彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL一線治療規(guī)范化還是個(gè)體化DLBCL概述??彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是起源于B淋巴細(xì)胞的一類存在較大異質(zhì)性的惡性腫瘤，呈彌漫性生長，腫瘤細(xì)胞的核與正常組織細(xì)胞的核大小相近或大于組織細(xì)胞的核，通常大于正常淋巴細(xì)胞的2倍。DLBCL是全球最常見的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有地域NHL的30％－40％。在中國，DLBCL占所有NHL的40.8％。??在60年代之前，DLBCL是一個(gè)罕見治愈的疾病；到20世紀(jì)70－90年代，含蒽環(huán)類方案出現(xiàn)后，30％－40％的DLBCL可以治愈；到20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)10年代，即免疫化學(xué)治療發(fā)展時(shí)代，50％－70％的DLBCL可以治愈；那么未來應(yīng)如何提高這些患者的治愈率？周輝教授認(rèn)為可能需要個(gè)體化治療、分層治療、維持治療或者聯(lián)合新藥治療。DLBCL規(guī)范化治療地位難易??眾所周知，近20年DLBCL的一線治療金標(biāo)準(zhǔn)仍是R－CHOP方案。NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南等均推薦R－CHOP作為DLBCL低?；颊叩囊痪€標(biāo)準(zhǔn)治療，但是對于高?；颊?，還是需要參加臨床試驗(yàn)進(jìn)行治療。??表1CSCO淋巴瘤診療指南2020中DLBCL初治患者推薦意見??那么如何突破DLBCL一線治療R－CHOP天花板？研究者們進(jìn)行了很多努力，例如調(diào)整藥物劑量、優(yōu)化治療方案、聯(lián)合來那度胺、BTK抑制劑等。2020年ASH會(huì)議發(fā)表了一項(xiàng)Avelumab聯(lián)合R－CHOP一線治療DLBCL的II期臨床Avr－CHOP研究結(jié)果，該研究達(dá)到了主要臨床研究終點(diǎn)。Avr導(dǎo)入期結(jié)束時(shí)，完全緩解（CR）率為21％，總體緩解率（ORR）為60％，6個(gè)月R－CHOP治療結(jié)束后，CR率可達(dá)89％。中位隨訪19.5個(gè)月，1年總生存（OS）率為96％，1年無失敗生存（FFS）率為85％。由此可見，該方案的療效是比較好的，不過其安全性和療效仍需進(jìn)一步的證實(shí)。??III期PHOENIX研究顯示，在R－CHOP基礎(chǔ)上增加BTK抑制劑伊布替尼并未改善非生發(fā)中心樣（Non－GCB）DLBCL研究人群的結(jié)局，但年齡＜60歲亞組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和OS有所改善。Acalabrutinib是新一代BTK抑制劑，ACCEPT1b/2期單臂研究對Acalabrutinib聯(lián)合R－CHOP治療初治DLBCL患者的療效和安全性進(jìn)行探索。結(jié)果顯示，Acalabrutinib100mgqd治療組的ORR為83％，CR率為67％；Acalabrutinib100mgbid治療組ORR可達(dá)到96％，CR達(dá)87％。中位隨訪10.3個(gè)月，12個(gè)月EFS為95％，12個(gè)月PFS為100％，療效顯著，但仍需更多臨床研究證實(shí)。個(gè)體精準(zhǔn)化治療的必要??DLBCL的原發(fā)結(jié)外部位不同、細(xì)胞起源不同、IPI評分不同、基因/蛋白表達(dá)不同對患者的生存均有顯著影響，因此DLBCL具有高度異質(zhì)性，也就是所謂的“同病不同命”，這也決定了對DLBCL進(jìn)行個(gè)體化分層治療的必要性。??2007年，Cell雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究對1001例新診斷的DLBCL患者的組織樣本進(jìn)行全外顯子測序，識(shí)別出150個(gè)驅(qū)動(dòng)基因，平均每例患者伴隨7.75個(gè)基因改變。老年DLBCL患者的驅(qū)動(dòng)基因更為復(fù)雜。有文獻(xiàn)顯示，在R－CHOP治療時(shí)代，MYC/BCL－2雙表達(dá)DLBCL患者5年生存僅30％。CD5過表達(dá)也通常與DLBCL患者的不良預(yù)后相關(guān)，而且CD5+可增強(qiáng)DLBCL中P53過表達(dá)的作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，所以當(dāng)兩個(gè)變量同時(shí)存在時(shí)，P53和CD5過表達(dá)的負(fù)面預(yù)后影響會(huì)增強(qiáng)。??此外，EB病毒感染狀態(tài)與患者生存密切相關(guān)。研究顯示，EBV+DLBCL病理組織中，腫瘤細(xì)胞和非惡性組織細(xì)胞中均有PD－L1表達(dá)增加，而PD－L1上調(diào)是抗腫瘤T細(xì)胞滅活和腫瘤免疫逃逸的機(jī)制。另有研究表明，PD－L1表達(dá)與p－AKT表達(dá)相關(guān)，間接激活細(xì)胞內(nèi)AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，因此PD－1/PD－L1抗體和AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑的聯(lián)合可能是未來DLBCL的一種有前途的新穎治療方法。??2018年，NEJM雜志發(fā)表的一篇文獻(xiàn)在DLBCL細(xì)胞起源分型的基礎(chǔ)上，根據(jù)基因組的異常表達(dá)，基于遺傳學(xué)改變對細(xì)胞起源做進(jìn)一步細(xì)分，并分為4個(gè)亞型：MCD型（同時(shí)出現(xiàn)MYD88、L265P和CD79B突變）、N1型（基于NOTCH1突變）、EZB型（基于EZH2突變和BCL2易位）和BN2型（基于BCL6的融合和NOTCH2突變）。細(xì)胞起源亞型中，不同遺傳學(xué)分型間遺傳標(biāo)記不同，對免疫化療反應(yīng)也有所不同：BN2型及EZB型療效較好，而MCD型和N1型預(yù)后較差。因此，不同的遺傳學(xué)特征，預(yù)后不同也預(yù)示著不同靶向治療手段。該分型有望使DLBCL的治療更具個(gè)體化，比如可以篩選出高?；颊撸细呖煽康陌邢蛩幬?。??2018年，NatMed雜志發(fā)表的一篇文獻(xiàn)將DLBCL分為5個(gè)亞型：C1推薦NOTCH、BCL6和免疫逃逸信號(hào)，C2推薦靶向細(xì)胞周期信號(hào)通路，C3推薦靶向BCL2、PI3K、EZH2和CREBBP，C4推薦靶向JAK/STAT和BRAF/MEK1，C5推薦靶向BCR/TLR和BCL2信號(hào)通路。不同亞型可能采取不同治療策略，不過仍需更多臨床研究證實(shí)。2020年的一項(xiàng)研究通過全基因組CRISPR數(shù)據(jù)來預(yù)測MCD、BN2和EZB等分型對其他信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)途徑的依賴性，進(jìn)一步分析出可以在臨床中可利用的藥物靶點(diǎn)，如BTK、PI3K、BCL2、IRF4等。??周輝教授總結(jié)道，具有以下高危因素的患者，一線治療后預(yù)后較差，易發(fā)展為復(fù)發(fā)難治：??IPI3－5分；aaIPI2－3分；??免疫組化：Myc、BCL2、Ki－67蛋白表達(dá)；??基因檢測：Myc、BCL2、BCL6基因表達(dá)異常；??P53的突變、缺失以及高表達(dá)；??特殊部位或特殊類型：原發(fā)中樞、原發(fā)睪丸、腎上腺、EBV陽性、CD5陽性、ALK+、漿母、血管內(nèi)DLBCL等；??PD－L1高表達(dá)、AKT/mTOR信號(hào)通路的激活。DLBCL未來治療方向的探索??01優(yōu)化規(guī)范治療方案??2019年，F(xiàn)LYER研究表明，對于一些年輕低危的初治患者可進(jìn)一步減少2個(gè)周期的化療，預(yù)后無顯著差別。在該研究中，4R－CHOP+2R與6R－CHOP兩組間的PFS、EFS、OS均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組間疾病緩解率與復(fù)發(fā)率相近，然而4R－CHOP+2R組的不良事件發(fā)生率明顯低于6R－CHOP組，非血液學(xué)不良事件下降了約1/3，可使患者明顯受益。根據(jù)FLYER研究，2020CSCO指南建議年輕低危的初治DLBCL患者可選擇應(yīng)用4R－CHOP+2R方案。??那么對于老年初治DLBCL患者，R－CHOP劑量是否需要調(diào)整？一項(xiàng)回顧性研究顯示，足量R－CHOP對70－80歲老年DLBCL患者獲益明顯。而對于超高齡DLBCL患者，GELALNH03－7BGELA研究組進(jìn)行的一項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)顯示，在80歲以上體能狀態(tài)較好的患者中，R－miniCHOP21是有效且安全的治療方案。??02聯(lián)合新型靶向藥物??一項(xiàng)R－CHOP聯(lián)合來那度胺治療初治ABC－DLBCL患者的研究顯示，中位隨訪21.7個(gè)月，R－CHOP組和R－CHOP+來那度胺組的中位PFS均未達(dá)到。不過，在亞組分析中，IPI≥3分的中高?；颊呷巳篜FS獲益顯著。因此，R－CHOP+來那度胺可能改善IPI非低?；颊叩纳?，其作用可能不取決于ABC亞型。2017年的一項(xiàng)研究對R－CHOP+來那度胺維持治療老年初治DLBCL的療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，在中位隨訪38個(gè)月時(shí)，安慰劑組的中位PFS為58.9個(gè)月，來那度胺組未達(dá)到，不過兩組的2年OS率無顯著差異，安慰劑組為89％，來那度胺組為87％。??PHOENIX研究對R－CHOP聯(lián)合伊布替尼改善初治年輕non－GCB患者預(yù)后進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，在年齡＜60歲的患者中，R－CHOP聯(lián)合伊布替尼可顯著改善EFS和OS，而老年患者則無顯著療效改善。該項(xiàng)研究未能對MYC/BCL2高表達(dá)人群篩選，識(shí)別出真正對R－CHOP聯(lián)合伊布替尼治療敏感的non－GCBDLBCL年輕患者，因此仍需在其他DLBCL分型隊(duì)列中進(jìn)行進(jìn)一步檢驗(yàn)。雖然這些研究的亞組分析效力不足，但R－CHOP聯(lián)合新型靶向治療的臨床研究仍存在希望，需精準(zhǔn)找到真正對聯(lián)合治療方案獲益的患者人群。??值得一提的是，2019年，SmartStartII期研究顯示，新診斷non－GCB型DLBCL患者接受RIL+CHOP方案治療，ORR高達(dá)100％，中位隨訪19個(gè)月，1年P(guān)FS率達(dá)到92.5％。此外，CAVALLIII期臨床研究顯示，中位隨訪32.2個(gè)月時(shí)，研究者評估的維奈克拉聯(lián)合R－CHOP方案在總體人群、BCL2陽性人群、BCL2陰性人群、雙表達(dá)淋巴瘤人群中的2年P(guān)FS率分別為80％（GOYA研究：67％）、78％（GOYA研究：62％）、83％（GOYA研究：75％）、72％（GOYA研究：61％）?？梢钥闯觯S奈克拉聯(lián)合R－CHOP對BCL2陽性患者有改善趨勢，該聯(lián)合方案在BCL－2陽性DLBCL人群中的療效值得進(jìn)一步研究探索?？偨Y(jié)??最后，周輝教授總結(jié)道，DLBCL的一線規(guī)范化治療為6－8周期的R－CHOP－21，部分患者需根據(jù)其年齡、分型及分期等因素，選擇其他更加適合的治療方案。不規(guī)范的治