單藥使用時(shí)），耐受性良好，常見不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎，罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛、嚴(yán)重過敏反應(yīng)及心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)（沙格列汀需關(guān)注）；3-適用人群：適用于T2DM單藥治療（尤其不適合二甲雙胍者），或與二甲雙胍、SU、TZD等聯(lián)合使用；不適用于合并嚴(yán)重肝腎功能不全者（部分藥物需調(diào)整劑量）。

1.3局限性DPP-4抑制劑僅能通過“延緩降解”輕度升高GLP-1水平（約2-3倍），且對已失活的GLP-1無效，因此其降糖強(qiáng)度和心血管獲益均有限，目前大型心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）未證實(shí)其具有明確的心血管保護(hù)作用。3.2GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）：直接激活GLP-1RGLP-1RAs是通過基因重組技術(shù)制備的GLP-1類似物，可抵抗DPP-4降解，半衰期延長，能模擬甚至超越內(nèi)源性GLP-1的生理作用。

2.1按給藥頻率分類根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特性，GLP-1RAs可分為：-短效制劑（每日1-2次）：-利拉魯肽（Liraglutide）：與人GLP-1同源性97%，脂肪酸側(cè)鏈修飾，半衰期約13小時(shí)，需每日皮下注射；-艾塞那肽（Exenatide）：從蜥唾液肽中提取，與GLP-1同源性53%，半衰期約2.4小時(shí)，需每日2次皮下注射（緩釋制劑周制劑已上市）。-長效制劑（每周1次）：-度拉糖肽（Dulaglutide）：Fc片段融合蛋白，半衰期約5天，每周1次皮下注射；

2.1按給藥頻率分類-司美格魯肽（Semaglutide）：脂肪酸側(cè)鏈修飾，半衰期約1周，每周1次皮下注射（口服制劑已上市）；01-利拉魯肽微球（Lixisenatide）：脂肪酸修飾，半衰期約3天，每日1次皮下注射（國內(nèi)較少用）。02-超長效制劑（每2周-1次）：03-司美格魯肽（Semaglutide，2mg劑量）：半衰期延長至2周，每2周1次皮下注射；04-伊諾格魯肽（Efpeglenatide）：Fc融合蛋白，半衰期約1周，每周1次皮下注射（國內(nèi)尚未上市）。05

2.2降糖與減重效果GLP-1RAs的降糖強(qiáng)度顯著優(yōu)于DPP-4抑制劑：-HbA1c降低1.3%-2.0%，單藥或聯(lián)合治療均可實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)；-減重效果：司美格魯肽（2.4mg/周）在STEP試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)平均減重15%以上，度拉糖肽、利拉魯肽等也可減重5%-10%，效果與體重基線及療程相關(guān)。

2.3心血管與腎臟獲益多項(xiàng)大型CVOT證實(shí)，部分GLP-1RAs具有明確的心血管保護(hù)作用：1-利拉魯肽（LEADER試驗(yàn)）：主要心血管終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)降低13%；2-司美格魯肽（SUSTAIN-6試驗(yàn)）：主要心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低26%；3-度拉糖肽（REWIND試驗(yàn)）：主要心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低12%（尤其在已合并CVD或CVD高危人群中更顯著）。4腎臟保護(hù)方面，司美格魯肽（FLOW試驗(yàn)）、度拉糖肽（AWARD-7試驗(yàn)）等可顯著降低UACR，延緩eGFR下降。5

2.4不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)0504020301-胃腸道反應(yīng)：最常見，包括惡心、嘔吐、腹瀉，多見于用藥初期，程度輕-中度，可自行緩解；嚴(yán)重反應(yīng)（如持續(xù)嘔吐）需停藥；-急性胰腺炎：發(fā)生率約0.1%，需警惕腹痛、淀粉酶升高，一旦發(fā)生立即停藥；-膽囊疾病：可能增加膽結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)（與減重相關(guān)），用藥前建議評估膽囊功能；-甲狀腺髓樣癌（MTC）風(fēng)險(xiǎn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GLP-1RAs可增加MTC風(fēng)險(xiǎn)，因此有MTC個(gè)人史或家族史、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用；-低血糖：單藥使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低，與SU或胰島素聯(lián)用時(shí)需調(diào)整劑量并監(jiān)測血糖。11ONE3GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑：多靶點(diǎn)協(xié)同增效

3GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑：多靶點(diǎn)協(xié)同增效GIP是另一腸促胰島素激素，可促進(jìn)胰島素分泌和脂肪合成，但單獨(dú)使用時(shí)降糖效果有限且可能增重。GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑（如替爾泊肽，Tirzepatide）可同時(shí)激活GLP-1R和GIPR，發(fā)揮協(xié)同作用：

3.1作用機(jī)制-GLP-1R激活：促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素、延緩胃排空、減重；-GIPR激活：增強(qiáng)β細(xì)胞增殖、改善脂肪細(xì)胞分化（可能減少內(nèi)臟脂肪沉積）、調(diào)節(jié)食欲中樞。

3.2臨床療效SURPASS系列試驗(yàn)顯示，替爾泊肽（5mg-15mg/周）可使HbA1c降低1.9%-2.5%，減重15%-20%，療效優(yōu)于司美格魯肽和度拉糖肽，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。2022年FDA批準(zhǔn)其用于T2DM治療，2023年在中國上市，成為目前降糖減重效果最強(qiáng)的GLP-1類藥物。

3.3不良反應(yīng)與局限性不良反應(yīng)仍以胃腸道反應(yīng)為主，發(fā)生率與GLP-1RAs相當(dāng)；目前價(jià)格較高，長期用藥可及性受限。3.4GLP-1/GCG三重受體激動(dòng)劑：代謝調(diào)節(jié)新方向胰高血糖素（GCG）可促進(jìn)肝糖輸出和脂肪分解，但長期激活可能導(dǎo)致高血糖和代謝紊亂。GLP-1/GCG三重受體激動(dòng)劑（如Retatrutide）可同時(shí)激活GLP-1R、GIPR和GCR，在降糖減重的同時(shí)，通過GCR抑制脂肪合成、促進(jìn)能量消耗，目前處于臨床III期試驗(yàn)階段，初步數(shù)據(jù)顯示其減重效果可達(dá)24%以上，有望成為T2DM合并肥胖患者的“全能型”治療選擇。12ONE5非藥物干預(yù)：通過生活方式調(diào)節(jié)GLP-1分泌

5非藥物干預(yù)：通過生活方式調(diào)節(jié)GLP-1分泌除藥物外，生活方式干預(yù)是T2DM管理的基礎(chǔ)，也可通過改善腸-胰島軸功能調(diào)節(jié)GLP-1分泌：-飲食干預(yù)：高纖維飲食（如全谷物、豆類、蔬菜）、地中海飲食可增加腸道短鏈脂肪酸產(chǎn)生，刺激GLP-1分泌；限制碳水化合物和脂肪攝入可減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)GLP-1敏感性；-運(yùn)動(dòng)干預(yù)：有氧運(yùn)動(dòng)（如快走、游泳）和抗阻運(yùn)動(dòng)可增加L細(xì)胞數(shù)量，提高餐后GLP-1分泌水平；運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗，間接放大GLP-1的代謝調(diào)節(jié)作用；-減重手術(shù)：Roux-en-Y胃旁路術(shù)（RYGB）等代謝手術(shù)后，患者餐后GLP-1分泌顯著升高（可達(dá)術(shù)前的3-5倍），是其長期緩解T2DM的重要機(jī)制之一。

總結(jié)與展望GLP-1作為腸-胰島