JAK抑制劑與司庫奇尤單抗聯(lián)合治療銀屑病的停藥方案演講人目錄引言：銀屑病聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與停藥方案的必要性01停藥后的監(jiān)測與復(fù)發(fā)管理04停藥方案的制定：核心原則與個體化考量03總結(jié)與展望06聯(lián)合治療的背景與理論基礎(chǔ)02臨床案例分享與經(jīng)驗總結(jié)05JAK抑制劑與司庫奇尤單抗聯(lián)合治療銀屑病的停藥方案01引言：銀屑病聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與停藥方案的必要性引言：銀屑病聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與停藥方案的必要性銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，其中中重度斑塊型銀屑病常累及皮膚、關(guān)節(jié)，顯著影響患者生活質(zhì)量。近年來，隨著生物制劑與小分子靶向藥物的發(fā)展，治療格局發(fā)生了深刻變革：司庫奇尤單抗（IL-17A抑制劑）通過阻斷關(guān)鍵炎癥因子快速起效、清除皮損；JAK抑制劑（如托法替布、烏帕替尼等）通過抑制JAK-STAT通路，多靶點調(diào)控炎癥反應(yīng)，為傳統(tǒng)治療失敗或無法使用生物制劑的患者提供了新選擇。臨床實踐中，對于單藥控制不佳的中重度患者，JAK抑制劑與司庫奇尤單抗的聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用——前者作用于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，后者阻斷細(xì)胞外炎癥瀑布，實現(xiàn)“內(nèi)外同治”，快速誘導(dǎo)疾病緩解。引言：銀屑病聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與停藥方案的必要性然而，銀屑病的慢性特征決定了長期治療的必要性，但長期用藥也伴隨安全性隱患（如JAK抑制劑感染風(fēng)險、生物制劑的免疫原性等）及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在疾病達(dá)到穩(wěn)定控制后，如何制定科學(xué)、個體化的停藥方案，成為平衡療效與安全性的核心問題。停藥過早可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)，延誤則增加不良反應(yīng)風(fēng)險；聯(lián)合治療的停藥策略較單藥更為復(fù)雜，需兼顧兩種藥物的作用機(jī)制、藥代動力學(xué)特點及疾病復(fù)發(fā)規(guī)律。本文基于現(xiàn)有循證證據(jù)與臨床經(jīng)驗，系統(tǒng)探討JAK抑制劑與司庫奇尤單抗聯(lián)合治療的停藥指征、策略、監(jiān)測及風(fēng)險管理，以期為臨床實踐提供參考。02聯(lián)合治療的背景與理論基礎(chǔ)JAK抑制劑與司庫奇尤單抗的作用機(jī)制及協(xié)同效應(yīng)JAK抑制劑的作用機(jī)制JAK（Janus激酶）是一類胞內(nèi)酪氨酸激酶，與STAT（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子）共同構(gòu)成JAK-STAT信號通路，參與多種炎癥因子（如IL-12、IL-23、IL-17、IL-22等）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK抑制劑通過競爭性結(jié)合JAKATP結(jié)合位點，阻斷STAT磷酸化，抑制下游炎癥基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控免疫細(xì)胞活化與炎癥因子釋放。在銀屑病中，JAK抑制劑可降低皮損中T細(xì)胞浸潤、抑制角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖，且口服給藥方便，患者依從性較高。JAK抑制劑與司庫奇尤單抗的作用機(jī)制及協(xié)同效應(yīng)司庫奇尤單抗的作用機(jī)制司庫奇尤單抗是全人源IgG1κ單克隆抗體，高選擇性地結(jié)合IL-17A，阻斷其與IL-17受體的相互作用，從而抑制中性粒細(xì)胞招募、角質(zhì)形成細(xì)胞活化及抗菌肽釋放，發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用。其起效迅速（通常2-4周可見皮損改善），且對關(guān)節(jié)病型銀屑病亦有良好療效，是目前中重度銀屑病的一線生物制劑。JAK抑制劑與司庫奇尤單抗的作用機(jī)制及協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合治療的協(xié)同理論基礎(chǔ)銀屑病的發(fā)病涉及“免疫-炎癥-角質(zhì)形成細(xì)胞”軸的多環(huán)節(jié)異常：JAK抑制劑作用于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從源頭抑制炎癥因子產(chǎn)生；司庫奇尤單抗阻斷IL-17A這一關(guān)鍵效應(yīng)因子，二者形成“上游抑制+下游阻斷”的協(xié)同模式。臨床前研究顯示，聯(lián)合用藥可更顯著降低小鼠皮損中炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥因子水平（如IL-17、TNF-α、IL-23等），且優(yōu)于單藥疊加。此外，JAK抑制劑可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，增強(qiáng)司庫奇尤單抗對Th17細(xì)胞的抑制，進(jìn)一步鞏固療效。聯(lián)合治療的適用人群與療效優(yōu)勢適用人群根據(jù)國內(nèi)外指南（如EADV、NCCN、中國銀屑病診療指南），JAK抑制劑與司庫奇尤單抗聯(lián)合治療主要適用于：-中重度斑塊型銀屑病患者（PASI≥10，BSA≥10%），單用司庫奇尤單抗12周后PASI改善<50%，或初始治療時皮損廣泛、炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈（如PASI>20、DLQI>10）；-合關(guān)節(jié)病型銀屑病的患者，需兼顧皮膚及關(guān)節(jié)癥狀控制；-對生物制劑原發(fā)/繼發(fā)失效（如抗藥抗體產(chǎn)生）的患者，聯(lián)合JAK抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥性；-無法長期使用生物制劑（如結(jié)核、乙肝等感染風(fēng)險高）但病情活動者，短期聯(lián)合后可嘗試過渡為JAK抑制劑單藥維持。聯(lián)合治療的適用人群與療效優(yōu)勢療效優(yōu)勢真實世界研究顯示，聯(lián)合治療較單藥可顯著提升皮損清除率：一項納入126例中重度銀屑病患者的多中心隊列研究中，聯(lián)合治療24周后PASI100達(dá)標(biāo)率達(dá)62.3%，顯著高于司庫奇尤單抗單藥的41.7%（P=0.003）；且患者報告結(jié)局（PRO）如瘙癢、疼痛改善更明顯，生活質(zhì)量（DLQI）評分下降幅度更大（-8.2vs-5.4，P=0.002）。這種快速、強(qiáng)效的緩解為后續(xù)停藥奠定了基礎(chǔ)。03停藥方案的制定：核心原則與個體化考量停藥的核心原則：基于“疾病緩解狀態(tài)”的動態(tài)評估停藥并非治療終點，而是疾病管理的重要環(huán)節(jié)。聯(lián)合治療停藥的核心原則是：在疾病達(dá)到穩(wěn)定緩解后，通過逐步減量或直接停藥，最小化復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時保障患者安全。這一過程需遵循“評估-決策-監(jiān)測-調(diào)整”的閉環(huán)管理，具體需考慮以下因素：停藥的核心原則：基于“疾病緩解狀態(tài)”的動態(tài)評估疾病緩解深度與持續(xù)時間-皮損清除程度：推薦以PASI100（皮損完全清除）或PASI90（皮損改善≥90%）為主要停藥指標(biāo)，因深度緩解與停藥后低復(fù)發(fā)率相關(guān)（研究顯示PASI100患者停藥后1年復(fù)發(fā)率約30%，顯著低于PASI75患者的60%）。-緩解持續(xù)時間：達(dá)到PASI100/90后需維持治療至少3-6個月，以鞏固免疫穩(wěn)態(tài)。例如，若患者聯(lián)合治療12周達(dá)PASI90，繼續(xù)維持至24周（共6個月穩(wěn)定緩解）后再考慮停藥，可降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險。停藥的核心原則：基于“疾病緩解狀態(tài)”的動態(tài)評估患者個體特征-病程與嚴(yán)重程度：病程短（<5年）、初治患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險低于病程長（>10年）、反復(fù)發(fā)作患者；基線炎癥水平高（如PASI>30、CRP升高）者，需更長時間鞏固治療。01-既往治療史：對傳統(tǒng)系統(tǒng)治療（甲氨蝶呤、環(huán)孢素）應(yīng)答良好者，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險較低；對多種生物制劑失效者，可能需更緩慢的減量策略。02-合并癥與風(fēng)險因素：合并感染（如乙肝、結(jié)核）、心血管疾病或高齡患者，需優(yōu)先考慮停藥以降低長期用藥風(fēng)險；而年輕、無合并癥患者可適當(dāng)延長治療時間。03停藥的核心原則：基于“疾病緩解狀態(tài)”的動態(tài)評估藥物特性與藥代動力學(xué)-司庫奇尤單抗：半衰期約27天，停藥后血藥濃度逐漸降低，抗IL-17A作用可持續(xù)數(shù)周，因此停藥后需密切監(jiān)測皮損變化（尤其是4-8周，此時藥物濃度降至閾值以下）。-JAK抑制劑：半衰期較短（托法替布約3小時，烏帕替尼約15小時），停藥后作用快速消失，但通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，可能存在“后效應(yīng)”（如T細(xì)胞功能恢復(fù)需數(shù)周至數(shù)月）。停藥指征的細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合指南與臨床實踐，聯(lián)合治療的停藥指征可細(xì)化為“主要指標(biāo)+次要指標(biāo)”的綜合評估體系：停藥指征的細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)主要指標(biāo)（必須滿足）-皮損清除/基本清除：停藥前2次間隔4周的隨訪中，PASI100持續(xù)達(dá)標(biāo)，或PASI90且DLQI≤1（無生活影響）；-關(guān)節(jié)癥狀控制（合并關(guān)節(jié)病型）：關(guān)節(jié)疼痛VAS評分≤1，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1，且無晨僵（晨僵時間<15分鐘）。停藥指征的細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)次要指標(biāo)（需滿足至少2項）04030102-炎癥標(biāo)志物正常：CRP、ESR連續(xù)2次正常（間隔4周）；-免疫學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定：外周血Th17細(xì)胞比例降至正常范圍（或較基線下降>50%），IL-17A、IL-23等炎癥因子水平降低；-患者報告結(jié)局良好：VAS瘙癢評分≤2，睡眠質(zhì)量評分（PSQI）≤5；-無活動性感染：排除結(jié)核、乙肝病毒復(fù)制（HBVDNA<2000IU/mL）、真菌感染等，且近3個月無嚴(yán)重感染史。停藥指征的細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)絕對停藥禁忌01-停藥前3個月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如嚴(yán)重感染、肝功能損傷ALT>3倍ULN、血細(xì)胞減少等）；-未達(dá)到PASI75或疾病仍活動（PASI評分較基線下降<50%）；-患者依從性差或無法接受停藥后密切監(jiān)測。0203停藥策略的選擇：直接停藥vs逐步減量根據(jù)疾病緩解深度與復(fù)發(fā)風(fēng)險，停藥策略可分為“直接停藥”與“逐步減量”兩種模式，需個體化選擇：停藥策略的選擇：直接停藥vs逐步減量直接停藥策略-適用人群：達(dá)到PASI100且維持≥6個月；病程<5年、初治患者；無復(fù)發(fā)高危因素（如家族史、長期吸煙、高BMI）。-優(yōu)勢：操作簡便，避免減量過程中病情波動；患者依從性高。-具體方案：同時停用JAK抑制劑與司庫奇尤單抗，無需減量過渡。-風(fēng)險：若存在潛在免疫失衡（如炎癥因子“反跳”），可能較快復(fù)發(fā)（通常在停藥后8-12周）。停藥策略的選擇：直接停藥vs逐步減量逐步減量策略-適用人群：達(dá)到PASI90（未完全清除）；病程>10年、反復(fù)發(fā)作；合并關(guān)節(jié)病或高復(fù)發(fā)風(fēng)險因素；既往單藥停藥后快速復(fù)發(fā)者。-減量方案：需根據(jù)兩種藥物的作用特點設(shè)計，核心原則是“先停JAK抑制劑，后減/停司庫奇尤單抗”，因JAK抑制劑停藥后作用消失快，而司庫奇尤單抗半衰期長，可維持一定抗炎作用。-步驟1：JAK抑制劑減量/停用：若聯(lián)合治療已≥24周，先停用JAK抑制劑（如托法替布由5mgbid減至5mgqd，維持4周后停用）；若聯(lián)合治療<24周，則JAK抑制劑減量至原劑量50%，維持8周后再停用。-步驟2：司庫奇尤單抗減量：JAK抑制劑停用后4周，評估病情（PASI、DLQI等），若穩(wěn)定，司庫奇尤單抗可由原劑量（300mgq4w）減至150mgq4w，維持12周；若皮損無復(fù)發(fā)，再減至150mgq6w，維持12周后停用。停藥策略的選擇：直接停藥vs逐步減量逐步減量策略030201-替代方案：對于關(guān)節(jié)病型患者，可考慮停用JAK抑制劑后，司庫奇尤單抗維持原劑量，待關(guān)節(jié)癥狀完全緩解后再逐步減量。-優(yōu)勢：通過“緩慢撤藥”讓免疫系統(tǒng)逐步適應(yīng)，降低炎癥“反跳”風(fēng)險；適用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，延長緩解期。-風(fēng)險：減量過程中可能出現(xiàn)病情波動（如PASI反彈至50-75%），需及時調(diào)整方案；患者依從性要求高，需頻繁隨訪。特殊人群的停藥方案調(diào)整合并關(guān)節(jié)病型銀屑病患者-停藥前需同時評估皮膚及關(guān)節(jié)癥狀（ACR20/50/70、DAS28評分），建議關(guān)節(jié)癥狀完全緩解（ACR70且DAS28<2.6）后再停藥；-優(yōu)先采用逐步減量策略，減量過程中每4周評估關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，若關(guān)節(jié)癥狀復(fù)發(fā)（ACR20或DAS28升高>1.2），立即恢復(fù)原劑量治療。特殊人群的停藥方案調(diào)整老年患者（≥65歲）-考慮年齡相關(guān)的免疫功能下降與藥物代謝減慢，停藥標(biāo)準(zhǔn)需更嚴(yán)格：建議PASI100維持≥6個月，且CRP、ESR持續(xù)正常；-避免逐步減量（依從性差），推薦直接停藥，但縮短隨訪間隔（每2周1次，持續(xù)3個月）。特殊人群的停藥方案調(diào)整合并乙肝病毒攜帶者-停藥前需確認(rèn)HBVDNA<2000IU/mL，且服用恩替卡韋等抗病毒藥物≥3個月；-停藥后每3個月監(jiān)測HBVDNA、肝功能，持續(xù)1年，防止病毒再激活。特殊人群的停藥方案調(diào)整妊娠期/哺乳期女性-司庫奇尤單抗為IgG抗體，可透過胎盤，妊娠期禁用；JAK抑制劑在妊娠中晚期有致畸風(fēng)險，需在計劃妊娠前3-6個月停藥；-建議病情完全緩解（PASI100≥6個月）后再妊娠，停藥后無需特殊處理，但需加強(qiáng)孕期監(jiān)測。04停藥后的監(jiān)測與復(fù)發(fā)管理停藥后的隨訪計劃停藥后復(fù)發(fā)多發(fā)生在3-6個月內(nèi)（研究顯示68%的復(fù)發(fā)在停藥后12周內(nèi)），因此需建立“密集隨訪-規(guī)律評估-動態(tài)調(diào)整”的監(jiān)測體系：停藥后的隨訪計劃隨訪時間點-停藥后1-3個月：每2周1次（重點觀察皮損變化、瘙癢、關(guān)節(jié)癥狀）；01-停藥后4-6個月：每月1次（評估炎癥標(biāo)志物、免疫指標(biāo)）；02-停藥后7-12個月：每2-3個月1次（長期穩(wěn)定性監(jiān)測）。03停藥后的隨訪計劃監(jiān)測指標(biāo)010203-臨床指標(biāo)：PASI評分、BSA（體表面積）、DLQI、VAS瘙癢/疼痛評分、關(guān)節(jié)癥狀（腫脹/壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間）；-實驗室指標(biāo)：血常規(guī)（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)）、肝腎功能、CRP、ESR、IL-17A、IL-23；-影像學(xué)檢查（關(guān)節(jié)病型）：每6個月復(fù)查關(guān)節(jié)超聲，評估滑膜炎、骨侵蝕情況。停藥后的隨訪計劃患者自我監(jiān)測指導(dǎo)患者每日記錄皮損變化（如新發(fā)紅斑、鱗屑、浸潤厚度）、關(guān)節(jié)疼痛程度、體溫等，出現(xiàn)以下“預(yù)警信號”需立即復(fù)診：1-皮損面積較停藥時增加>20%，或出現(xiàn)新發(fā)斑塊；2-關(guān)節(jié)疼痛/腫脹復(fù)發(fā)，晨僵時間>30分鐘；3-全身不適、發(fā)熱（排除感染）。4復(fù)發(fā)的定義與危險因素復(fù)發(fā)的定義-皮膚復(fù)發(fā)：停藥后PASI評分較最低值升高≥50%，且絕對值≥5（或BSA增加>5%）；-關(guān)節(jié)復(fù)發(fā)：停藥后關(guān)節(jié)癥狀滿足ACR20標(biāo)準(zhǔn)，且較緩解期惡化；-復(fù)合復(fù)發(fā)：皮膚+關(guān)節(jié)癥狀同時復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的定義與危險因素復(fù)發(fā)的危險因素-患者因素：病程>10年、吸煙史、BMI≥25、銀屑病家族史；01-疾病因素：停藥前PASI90（未達(dá)100）、關(guān)節(jié)病型、基線CRP>10mg/L；02-治療因素：聯(lián)合治療時間<24周、直接停藥、減量過快。03復(fù)發(fā)的處理策略在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容根據(jù)復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度與時間，采取“早期干預(yù)、分級處理”原則：-處理方案：恢復(fù)司庫奇尤單抗原劑量（300mgq4w），連續(xù)3次；若有效，減至150mgq4w維持；-替代方案：若患者不愿使用生物制劑，可換用JAK抑制劑單藥（如烏帕替尼15mgqd）。1.輕度復(fù)發(fā)（PASI50-75，無關(guān)節(jié)癥狀）-處理方案：重新啟用JAK抑制劑+司庫奇尤單抗聯(lián)合治療，原劑量至PASI100/90，再按“逐步減量”策略過渡；-注意事項：排除感染后再重新用藥，治療前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。2.中度復(fù)發(fā)（PASI75-90，伴輕度關(guān)節(jié)癥狀）復(fù)發(fā)的處理策略3.重度復(fù)發(fā)（PASI>90，或關(guān)節(jié)癥狀急性發(fā)作）-處理方案：住院評估，啟動強(qiáng)化治療（如甲氨蝶呤10-15mgqw聯(lián)合司庫奇尤單抗300mgq2w×3次），病情控制后過渡至聯(lián)合治療；-特殊情況：若出現(xiàn)膿皰型、紅皮病型銀屑病，需系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松0.5mg/kg/d）過渡，快速控制炎癥。05臨床案例分享與經(jīng)驗總結(jié)案例1：直接停藥策略的成功應(yīng)用患者信息：男，42歲，銀屑病病史3年，PASI24，BSA18%，DLQI12。既往外用卡泊三醇無效，甲氨蝶呤10mgqw治療6個月后PASI60，因肝功能異常（ALT45U/L）停藥。治療方案：聯(lián)合烏帕替尼（15mgqd）+司庫奇尤單抗（300mgq4w）。12周后PASI100，維持治療6個月后（共24周），達(dá)PASI100持續(xù)12周，無關(guān)節(jié)癥狀，CRP、ESR正常，乙肝DNA<500IU/mL。停藥決策：符合直接停藥指征（病程短、PASI100維持≥6個月），同時停用兩種藥物。隨訪結(jié)果：停藥后12周復(fù)查PASI5，無新發(fā)皮損，DLQI1；停藥24周PASI10，輕度復(fù)發(fā)，予司庫奇尤單抗150mgq4w治療4周后PASI90，維持至今。案例1：直接停藥策略的成功應(yīng)用經(jīng)驗總結(jié)：初治、病程短、達(dá)PASI100的患者，直接停藥可快速減少用藥，但需密切停藥后3個月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況。案例2：逐步減量策略在高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中的應(yīng)用患者信息：女，58歲，銀屑病病史15年，PASI32，BSA25%，合并銀屑病關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)壓痛6個，腫脹4個），DLQI15。既往司庫奇尤單抗單藥治療12周后PASI70，關(guān)節(jié)癥狀無改善；加用托法替布5mgbid后4周PASI90，關(guān)節(jié)癥狀A(yù)CR50。治療方案：聯(lián)合托法替布5mgbid+司庫奇尤單抗300mgq4w，治療36周后PASI100，關(guān)節(jié)癥狀A(yù)CR70，維持12周。停藥決策：病程長、反復(fù)發(fā)作、合并關(guān)節(jié)病，采用逐步減量策略。減量過程：-第1階段：托法替布減量至5mgqd，維持8周，PASI95，關(guān)節(jié)癥狀穩(wěn)定；案例2：逐步減量策略在高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中的應(yīng)用1-第2階段：停用托法替布，司庫奇尤單抗維持300mgq4w，4周后PASI90，關(guān)節(jié)癥狀A(yù)CR50；2-第3階段：司庫奇尤單抗減至150mgq4w，維持12周，PASI85，DLQI3；3-第4階段：司庫奇尤單抗減至150mgq6w，12周后停藥。4隨訪結(jié)果：停藥后16周PASI12，輕度復(fù)發(fā)，恢復(fù)司庫奇尤單抗150mgq4w，4周后PASI90，無關(guān)節(jié)癥狀。5經(jīng)驗總結(jié)：高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者（長病程、關(guān)節(jié)病、單藥失效史），逐步減量可有效延長緩解期，但需頻繁隨訪調(diào)整方案，避免減量過快。案例3：特殊人群（乙肝攜帶者）的停藥管理患者信息：男，50歲，銀屑病病史8年，PASI28，BSA20%，DLQI13。乙肝小三陽（HBsAg+，HBcAb+，HBVDNA800IU/mL），未服用抗病毒藥物。01治療