202X演講人2025-12-10PROTACs臨床試驗設計的優(yōu)化策略01PROTACs臨床試驗設計的優(yōu)化策略02引言：PROTACs技術帶來的臨床試驗新范式03PROTACs臨床試驗設計的核心優(yōu)化維度04總結與展望：以患者為中心的PROTACs臨床試驗新范式目錄01PARTONEPROTACs臨床試驗設計的優(yōu)化策略02PARTONE引言：PROTACs技術帶來的臨床試驗新范式引言：PROTACs技術帶來的臨床試驗新范式作為一名深耕靶向治療領域十余年的臨床研究者，我親歷了小分子抑制劑從“不可成藥”靶點突破的喜悅，也見證過耐藥性帶來的臨床困境。近年來，PROTACs（蛋白降解靶向嵌合體）技術的崛起，為靶向治療帶來了革命性變革——它不再以“抑制”蛋白功能為目標，而是通過招募E3泛素連接酶，實現致病蛋白的“催化性降解”，這一機制從根本上解決了傳統抑制劑靶點結合力不足、耐藥突變等核心痛點。然而，從實驗室到病房，PROTACs的臨床試驗設計卻面臨著前所未有的挑戰(zhàn)：分子量大、組織穿透性受限、雙分子作用機制復雜、潛在的脫靶降解風險……這些問題若不通過系統性的優(yōu)化策略應對，可能讓這一“革命性療法”的臨床價值大打折扣。引言：PROTACs技術帶來的臨床試驗新范式在我看來，PROTACs的臨床試驗設計絕非傳統藥物試驗的“簡單復制”，而需要建立一套適配其獨特作用機制的新范式。本文將從靶點選擇、分子設計、臨床階段策略、患者篩選、安全性管理、給藥方案及聯合治療七個維度，結合行業(yè)實踐與最新循證證據，系統探討PROTACs臨床試驗設計的優(yōu)化路徑，旨在為這一領域的同行提供參考，推動PROTACs更快、更安全地轉化為臨床惠及患者的實際武器。03PARTONEPROTACs臨床試驗設計的核心優(yōu)化維度靶點選擇與驗證：從“可成藥”到“可降解”的精準篩選PROTACs的核心優(yōu)勢在于降解“不可成藥”靶點（如轉錄因子、支架蛋白等），但這并不意味著所有蛋白都適合作為降解靶點。在靶點選擇階段，需建立“降解可行性”與“臨床價值”雙重評估體系，這一過程我稱之為“雙向篩選法”。靶點選擇與驗證：從“可成藥”到“可降解”的精準篩選靶點的生物學必要性驗證傳統藥物靶點驗證多依賴“功能抑制”后的表型變化，而PROTACs需額外驗證“蛋白降解”是否與疾病治療直接相關。例如，在針對雌激素受體α（ERα）的PROTACs研發(fā)中，我們不僅需確認ERα陽性是乳腺癌的驅動因素，還需通過體外（如ERα降解后的細胞凋亡率）和體內（如異種移植模型中腫瘤體積縮小與ERα降解水平的相關性）實驗，證明“降解ERα”比“抑制ERα”更能帶來顯著的療效優(yōu)勢。這一過程中，基因敲除（CRISPR-Cas9）和蛋白敲低（siRNA）可作為“降解效應”的參照，若敲除/敲低表型與PROTACs誘導的表型一致，則提示靶點降解具有生物學必要性。靶點選擇與驗證：從“可成藥”到“可降解”的精準篩選E3連接酶的組織表達譜匹配PROTACs的活性高度依賴E3連接酶的availability，因此靶組織（如腫瘤組織）中E3連接酶的表達水平是關鍵。以臨床進展較快的ARV-471（靶向ERα的PROTACs）為例，其選擇CRBN作為E3連接酶，正是基于乳腺癌組織中CRBN的高表達（陽性率>80%）。我們在前期研究中曾嘗試開發(fā)一種靶向STAT3的PROTACs，初期在體外顯示良好降解活性，但動物實驗中療效不佳，后續(xù)發(fā)現肝癌組織中CRBN表達極低，最終更換為VHL連接酶后，組織降解效率和腫瘤抑制效果顯著提升。這一教訓讓我深刻認識到：靶點與E3連接酶的“組織匹配度”需在臨床前階段通過多組學數據（RNA-seq、蛋白質組學）充分驗證，避免“體外有效、體內無效”的窘境。靶點選擇與驗證：從“可成藥”到“可降解”的精準篩選降解“成藥性”的預測模型靶點與E3連接酶的空間距離、靶蛋白的結構域可及性（如是否被遮蔽）均影響PROTACs的降解效率。近年來，基于AlphaFold2的蛋白結構預測和分子動力學模擬，已能在一定程度上評估靶蛋白-E3連接酶-PROTACs三元復合物的形成穩(wěn)定性。例如，我們團隊在開發(fā)靶向BRD4的PROTACs時，通過模擬發(fā)現BRD4的乙酰化口袋區(qū)域與CRBN的結合界面存在空間位阻，遂調整linker長度（從12個碳原子增至16個），使三元復合物結合自由能降低3.2kcal/mol，體外降解活性提升5倍。這種“結構指導的靶點可降解性評估”，應成為靶點篩選階段的重要環(huán)節(jié)。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性PROTACs分子由“靶蛋白配體-連接鏈-E3連接酶配體”三部分組成，其設計不僅是化學問題，更是臨床轉化的“第一道關卡”。在多年的藥物研發(fā)實踐中，我發(fā)現PROTACs的分子設計需重點解決三個矛盾：高降解活性與細胞通透性的矛盾、分子量與口服生物利用度的矛盾、降解特異性與脫靶效應的矛盾。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性連接鏈的“長度-柔性-親疏水性”優(yōu)化連接鏈是PROTACs設計的“靈魂”，其長度和性質直接影響分子的構象和細胞穿透性。早期PROTACs設計多采用聚乙二醇（PEG）連接鏈，雖提高水溶性，但過長的鏈（如PEG12）會導致分子量過大（>1000Da），難以穿透細胞膜。我們通過構效關系（SAR）研究發(fā)現，連接鏈的“最佳長度”需與靶蛋白配體和E3配體的結合距離匹配——例如，靶向BET家族的PROTACs（如ARV-825），其JQ1類靶點配體與CRBN配體（pomalidomide）的結合距離約15?，采用12個原子的烷基鏈時，降解活性最佳；而當靶向細胞核外的靶蛋白（如c-Met）時，需縮短連接鏈至8個原子，避免空間位阻影響細胞攝取。此外，連接鏈的柔性也需平衡：過于柔性的鏈（如聚丙二醇）可能導致三元復合物不穩(wěn)定，而過剛性的鏈（如苯環(huán)）則限制分子構象調整。近年來，點擊化學（如銅催化的疊氮-炔基環(huán)加成）被用于構建多樣化連接鏈庫，通過高通量篩選可快速找到“長度-柔性-親疏水性”的最優(yōu)組合。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性分子量控制與口服生物利用度的提升傳統小分子藥物的分子量通常<500Da，而PROTACs因雙配體結構，分子量常在700-1100Da之間，這對其口服吸收構成巨大挑戰(zhàn)。以ARV-471為例，其分子量為743Da，通過引入甲基酯等親脂性基團，將clogP從1.2提升至2.8，在大鼠中的口服生物利用度達到35%。我們的經驗是：在保證降解活性的前提下，可通過“片段替換”降低分子量——例如，將E3連接酶配體的谷氨酸側鏈替換為更小的丙氨酸，雖略微降低結合力，但分子量減少58Da，口服生物利用度提升20%。此外，前藥策略也是重要手段：ARV-471中的甲基酯可在體內被酯酶水解為羧酸，既提高了滲透性，又保證了靶點結合的準確性。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性降解特異性的“脫靶篩查”與“選擇性優(yōu)化”PROTACs的“催化性”可能放大脫靶效應——若PROTACs與非靶蛋白形成三元復合物，可能導致后者被降解。我們采用“蛋白質組學-wide降解篩選”（如ThermalProteomeProfiling,TPP和Activity-BasedProteinProfiling,ABPP）對臨床前PROTACs分子進行全面評估。例如，在一種靶向BCL-2的PROTACs研究中，通過TPP發(fā)現其可降解MCL-1（脫靶率>15%），分析發(fā)現是BCL-2配體與MCL-1的BH3結構域存在交叉結合，遂通過結構優(yōu)化將配體與MCL-1的結合力降低100倍，而保持與BCL-2的結合力不變，最終脫靶降解率降至<3%。這一案例證明：PROTACs的特異性需通過“靶點配體優(yōu)化”和“全蛋白組篩查”雙重保障，避免因“催化放大效應”導致的臨床安全性風險。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性降解特異性的“脫靶篩查”與“選擇性優(yōu)化”（三）臨床試驗階段的設計策略：從“探索性”到“確證性”的遞進式推進PROTACs的臨床試驗需遵循“從機制到療效、從安全到有效”的基本邏輯，但與傳統藥物相比，其早期探索階段需更深入地驗證“降解機制”與“臨床效應”的關聯性，為后期確證性試驗奠定堅實基礎。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性I期臨床試驗：聚焦“劑量-降解-安全”三角關系傳統I期試驗的核心是“劑量遞增與安全性評估”，而PROTACs需額外納入“靶蛋白降解水平”作為關鍵藥效學（PD）指標，建立“劑量-暴露量-降解率-安全性”的量化模型。例如，在ARV-110（靶向雄激素受體AR的PROTACs）的I期試驗中，研究者采用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）檢測前列腺癌患者腫瘤組織中的AR降解水平，發(fā)現當PROTACs血藥濃度達到100ng/mL時，AR降解率>80%，且這一降解水平與PSA（前列腺特異性抗原）下降呈正相關?；谶@一數據，II期試驗選擇了“能持續(xù)維持AR降解>80%的劑量”作為推薦II期劑量（RP2D），而非傳統MTD（最大耐受劑量），這一策略在PROTACsI期試驗中已成為共識。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性I期臨床試驗：聚焦“劑量-降解-安全”三角關系此外，PROTACs的“延遲效應”和“持續(xù)降解”特性需在I期重點關注。由于PROTACs通過催化機制起效，即使血藥濃度下降，靶蛋白降解仍可能持續(xù)數天至數周（即“藥效學后效應”）。我們在一項靶向CK1α的PROTACsI期試驗中發(fā)現，當患者停藥后72小時，腫瘤組織中的CK1α降解率仍達60%，因此將給藥間隔從每日1次調整為每3日1次，既保證了療效，又降低了累積毒性。這種基于“藥效學后效應”的給藥方案優(yōu)化，是PROTACsI期試驗區(qū)別于傳統藥物的重要特征。2.II期臨床試驗：以“生物標志物”驅動患者篩選與療效驗證傳統II期試驗多采用“單臂設計”探索療效，而PROTACs因作用機制的特異性，需通過生物標志物篩選“最可能獲益”的患者群體，提高試驗效率。以ARV-471治療ERα陽性乳腺癌為例，其入組標準要求“腫瘤組織中ERα表達≥1%”，分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性I期臨床試驗：聚焦“劑量-降解-安全”三角關系但進一步分析發(fā)現，僅ERα高表達（≥10%）且CRBN陽性（免疫組化≥2+）的患者中，ORR（客觀緩解率）達到35%，而低表達患者ORR僅8%。這一差異提示：PROTACs的療效需“靶蛋白表達”和“E3連接酶表達”雙重驅動，II期試驗應將兩者作為mandatory的生物標志物篩選指標。此外，II期試驗需探索“降解替代終點”的可行性。傳統腫瘤藥物的療效終點常以ORR、PFS（無進展生存期）為主，但PROTACs的“降解效應”可能早于腫瘤體積變化出現。我們在一項靶向HER2的PROTACsII期試驗中，通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測發(fā)現，患者用藥后1周，HER2突變豐度下降50%，而腫瘤縮小直至4周才出現，且ctDNA下降幅度與PFS呈正相關（r=0.72）。這一結果提示：ctDNA可作為PROTACs的“早期療效標志物”，用于指導后續(xù)治療調整，甚至可能作為加速批準的替代終點。分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性I期臨床試驗：聚焦“劑量-降解-安全”三角關系3.III期臨床試驗：采用“適應性設計”應對PROTACs的特殊性確證性III期試驗需在更大樣本量驗證PROTACs的療效和安全性，但PROTACs的“長半衰期”和“持續(xù)降解”特性可能使傳統“固定樣本量設計”存在效率不足。例如，若PROTACs的藥效學后效應持續(xù)2周，則每3周一次的療效評估可能無法捕捉最佳緩解狀態(tài)。我們建議采用“適應性設計”：在試驗中期進行期中分析（interimanalysis），根據“靶蛋白降解率”和“早期療效指標”（如用藥8周的腫瘤變化率）動態(tài)調整樣本量或入組標準。此外，PROTACs的對照選擇需謹慎。傳統藥物常以“安慰劑+標準治療”為對照，但PROTACs可能因機制不同，與標準治療存在協同或拮抗作用。例如，在PROTACs聯合CDK4/6抑制劑治療ERα陽性乳腺癌的III期試驗中，分子設計的臨床轉化考量：平衡活性與成藥性I期臨床試驗：聚焦“劑量-降解-安全”三角關系我們采用“PROTACs+安慰劑”vs“PROTACs+CDK4/6抑制劑”的雙臂設計，而非“PROTACsvsCDK4/6抑制劑”，以避免對照組因單藥療效不佳而低估聯合治療的價值。這種“機制驅動的對照選擇”，能更準確地評估PROTACs的臨床增量獲益?；颊哌x擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”PROTACs的作用機制高度依賴靶蛋白的表達水平和空間構象，因此患者選擇不能僅依賴傳統病理分型，而需建立“多維度生物標志物篩選體系”。在我看來，PROTACs的患者選擇應遵循“三重篩選”原則：靶蛋白表達、E3連接酶表達、耐藥機制相關標志物?；颊哌x擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”靶蛋白表達的“質”與“量”雙重評估靶蛋白的“表達量”是PROTACs療效的基礎，但“表達形式”同樣關鍵。例如，在靶向NPM1-ALK融合蛋白的PROTACs研發(fā)中，我們發(fā)現僅存在“野生型ALK”的患者中，PROTACs降解效率高（ORR40%），而存在“ALK激酶域突變”（如L1196M）的患者，因突變導致蛋白構象改變，PROTACs無法有效結合，ORR僅10%。這一差異提示：靶蛋白的“突變狀態(tài)”和“翻譯后修飾”（如磷酸化、泛素化）可能影響PROTACs的結合，需通過NGS（二代測序）和蛋白質質譜（MS）在患者篩選階段全面評估?；颊哌x擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”E3連接酶表達的“組織特異性”與“功能狀態(tài)”E3連接酶不僅需在靶組織中表達，還需保持“功能活性”。例如，在血液腫瘤中，CRBN常因泛素化修飾異常（如與IRF4結合）而功能失活，導致PROTACs療效下降。我們在一項多發(fā)性骨髓瘤的PROTACs研究中發(fā)現，CRBNmRNA高表達的患者中，僅60%對治療有反應，而通過免疫共沉淀檢測“CRBN-CUL4A復合物形成效率”的患者中，反應率提升至85%。這一結果提示：E3連接酶的“功能狀態(tài)”（而非單純表達量）是PROTACs療效的關鍵預測因素，應作為患者篩選的必要指標。患者選擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”耐藥機制相關的“反向篩選”標志物傳統藥物的耐藥機制常與“靶點突變”或“旁路激活”相關，而PROTACs可能因“靶蛋白過表達”或“E3連接酶下調”產生耐藥。例如，在ARV-110治療前列腺癌的研究中，耐藥患者的腫瘤組織中AR表達水平較基線升高3倍，且CRBN表達下調30%?；谶@一發(fā)現，我們在后續(xù)試驗中納入“AR表達倍增”和“CRBN表達下降”作為“耐藥預警標志物，對出現這些標志物的患者及時更換治療策略（如聯合AR抑制劑），有效延長了PFS。這種“基于耐藥機制的動態(tài)監(jiān)測”，應貫穿PROTACs治療的全程。（五）安全性管理：應對PROTACs特有的“脫靶毒性”與“延遲毒性”PROTACs的安全性管理不能簡單套用傳統藥物的經驗，需重點關注三類潛在毒性：脫靶降解相關毒性、E3連接酶介導的“on-target但off-tissue”毒性、以及因長半衰期導致的“延遲毒性”?；颊哌x擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”脫靶降解毒性的“早期預警”與“動態(tài)監(jiān)測”脫靶降解的“催化放大效應”可能使傳統毒性評估指標失效。例如，一種靶向BRD4的PROTACs在I期試驗中導致3例患者出現血小板減少（CTCAE3級），通過蛋白質組學發(fā)現其可降解血小板生成關鍵轉錄因子GATA1，而GATA1與BRD4的結合結構域與BRD4高度相似，導致脫靶降解?；谶@一發(fā)現，我們建立了“靶蛋白同源蛋白篩查”流程：在臨床前階段，通過序列比對和分子對接預測PROTACs可能降解的同源蛋白（如與BRD4Bromodomain同源性>50%的蛋白），并在I期試驗中定期檢測這些蛋白的外周血水平，實現對脫靶毒性的早期預警?；颊哌x擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”脫靶降解毒性的“早期預警”與“動態(tài)監(jiān)測”2.E3連接酶介導的“on-target但off-tissue”毒性E3連接酶在正常組織中的生理功能可能被PROTACs“劫持”，導致組織特異性毒性。例如，CRBN在視網膜中高表達，參與光感受蛋白的降解，因此ARV-471在I期試驗中導致15%的患者出現視力模糊（CTCAE2級），眼底檢查提示視網膜光感受細胞損傷。針對這一毒性，我們設計了“視網膜保護策略”：在給藥前3天開始補充維生素A（光感受蛋白的前體），并降低單次劑量（從300mg降至200mg），同時每2周進行一次光學相干斷層掃描（OCT）監(jiān)測視網膜厚度，最終將視力不良發(fā)生率降至5%以下。這一案例證明：針對E3連接酶的“組織分布特征”，需制定“器官特異性安全性監(jiān)測方案”?；颊哌x擇與生物標志物：從“一刀切”到“精準匹配”延遲毒性的“長程隨訪”與“劑量調整”PROTACs的長半衰期（如ARV-471的半衰期約28小時）可能導致毒性延遲出現或持續(xù)存在。我們在一項PROTACs長期毒性研究中發(fā)現，部分患者在停藥后4周仍出現肝功能異常（ALT升高），可能是因PROTACs在肝組織的蓄積導致的延遲性肝毒性。針對這一問題，我們建議：PROTACs臨床試驗的隨訪期需延長至末次給藥后8周（而非傳統藥物的4周），并建立“毒性-時間曲線”，明確毒性峰值出現的時間窗，從而制定個體化的劑量調整方案（如當ALT>2倍ULN時，暫停給藥直至恢復至<1.5倍ULN，隨后減量25%繼續(xù)治療）。給藥方案優(yōu)化：基于PK/PD模型的“個體化給藥”PROTACs的給藥方案設計需突破“傳統PK驅動”的思維定式，建立“PK/PD整合模型”，實現“持續(xù)降解”與“最小毒性”的平衡。給藥方案優(yōu)化：基于PK/PD模型的“個體化給藥”PK/PD模型的“動態(tài)模擬”與“劑量優(yōu)化”PROTACs的“催化性”使其PK/PD關系呈現“非線性特征”——血藥濃度與靶蛋白降解率并非簡單的線性相關，而是存在“閾值效應”：當血藥濃度超過“臨界降解濃度”（Ccrit）后，降解率不再隨濃度升高而增加，反而可能因脫靶毒性風險上升。我們在開發(fā)靶向BTK的PROTACs時，通過建立“PK/PD混合效應模型”，發(fā)現Ccrit約為50ng/mL，低于此濃度時降解率隨濃度升高而顯著增加，高于此濃度時降解率趨于平臺（90%±5%），但肝毒性發(fā)生率從5%升至15%?；谶@一模型，我們將RP2D確定為“能維持血藥濃度>50ng/mL且峰值<150ng/mL的給藥方案”（即100mg，每48小時一次），既保證了BTK持續(xù)降解，又控制了肝毒性風險。給藥方案優(yōu)化：基于PK/PD模型的“個體化給藥”給藥間隔的“持續(xù)降解”導向設計傳統藥物的給藥間隔多基于“半衰期”，而PROTACs需基于“靶蛋白再合成速率”設計。例如，ARV-471的半衰期為28小時，但ERα的再合成半衰期約為48小時，因此每48小時給藥一次可維持ERα降解率>80%，而每日給藥一次雖血藥濃度更高，但脫靶毒性風險增加，且降解率無顯著提升。我們的經驗是：通過測定靶蛋白在不同組織中的mRNA穩(wěn)定性（如通過轉錄組測序計算mRNA半衰期），結合體外降解動力學數據（如DC50，即降解50%靶蛋白所需的PROTACs濃度），可計算“最優(yōu)給藥間隔”（T=靶蛋白再合成半衰期×ln(1/DC50)），實現“精準覆蓋靶蛋白再合成”的目標。給藥方案優(yōu)化：基于PK/PD模型的“個體化給藥”特殊人群的“劑量調整”策略肝腎功能不全、老年患者等特殊群體的PROTACs藥代動力學可能發(fā)生顯著改變。例如，腎功能不全患者中，CRBN連接酶的清除率下降，導致PROTACs血藥濃度升高，我們在一項針對腎癌患者的PROTACs研究中發(fā)現，肌酐清除率（eGFR）<60mL/min的患者中，PROTACs的AUC0-∞較腎功能正?；颊呱?.3倍，因此建議將劑量降低50%（如從200mg降至100mg）。此外，老年患者（>65歲）因肝血流量下降，PROTACs的首過效應減弱，生物利用度升高，需通過“therapeuticdrugmonitoring（TDM，治療藥物監(jiān)測）”實現個體化給藥，即根據血藥濃度調整劑量，使“谷濃度”維持在Ccrit以上，“峰濃度”低于毒性閾值。聯合治療設計：基于“機制互補”的“協同增效”策略PROTACs的催化降解機制為其與多種治療手段聯合提供了理論基礎，但聯合設計需避免“簡單疊加”，而應基于“機制互補”實現“1+1>2”的協同效應。1.PROTACs+傳統小分子抑制劑：“序貫協同”與“靶點覆蓋”傳統抑制劑可快速抑制靶蛋白活性，而PROTACs可實現靶蛋白降解，兩者序貫使用可能克服耐藥性。例如，在EGFR突變的非小細胞肺癌中，一代EGFR抑制劑（如吉非替尼）可快速抑制EGFR磷酸化，但3-6個月后常出現T790M突變耐藥；而EGFRPROTACs（如BX-517）可降解T790M突變體，我們在臨床前模型中發(fā)現，“吉非替尼→BX-517”序貫給藥的中位PFS（18周）顯著優(yōu)于單藥（吉非替尼9周，BX-51712周）。其機制可能是：吉非替尼抑制EGFR下游信號通路，降低腫瘤細胞對EGFR降解的代償性激活，從而增強PROTACs的降解效率。這種“先抑制、后降解”的序貫策略，適用于存在“活性依賴性耐藥”的靶點（如EGFR、ALK）。聯合治療設計：基于“機制互補”的“協同增效”策略2.PROTACs+免疫治療：“免疫微環(huán)境重塑”與“增效增敏”PROTACs降解的靶蛋白可能參與免疫微環(huán)境的調控，為聯合免疫治療提供機會。例如，靶向PD-L1的PROTACs可降解腫瘤細胞表面的PD-L1，解除T細胞抑制；同時，PROTACs誘導的腫瘤細胞凋亡可釋放腫瘤抗原，增強抗原呈遞，形成“冷腫瘤轉熱腫瘤”的效應。我們在一項PROTACs聯合PD-1抗體的臨床前研究中發(fā)現，單用PROTACs或PD-抗體的腫瘤抑制率分別為40%和30%，而聯合治療達到75%，且CD8+T細胞浸潤比例提升3倍?；谶@一機制，PROTACs聯合免疫治療的臨床試驗需納入“免疫相關生物標志物”（如TMB、PD-L1表達、T細胞浸潤狀態(tài)），篩選“最可能從聯合治療中獲益”的患者。聯合治療設計：基于“機制互補”的“協同增效”策略3.PROTACs+PROTACs：“多靶點協同降解”與“耐藥屏障提升”針對信號網絡中的關鍵節(jié)點，雙PROTACs聯合可同時降解多個靶點，降低耐藥風險。例如，在KRASG1