代謝-纖維化通路阻斷治療策略演講人2025-12-0801代謝-纖維化通路阻斷治療策略O(shè)NE代謝-纖維化通路阻斷治療策略1引言：代謝-纖維化通路——連接代謝紊亂與器官損傷的“橋梁”在臨床與基礎(chǔ)研究的交叉領(lǐng)域，代謝相關(guān)性疾?。ㄈ绶蔷凭灾拘愿尾?、糖尿病腎病、心肌纖維化等）的發(fā)病率逐年攀升，其核心病理特征之一是器官纖維化，最終導(dǎo)致器官功能衰竭。作為一名長(zhǎng)期從事代謝性疾病機(jī)制與治療研究的臨床工作者，我深刻體會(huì)到：代謝紊亂與纖維化并非兩個(gè)獨(dú)立的病理過(guò)程，而是通過(guò)復(fù)雜的“代謝-纖維化通路”相互交織、互為因果。這一通路如同一條隱形的“橋梁”，將細(xì)胞代謝異常的“上游”信號(hào)與組織纖維化的“下游”結(jié)局緊密相連，成為理解疾病本質(zhì)、開(kāi)發(fā)治療策略的關(guān)鍵靶點(diǎn)。阻斷代謝-纖維化通路，不僅是“治標(biāo)”——緩解纖維化進(jìn)程，更是“治本”——糾正代謝紊亂的源頭異常，有望實(shí)現(xiàn)代謝相關(guān)性疾病從“對(duì)癥治療”向“對(duì)因治療”的跨越。本文將從通路機(jī)制、治療挑戰(zhàn)、核心策略及未來(lái)方向四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述代謝-纖維化通路阻斷治療的科學(xué)基礎(chǔ)與實(shí)踐路徑，以期為同行提供參考，也為患者帶來(lái)新的治療希望。代謝-纖維化通路阻斷治療策略2代謝-纖維化通路的機(jī)制解析：從“代謝紊亂”到“纖維化”的惡性循環(huán)代謝-纖維化通路的激活是多因素、多步驟的動(dòng)態(tài)過(guò)程，涉及代謝物異常積累、信號(hào)通路失調(diào)、細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。深入理解這些機(jī)制，是開(kāi)發(fā)阻斷策略的前提。021代謝紊亂的核心環(huán)節(jié)：驅(qū)動(dòng)纖維化的“上游扳機(jī)”O(jiān)NE1代謝紊亂的核心環(huán)節(jié)：驅(qū)動(dòng)纖維化的“上游扳機(jī)”代謝紊亂是纖維化發(fā)生的始動(dòng)因素，其核心表現(xiàn)為代謝底物（如脂質(zhì)、葡萄糖）的異常利用與代謝中間產(chǎn)物的積累，通過(guò)直接毒性或間接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活纖維化程序。1.1脂質(zhì)代謝異常：脂毒性的“雙重打擊”脂質(zhì)代謝異常是代謝相關(guān)纖維化中最常見(jiàn)的誘因，以非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）為例，游離脂肪酸（FFA）在肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積聚，通過(guò)“脂毒性”機(jī)制損傷細(xì)胞：一方面，F(xiàn)FA可通過(guò)氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量活性氧（ROS），直接破壞細(xì)胞膜與線粒體功能；另一方面，飽和FFA作為配體激活Toll樣受體4（TLR4）和核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥因子（如TNF-α、IL-6）釋放，進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞（HSCs）——肝臟纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞。值得注意的是，脂質(zhì)代謝紊亂并非局限于肝臟，在心肌、腎臟等器官中，脂質(zhì)積聚（如心肌脂毒性、腎小球脂質(zhì)沉積）同樣通過(guò)類似機(jī)制驅(qū)動(dòng)纖維化，提示脂毒性是代謝相關(guān)纖維化的“通用扳機(jī)”。1.2糖代謝紊亂：高血糖的“級(jí)聯(lián)效應(yīng)”持續(xù)高血糖是糖尿病相關(guān)器官纖維化的核心驅(qū)動(dòng)因素。一方面，葡萄糖可通過(guò)多元醇通路、蛋白激酶C（PKC）激活、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）形成及己胺通路（HexosaminePathway）四條經(jīng)典途徑，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)；另一方面，AGEs與其受體（RAGE）結(jié)合后，激活下游NF-κB和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化與ECM合成。以糖尿病腎病為例，高血糖導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)AGEs積聚，通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路促進(jìn)膠原Ⅰ、Ⅳ合成，同時(shí)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性，導(dǎo)致ECM降解減少，最終形成腎小球硬化。1.2糖代謝紊亂：高血糖的“級(jí)聯(lián)效應(yīng)”2.1.3線粒體功能障礙：能量代謝失衡與氧化應(yīng)激的“放大器”線粒體是細(xì)胞代謝的“中樞”，其功能障礙既是代謝紊亂的結(jié)果，也是驅(qū)動(dòng)纖維化的關(guān)鍵因素。代謝相關(guān)疾病中，線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）受損、電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物活性下降，導(dǎo)致ATP合成減少而ROS生成增加。ROS作為第二信使，不僅直接損傷細(xì)胞大分子（DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)），還可激活HSCs、腎小管上皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β、IL-18等促炎因子釋放，加速纖維化進(jìn)程。此外，線粒體功能障礙誘導(dǎo)的細(xì)胞能量代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)、脂肪酸氧化抑制）也為纖維化細(xì)胞提供了快速增殖所需的能量與中間產(chǎn)物。1.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：蛋白質(zhì)折疊失衡的“應(yīng)激反應(yīng)”代謝物（如脂質(zhì)、葡萄糖）的過(guò)度積累可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）腔內(nèi)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白蓄積，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）。ERS通過(guò)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）試圖恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但持續(xù)或嚴(yán)重的ERS將激活促凋亡通路（如CHOP、Caspase-12），并促進(jìn)TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在肝纖維化中，ERS通過(guò)激活蛋白激樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）-eIF2α-ATF4通路，誘導(dǎo)HSCs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（Myofibroblast），增強(qiáng)其膠原合成能力；在肺纖維化中，ERS可通過(guò)激活肌醇需酶1α（IRE1α）-JNK通路，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖與分化，提示ERS是代謝-纖維化通路中連接代謝紊亂與纖維化的重要“橋梁”。032纖維化的核心過(guò)程：代謝紊亂的“下游效應(yīng)”O(jiān)NE2纖維化的核心過(guò)程：代謝紊亂的“下游效應(yīng)”代謝紊亂通過(guò)激活效應(yīng)細(xì)胞、促進(jìn)ECM合成與降解失衡、重塑組織微環(huán)境等機(jī)制，最終導(dǎo)致纖維化形成。2.2.1效應(yīng)細(xì)胞的活化：從“靜息”到“促纖維化”的表型轉(zhuǎn)化器官纖維化的核心效應(yīng)細(xì)胞（如肝臟HSCs、腎臟成纖維細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞）在正常狀態(tài)下處于靜息狀態(tài)，主要功能是維持組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)受到代謝紊亂（如脂毒性、高血糖）刺激后，這些細(xì)胞被“喚醒”，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞——具有高增殖、高遷移能力，并大量合成ECM（如膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ，纖維連接蛋白）的“促纖維化表型”。以HSCs為例，脂質(zhì)積聚（如膽固醇晶體、FFA）通過(guò)TLR4/MyD88通路和NLRP3炎癥小體激活，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞；高血糖通過(guò)AGEs-RAGE-TGF-β1通路，進(jìn)一步增強(qiáng)其膠原合成能力。值得注意的是，效應(yīng)細(xì)胞的活化是一個(gè)“可逆”或“部分可逆”的過(guò)程，這為阻斷纖維化提供了潛在靶點(diǎn)。2.2ECM合成與降解失衡：纖維化“不可逆”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)ECM是組織結(jié)構(gòu)的“骨架”，其合成與降解動(dòng)態(tài)平衡維持組織穩(wěn)態(tài)。纖維化發(fā)生時(shí)，ECM合成顯著增加，而降解減少，導(dǎo)致ECM過(guò)度沉積。合成方面，活化的肌成纖維細(xì)胞通過(guò)TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin等經(jīng)典通路上調(diào)ECM基因表達(dá)；降解方面，組織金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）表達(dá)上調(diào)，而MMPs（尤其是MMP-1、MMP-2、MMP-9）活性下降，導(dǎo)致ECM降解受阻。以肝纖維化為例，膠原Ⅰ/Ⅲ合成增加與MMP-1/TIMP-1比例失衡共同導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化與假小葉形成，最終進(jìn)展為肝硬化。2.3炎癥微環(huán)境：纖維化的“助推器”代謝紊亂誘導(dǎo)的慢性炎癥是纖維化的重要“助推器”。巨噬細(xì)胞作為炎癥微環(huán)境的核心細(xì)胞，在代謝刺激（如FFA、AGEs）下極化為M1型（促炎表型），釋放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，進(jìn)一步激活效應(yīng)細(xì)胞并促進(jìn)ECM合成；同時(shí)，M1型巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌TGF-β1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型（抗炎/促纖維化表型）極化，形成“炎癥-纖維化”正反饋循環(huán)。此外，T細(xì)胞（如Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞）、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞也參與炎癥微環(huán)境的塑造，通過(guò)釋放細(xì)胞因子（如IL-17、IL-10）調(diào)節(jié)纖維化進(jìn)程。043代謝-纖維化通路的交互作用：惡性循環(huán)的“閉環(huán)”O(jiān)NE3代謝-纖維化通路的交互作用：惡性循環(huán)的“閉環(huán)”代謝紊亂與纖維化并非單向的“代謝紊亂→纖維化”過(guò)程，而是通過(guò)“代謝-炎癥-纖維化”軸形成惡性循環(huán)：代謝紊亂誘導(dǎo)炎癥與氧化應(yīng)激，激活效應(yīng)細(xì)胞并促進(jìn)ECM沉積，導(dǎo)致纖維化；纖維化又進(jìn)一步破壞器官代謝微環(huán)境（如肝纖維化導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)代謝障礙，腎纖維化導(dǎo)致腎臟糖代謝異常），加重代謝紊亂。以NAFLD為例：肝臟脂質(zhì)積聚→脂毒性→炎癥→HSCs活化→肝纖維化→肝竇血流受阻→肝臟脂質(zhì)攝取與氧化障礙→脂質(zhì)進(jìn)一步積聚，形成“脂質(zhì)積聚-纖維化-脂質(zhì)代謝障礙”的閉環(huán)。這種惡性循環(huán)是代謝相關(guān)性疾病進(jìn)展為器官衰竭的關(guān)鍵機(jī)制，也是阻斷治療需要打破的核心環(huán)節(jié)。3當(dāng)前治療策略的局限與挑戰(zhàn)：為何“阻斷”仍存難點(diǎn)？盡管代謝-纖維化通路的機(jī)制研究取得了顯著進(jìn)展，但將其轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有治療策略多針對(duì)單一環(huán)節(jié)（如降糖、降脂或抗纖維化），難以阻斷“代謝-炎癥-纖維化”的惡性循環(huán)，且存在療效有限、副作用大、個(gè)體差異顯著等問(wèn)題。3代謝-纖維化通路的交互作用：惡性循環(huán)的“閉環(huán)”3.1針對(duì)代謝紊亂的治療：治標(biāo)難治本，纖維化獲益有限目前，針對(duì)代謝紊亂的治療（如降糖藥、降脂藥、減肥藥）雖可改善代謝指標(biāo)，但對(duì)纖維化的阻斷效果有限。例如：-二甲雙胍：作為一線降糖藥，可通過(guò)激活A(yù)MPK通路改善胰島素抵抗，減輕高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，但臨床研究顯示其對(duì)糖尿病腎病纖維化的改善作用不顯著，可能與無(wú)法完全糾正線粒體功能障礙或抑制TGF-β1信號(hào)有關(guān)；-他汀類藥物：通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇，可減輕脂質(zhì)積聚，但長(zhǎng)期使用可能引起肝酶升高、肌肉疼痛等副作用，且對(duì)已形成的纖維化逆轉(zhuǎn)作用有限；-GLP-1受體激動(dòng)劑：如司美格魯肽，可通過(guò)抑制食欲、延緩胃排空降低體重，改善糖脂代謝，最新研究顯示其可減輕NASH患者的肝纖維化，但療效僅在部分患者中顯現(xiàn)，且停藥后纖維化可能反彈。3代謝-纖維化通路的交互作用：惡性循環(huán)的“閉環(huán)”這些藥物的核心局限在于：僅針對(duì)代謝紊亂的“某一環(huán)節(jié)”（如血糖、血脂），而未直接干預(yù)代謝紊亂與纖維化之間的“交互通路”，難以打破惡性循環(huán)。052針對(duì)纖維化的直接治療：靶點(diǎn)單一，臨床轉(zhuǎn)化困難ONE2針對(duì)纖維化的直接治療：靶點(diǎn)單一，臨床轉(zhuǎn)化困難1近年來(lái)，針對(duì)纖維化的靶向藥物（如吡非尼酮、尼達(dá)尼布）在特發(fā)性肺纖維化（IPF）中取得一定療效，但在代謝相關(guān)纖維化中效果不佳。原因在于：2-靶點(diǎn)保守性不足：IPF的纖維化主要與TGF-β1、PDGF等信號(hào)通路相關(guān)，而代謝相關(guān)纖維化涉及“代謝-炎癥-纖維化”多通路交叉，單一靶點(diǎn)藥物難以覆蓋全部機(jī)制；3-組織特異性差異：不同器官的纖維化效應(yīng)細(xì)胞（如肝臟HSCs、腎臟成纖維細(xì)胞）對(duì)代謝刺激的反應(yīng)存在差異，導(dǎo)致靶向藥物的組織選擇性不足；4-副作用限制：吡非尼酮可引起光過(guò)敏、惡心等副作用，尼達(dá)尼布可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用耐受性差，難以在代謝相關(guān)纖維化（如NASH，需長(zhǎng)期治療）中廣泛應(yīng)用。063個(gè)體化治療的挑戰(zhàn)：代謝表型與纖維化異質(zhì)性顯著ONE3個(gè)體化治療的挑戰(zhàn)：代謝表型與纖維化異質(zhì)性顯著代謝相關(guān)纖維化患者的代謝表型（如肥胖程度、胰島素抵抗類型、脂質(zhì)譜特征）與纖維化階段（早期炎癥vs晚期硬化）存在顯著異質(zhì)性，導(dǎo)致“一刀切”的治療策略難以奏效。例如：-部分NASH患者以“代謝綜合征”為主要特征（肥胖、高血脂、胰島素抵抗），需優(yōu)先改善代謝紊亂；-部分患者以“炎癥驅(qū)動(dòng)”為主（如ALT顯著升高、肝活檢顯示大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)），需重點(diǎn)抑制炎癥反應(yīng)；-晚期肝硬化患者則以“門脈高壓、ECM過(guò)度沉積”為特征，需抗纖維化與對(duì)癥治療并舉。目前，缺乏有效的生物標(biāo)志物來(lái)區(qū)分患者的“代謝-纖維化分型”，導(dǎo)致治療選擇盲目，療效差異大。074臨床研發(fā)的瓶頸：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與長(zhǎng)期安全性問(wèn)題ONE4臨床研發(fā)的瓶頸：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與長(zhǎng)期安全性問(wèn)題代謝相關(guān)纖維化的臨床研發(fā)面臨兩大瓶頸：-療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝活檢，但有創(chuàng)性限制了其重復(fù)使用；無(wú)創(chuàng)檢測(cè)（如FibroScan、血清標(biāo)志物如APRI、FIB-4）的準(zhǔn)確性受代謝狀態(tài)（如肥胖、黃疸）影響，難以精確評(píng)估纖維化動(dòng)態(tài)變化；-長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)缺乏：代謝相關(guān)纖維化多為慢性進(jìn)展性疾病，需長(zhǎng)期甚至終身治療，但現(xiàn)有靶向藥物的長(zhǎng)期安全性（如對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)的影響、器官毒性）數(shù)據(jù)不足，限制了臨床推廣。4代謝-纖維化通路阻斷的核心策略：從“單一靶點(diǎn)”到“多靶點(diǎn)協(xié)同”面對(duì)上述挑戰(zhàn)，代謝-纖維化通路阻斷治療策略正從“單一靶點(diǎn)干預(yù)”向“多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控”轉(zhuǎn)變，核心思路是：同時(shí)干預(yù)代謝紊亂的“上游扳機(jī)”與纖維化的“下游效應(yīng)”，打破“代謝-炎癥-纖維化”惡性循環(huán)。以下是當(dāng)前最具前景的幾大策略：081代謝重編程干預(yù)：糾正代謝紊亂，阻斷“上游扳機(jī)”O(jiān)NE1代謝重編程干預(yù)：糾正代謝紊亂，阻斷“上游扳機(jī)”代謝重編程是指通過(guò)調(diào)節(jié)代謝酶、代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)或信號(hào)通路，恢復(fù)細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)，從源頭上減輕代謝紊亂對(duì)纖維化的驅(qū)動(dòng)作用。1.1調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝：靶向脂毒性關(guān)鍵分子-PPARα/δ雙重激動(dòng)劑：PPARα是調(diào)控脂肪酸氧化的關(guān)鍵核受體，PPARδ可改善胰島素抵抗并減少脂質(zhì)積聚。雙重激動(dòng)劑（如Elafibranor）在NASHⅡ期臨床試驗(yàn)中顯示，可降低肝脂肪含量、改善肝纖維化（通過(guò)抑制HSCs活化），且安全性優(yōu)于單靶點(diǎn)激動(dòng)劑；-FXR激動(dòng)劑：法尼醇X受體（FXR）是膽酸代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，激活FXR可抑制SREBP-1c（脂質(zhì)合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化，并減輕炎癥反應(yīng)。奧貝膽酸（ObeticholicAcid）作為FXR激動(dòng)劑，在NASHⅢ期臨床試驗(yàn)中顯著改善肝纖維化，但部分患者出現(xiàn)瘙癢副作用，提示需開(kāi)發(fā)組織選擇性FXR激動(dòng)劑；1.1調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝：靶向脂毒性關(guān)鍵分子-膽固醇外排調(diào)節(jié)劑：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）介導(dǎo)膽固醇外排至載脂蛋白A1（ApoA1），形成高密度脂蛋白（HDL）。CER-001（重組HDL類似物）可通過(guò)增強(qiáng)膽固醇外排減輕肝臟脂質(zhì)積聚，在NASH患者中顯示出改善肝纖維化的潛力。1.2改善糖代謝：靶向高血糖誘導(dǎo)的纖維化通路-GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑：GLP-1可促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，GIP可增強(qiáng)脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取。Tirzepatide（GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑）在SURPASS臨床試驗(yàn)中顯著降低肥胖患者體重，改善胰島素抵抗，最新研究顯示其可通過(guò)抑制TGF-β1/Smad通路減輕糖尿病腎病纖維化；-SGLT2抑制劑：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑（如達(dá)格列凈、恩格列凈）通過(guò)抑制腎臟葡萄糖重吸收降低血糖，同時(shí)通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、減輕氧化應(yīng)激，減少ECM沉積。EMPA-KIDNEY研究顯示，恩格列凈可延緩慢性腎病患者eGFR下降，其機(jī)制部分與抑制腎纖維化相關(guān)；1.2改善糖代謝：靶向高血糖誘導(dǎo)的纖維化通路-AGEs抑制劑：氨基胍是經(jīng)典的AGEs抑制劑，可通過(guò)阻斷AGEs形成減輕糖尿病腎病纖維化，但因副作用較大（如流感樣癥狀）已逐漸被新型AGEs抑制劑（如ALT-711）取代。此外，AGEs-RAGE抑制劑（如solubleRAGE）可阻斷AGEs與RAGE結(jié)合，抑制下游炎癥與纖維化信號(hào)。1.3恢復(fù)線粒體功能：靶向能量代謝與氧化應(yīng)激-線粒體抗氧化劑：MitoQ是一種靶向線粒體的抗氧化劑，可特異性清除線粒體ROS，改善線粒體功能。在NASH模型中，MitoQ通過(guò)抑制HSCs內(nèi)ROS產(chǎn)生，減輕肝纖維化；-線粒體自噬誘導(dǎo)劑：線粒體自噬是清除受損線粒體的關(guān)鍵機(jī)制，PINK1/Parkin通路是線粒體自噬的經(jīng)典調(diào)控通路。UrolithinA（PINK1/Parkin通路激活劑）可通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬改善線粒體功能障礙，減輕糖尿病心肌纖維化；-代謝中間補(bǔ)充劑：L-肉堿是脂肪酸氧化的輔因子，補(bǔ)充L-肉堿可改善線粒體β-氧化，減少脂質(zhì)積聚。在糖尿病腎病患者中，L-肉堿可通過(guò)抑制TGF-β1信號(hào)減輕腎纖維化。1.4緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：靶向UPR信號(hào)通路-化學(xué)伴侶：4-苯基丁酸（4-PBA）和牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）是經(jīng)典的化學(xué)伴侶，可通過(guò)結(jié)合錯(cuò)誤折疊蛋白減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在NASH模型中，TUDCA通過(guò)激活PERK-eIF2α-ATF4通路，抑制HSCs活化，減輕肝纖維化；-IRE1α抑制劑：IRE1α是UPR的關(guān)鍵感受器，其核酸酶活性過(guò)度激活可誘導(dǎo)JNK通路，促進(jìn)炎癥與纖維化。STF-083010（IRE1α核酸酶抑制劑）可通過(guò)抑制IRE1α-JNK通路，減輕肺纖維化，在代謝相關(guān)纖維化中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。092纖維化通路直接干預(yù)：抑制“下游效應(yīng)”，阻斷纖維化進(jìn)程ONE2纖維化通路直接干預(yù)：抑制“下游效應(yīng)”，阻斷纖維化進(jìn)程在糾正代謝紊亂的同時(shí)，直接干預(yù)纖維化關(guān)鍵通路，可加速纖維化逆轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)“雙管齊下”。4.2.1靶向TGF-β1/Smad通路：纖維化的“核心軸”TGF-β1是已知最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子，通過(guò)Smad2/3磷酸化激活下游基因表達(dá)（如膠原Ⅰ、α-SMA）。針對(duì)TGF-β1/Smad通路的干預(yù)策略包括：-TGF-β1中和抗體：Fresolimumab是抗TGF-β1單克隆抗體，在硬皮?。ㄏ到y(tǒng)性纖維化）中顯示出改善皮膚纖維化的潛力，但在代謝相關(guān)纖維化中尚未開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)；-Smad3抑制劑：SIS3是Smad3特異性抑制劑，可通過(guò)阻斷Smad3磷酸化抑制HSCs活化。在糖尿病腎病模型中，SIS3顯著減少腎小球ECM沉積，改善腎功能；2纖維化通路直接干預(yù)：抑制“下游效應(yīng)”，阻斷纖維化進(jìn)程-TGF-β1受體激酶抑制劑：Galunisertib是TGF-β1Ⅰ型受體（TβRI）激酶抑制劑，可阻斷TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在NASHⅡ期臨床試驗(yàn)中，Galunisertib降低肝纖維化患者血清PⅢNP（膠原合成標(biāo)志物），提示其具有抗纖維化作用。4.2.2靶向Wnt/β-catenin通路：纖維化的“啟動(dòng)器”Wnt/β-catenin通路在器官發(fā)育中發(fā)揮重要作用，異常激活可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化與ECM合成。在肝纖維化中，HSCs活化可分泌Wnt配體（如Wnt3a），激活肝細(xì)胞和HSCs中的β-catenin信號(hào)，促進(jìn)纖維化。靶向策略包括：-Wnt抑制劑：IWP-2是Wnt分泌抑制劑，可通過(guò)阻斷Wnt蛋白分泌抑制β-catenin激活。在肝纖維化模型中，IWP-2顯著減少HSCs活化與膠原沉積；2纖維化通路直接干預(yù)：抑制“下游效應(yīng)”，阻斷纖維化進(jìn)程-β-catenin降解劑：PRI-724是β-catenin/CBP相互作用抑制劑，可促進(jìn)β-catenin降解。在胰腺癌相關(guān)纖維化中，PRI-724改善胰腺組織纖維化，提示其在代謝相關(guān)纖維化中的應(yīng)用價(jià)值。2.3調(diào)節(jié)ECM合成與降解平衡：恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)-MMPs激活劑：MMP-1是降解膠原Ⅰ的關(guān)鍵酶，但其在纖維化組織中活性受TIMP-1抑制。開(kāi)發(fā)MMP-1激活劑或TIMP-1抑制劑可恢復(fù)ECM降解能力。例如，TIMP-1反義寡核苷酸（ASO）在肝纖維化模型中顯著降低TIMP-1表達(dá)，增加膠原降解；-膠原交聯(lián)抑制劑：賴氨酰氧化樣酶1（LOXL1）是膠原交聯(lián)的關(guān)鍵酶，可促進(jìn)ECM穩(wěn)定性。Simtuzumab（抗LOXL1單克隆抗體）在IPF臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在早期肝纖維化中可能具有一定療效，需進(jìn)一步研究。4.3多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)：打破“惡性循環(huán)”，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”代謝-纖維化通路的復(fù)雜性決定了單一靶點(diǎn)干預(yù)難以奏效，多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)成為必然趨勢(shì)。通過(guò)同時(shí)作用于代謝紊亂與纖維化的多個(gè)環(huán)節(jié)，可增強(qiáng)療效、減少耐藥性。3.1“代謝-炎癥”雙重靶點(diǎn)干預(yù)炎癥是連接代謝紊亂與纖維化的“橋梁”，同時(shí)改善代謝與抑制炎癥可協(xié)同阻斷纖維化。例如：-PPARγ激動(dòng)劑+SGLT2抑制劑：吡格列酮（PPARγ激動(dòng)劑）可改善胰島素抵抗，SGLT2抑制劑（如達(dá)格列凈）可降低血糖，二者聯(lián)用可通過(guò)抑制NF-κB炎癥通路減輕糖尿病腎病纖維化；-FXR激動(dòng)劑+NLRP3抑制劑：奧貝膽酸（FXR激動(dòng)劑）減輕脂質(zhì)積聚，MCC950（NLRP3抑制劑）抑制炎癥小體激活，二者聯(lián)用可通過(guò)“代謝-炎癥”雙重通路改善NASH纖維化。3.2“代謝-纖維化”雙重靶點(diǎn)干預(yù)同時(shí)糾正代謝紊亂與直接抑制纖維化，可加速纖維化逆轉(zhuǎn)。例如：-GLP-1受體激動(dòng)劑+TGF-β1抑制劑：司美格魯肽（GLP-1受體激動(dòng)劑）改善糖代謝，Galunisertib（TGF-β1抑制劑）抑制纖維化，二者聯(lián)用可通過(guò)“代謝-纖維化”雙重通路改善糖尿病腎病纖維化；-FXR激動(dòng)劑+Smad3抑制劑：奧貝膽酸抑制脂質(zhì)合成，SIS3（Smad3抑制劑）阻斷膠原合成，二者聯(lián)用可協(xié)同減輕肝纖維化。3.3基于AI的多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)隨著人工智能（AI）技術(shù)的發(fā)展，基于代謝-纖維化通路網(wǎng)絡(luò)的多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)成為可能。例如，通過(guò)深度學(xué)習(xí)分析代謝組學(xué)與蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)，識(shí)別代謝紊亂與纖維化的“核心交叉靶點(diǎn)”（如AMPK-TGF-β1-NF-KB信號(hào)軸），設(shè)計(jì)“多靶點(diǎn)小分子化合物”。目前，已有研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)AI篩選出同時(shí)激活A(yù)MPK、抑制TGF-β1和NF-κB的化合物，在NASH模型中顯示出顯著的抗纖維化作用。104微環(huán)境調(diào)控：重塑“組織生態(tài)”，抑制纖維化復(fù)發(fā)ONE4微環(huán)境調(diào)控：重塑“組織生態(tài)”，抑制纖維化復(fù)發(fā)代謝相關(guān)纖維化的發(fā)生與組織微環(huán)境（如腸道菌群、免疫細(xì)胞、組織缺氧）密切相關(guān)，調(diào)控微環(huán)境可增強(qiáng)阻斷策略的療效與持久性。4.1調(diào)節(jié)腸道菌群：打破“腸-肝-器官軸”腸道菌群失調(diào)可產(chǎn)生脂多糖（LPS）、次級(jí)膽酸等代謝產(chǎn)物，通過(guò)“腸-肝軸”“腸-腎軸”加重代謝紊亂與纖維化。調(diào)節(jié)腸道菌群策略包括：01-益生菌/合生元：如含產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌的益生菌，可通過(guò)激活腸道G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）和43（GPR43），改善腸道屏障功能，減少LPS入血，減輕肝纖維化；02-糞菌移植（FMT）：將健康供體的糞便移植給NASH患者，可恢復(fù)腸道菌群多樣性，降低血清LPS水平，改善肝纖維化。一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)顯示，F(xiàn)MT可顯著降低NASH患者的肝纖維化評(píng)分。034.2調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：促進(jìn)“促炎-抗炎”平衡免疫細(xì)胞極化狀態(tài)決定纖維化進(jìn)程，調(diào)控免疫微環(huán)境可抑制促纖維化免疫反應(yīng)。例如：-巨噬細(xì)胞極化調(diào)控：IL-10是促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型（抗炎/促纖維化）極化的細(xì)胞因子，抗IL-10抗體可抑制M2型極化，減輕肝纖維化；此外，CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可清除M2型巨噬細(xì)胞，減少ECM合成；-T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)：Th17細(xì)胞分泌IL-17促進(jìn)纖維化，Treg細(xì)胞分泌IL-10抑制纖維化。調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡（如通過(guò)IL-6中和抗體）可改善肺纖維化。4.3改善組織缺氧：靶向HIF信號(hào)通路代謝紊亂（如線粒體功能障礙）與纖維化均可導(dǎo)致組織缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）是缺氧反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，可激活VEGF、TGF-β1等促纖維化因子。HIF-1α抑制劑（如PX-478）在肺纖維化模型中顯著減輕纖維化，提示其在代謝相關(guān)纖維化中的應(yīng)用價(jià)值。5未來(lái)方向與展望：走向“精準(zhǔn)阻斷”的新時(shí)代代謝-纖維化通路阻斷治療策略雖已取得顯著進(jìn)展，但仍需在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、新型遞藥系統(tǒng)、臨床轉(zhuǎn)化等方面持續(xù)突破，以實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化、高效化、安全化”的治療目標(biāo)。4.3改善組織缺氧：靶向HIF信號(hào)通路5.1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的個(gè)體化治療：基于“代謝-纖維化分型”的精準(zhǔn)干預(yù)代謝相關(guān)纖維化的異質(zhì)性決定了“個(gè)體化治療”是未來(lái)的必然方向。通過(guò)整合基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)與影像組學(xué)數(shù)據(jù)，建立“代謝-纖維化分型”模型，可指導(dǎo)靶向藥物選擇。例如：-代謝表型分型：根據(jù)脂質(zhì)譜特征（如高TGvs高LDL-C）、胰島素抵抗程度（如HOMA-IR）分為“脂毒性主導(dǎo)型”“高血糖主導(dǎo)型”“混合型”，分別選擇FXR激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑或二者聯(lián)用；-纖維化分子分型：根據(jù)肝/腎組織活檢的基因表達(dá)譜（如TGF-β1高表達(dá)型、Wnt/β-catenin高表達(dá)型）選擇TGF-β1抑制劑或Wnt抑制劑。此外，液體活檢（如循環(huán)纖維化細(xì)胞、外泌體miRNA）的發(fā)展為無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)纖維化動(dòng)態(tài)變化提供了新工具，可實(shí)時(shí)評(píng)估治療效果，調(diào)整治療方案。112新型遞藥系統(tǒng)：提高藥物靶向性與生物利用度ONE2新型遞藥系統(tǒng)：提高藥物靶向性與生物利用度現(xiàn)有靶向藥物存在組織選擇性差、生物利用度低、副作用大等問(wèn)題，新型遞藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)可解決這些瓶頸。例如：-納米靶向遞藥系統(tǒng)：脂質(zhì)體、聚合物納米?？韶?fù)載藥物（如FXR激動(dòng)劑、TGF-β1抑制劑），通過(guò)表面修飾靶向器官（如肝臟、腎臟），提高藥物在病灶部位的濃度，減少全身副作用。例如，肝靶向脂質(zhì)體包裹的FXR激動(dòng)劑在NASH模型中顯示出比游離藥物更強(qiáng)的抗纖維化作用；-智能響應(yīng)型遞藥系統(tǒng)：根據(jù)代謝微環(huán)境（如pH、ROS、酶）設(shè)計(jì)智能響應(yīng)型遞藥系統(tǒng)，可在病灶部位特異性釋放藥物。例如，ROS響應(yīng)型聚合物納米粒在NASH肝臟（高ROS環(huán)境）中釋放TGF-β1抑制劑，實(shí)現(xiàn)“按需給藥”。123聯(lián)合治療策略的優(yōu)化：序貫、協(xié)同與個(gè)體化聯(lián)合ONE3聯(lián)合治療策略的優(yōu)化：序貫、協(xié)同與