阿爾茨海默癥研究進展摘要：阿爾茨海默癥是一種慢性中樞神經退隱性疾病，主要表現為認知功能障礙、學習記憶能力減退、失語等。這不僅能使患者的生活質量下降，嚴重者可能還會因并發(fā)癥等導致死亡，同時，也會給社會和家庭帶來沉重的負擔。雖然多個實驗已經證實了阿爾茨海默癥的發(fā)生與發(fā)展是多種因素共同作用的結果，但阿爾茨海默癥的發(fā)病原因、發(fā)病機制至今沒有完全確定，也沒有明確的有效治療手段及藥物可以治愈阿爾茨海默癥。本文旨在對阿爾茨海默癥比較常見的機制及治療藥物進行總結。關鍵詞：阿爾茨海默癥，Aβ，Tau蛋白，膽堿能，中醫(yī)藥；Abstract：Alzheimer'sdiseaseisregardedasachronicrecessivediseaseofcentralnervoussystem,whichismainlymanifestedascognitivedysfunction,learningandmemoryimpairment,aphasiaandsoon.Thiswillnotonlyreducethequalityofpatients’life,orevenleadthemtothedeathduetocomplications,butalsobringagreatheavyburdentothesocietyandfamilies.Althoughanumberofexperimentshavealreadyconfirmedthatmultiplefactorscausetheoccurrenceanddevelopmentofalzheimer'sdisease,thepathogenesisandpathogenesisofalzheimer'sdiseasestillnotbeencompletelydetermined.Thus,thereisnoclearandeffectivetreatmentmethodordrugtocurealzheimer'sdisease.Thepurposeofthisarticleistosummarizethecommonmechanismsandtreatmentsofalzheimer'sdisease.Keywords:Alzheimer'sdisease,amyloid-β,Tauprotein,cholinergic,Chinesemedicine;隨著全球老齡化程度不斷加劇，阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease，AD)的患者人數也在急劇增高。截至2018年，全球AD患者的總人數已達到了5千萬，預計患者人數將在2050年高達1.52億[[]FerriCP,PrinceM,BrayneC,etal.Globalprevalenceofdementia:aDelphiconsensusstudy[J].2006,366(9503):0-2117.]。是故，AD也成為了亟待解決的全球性衛(wèi)生問題[[]Carrillo,M.C.,Snyder,H.M.,Conant,R.

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ATurningPointinAlzheimer’sResearch:HarmonizedResearchStrategiesandNovelInvestmentsinPublicHealthInfrastructureAreReenergizingtheField,andRekindlingHopeforThoseAffectedbyAlzheimer’sandRelatedDementias.

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214–216(2019).]。然而全球用于治療和護理AD患者所花費的人力和治療總費用十分昂貴[[]FerriCP,PrinceM,BrayneC,etal.Globalprevalenceofdementia:aDelphiconsensusstudy[J].2006,366(9503):0-2117.[]Carrillo,M.C.,Snyder,H.M.,Conant,R.

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ATurningPointinAlzheimer’sResearch:HarmonizedResearchStrategiesandNovelInvestmentsinPublicHealthInfrastructureAreReenergizingtheField,andRekindlingHopeforThoseAffectedbyAlzheimer’sandRelatedDementias.

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214–216(2019).[]TakizawaC,ThompsonPL,WalsemAV,etal.EpidemiologicalandEconomicBurdenofAlzheimer'sDisease:ASystematicLiteratureReviewofDataacrossEuopeandtheUnitedStatesofAmerica[J].JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2014,43(4):1271.AD是一種神經退隱性疾病，有多種致病因素[[]冀開元.阿爾茨海默病病因的基因表達譜數據分析[D].南方醫(yī)科大學,2015.]。臨床表現主要為學習記憶能力逐漸減弱[[]張偉嬌,張巍.阿爾茨海默病的診斷進展[J].中國臨床保健雜志，2020,23(02)：148-152.]，嚴重者甚至會完全喪失生活自理能力[[]李強,張玉蓮,林翠茹,等.輕度阿爾茨海默病精神行為癥狀的臨床表現特點[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(08):1574-1577.]。AD主要的病理學特征有：因β樣淀粉樣蛋白在神經細胞外沉積而形成的老年斑(SP)[[]李婭,張安妮,吳旭玲，等.β-淀粉樣蛋白被動免疫治療阿爾茨海默病的現狀與策略[J].中國現代神經疾病雜志,2019,19(12):987-993.]，因[]冀開元.阿爾茨海默病病因的基因表達譜數據分析[D].南方醫(yī)科大學,2015.[]張偉嬌,張巍.阿爾茨海默病的診斷進展[J].中國臨床保健雜志，2020,23(02)：148-152.[]李強,張玉蓮,林翠茹,等.輕度阿爾茨海默病精神行為癥狀的臨床表現特點[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(08):1574-1577.[]李婭,張安妮,吳旭玲，等.β-淀粉樣蛋白被動免疫治療阿爾茨海默病的現狀與策略[J].中國現代神經疾病雜志,2019,19(12):987-993.[]李思蘋,李文惠,孫安陽.阿爾茨海默病的tau蛋白病理傳播機制與調節(jié)[J].中國病理生理雜志,2019,35(03):571-576.[]付劍亮，邵福源.阿爾茨海默病發(fā)病機制研究進展[J].世界臨床藥物，2010(07):11-15.近年來，有很多研究表明，認知功能不僅受中樞神經系統調節(jié)，也受腸道菌群動態(tài)變化的影響，對人體健康有著舉足輕重的作用[[]DeschasauxMélanie,BouterKE,AndreiP,etal.Depictingthecompositionofgutmicrobiotainapopulationwithvariedethnicoriginsbutsharedgeography[J].NatureMedicine,2018.][]DeschasauxMélanie,BouterKE,AndreiP,etal.Depictingthecompositionofgutmicrobiotainapopulationwithvariedethnicoriginsbutsharedgeography[J].NatureMedicine,2018.1阿爾茨海默癥常見發(fā)病機制假說1.1β-淀粉樣蛋白級聯假說（Aβ,amyloid-β）β-淀粉樣蛋白級聯假說，是基于AD患者具有毒性的β-淀粉樣蛋白在神經細胞外聚集形成類球形斑塊這一病理特征而提出的。β-淀粉樣蛋白有多種存在形式，其中寡聚肽毒性較強。是一種長度為39-42個氨基酸的短肽，該肽是由APP(amyloidprecursorprotein，淀粉樣蛋白前體)的順序切割產生的。在腦薄壁組織細胞外，Aβ多肽中主要是Aβ1-40和Aβ1-42被釋放到細胞外。在Aβ形成致密的沉積物中，通常由較長的Aβ1–42肽聚集而形成，而Aβ1–42相較于Aβ1-40毒性較大。阿爾茨海默癥個體的大腦大多數區(qū)域都可見到含有細胞外淀粉樣蛋白的斑塊，并與內嗅皮層，海馬和皮層相關的神經元丟失有關[[]Revett,T,BakerG,JhamandasJ,etal.Glutamatesystem,amyloidβpeptidesandtauprotein:functionalinterrelationshipsandrelevancetoAlzheimerdiseasepathology[J].JournalofPsychiatry&Neuroscience,2013,38(1):6-23.-[]EsparzaTJ,GangolliM,CairnsNJ,BrodyDL.Solubleamyloid-betabufferingbyplaquesinAlzheimerdiseasedementiaversushigh-pathologycontrols.

PLoSOne.[]Revett,T,BakerG,JhamandasJ,etal.Glutamatesystem,amyloidβpeptidesandtauprotein:functionalinterrelationshipsandrelevancetoAlzheimerdiseasepathology[J].JournalofPsychiatry&Neuroscience,2013,38(1):6-23.[]EsparzaTJ,GangolliM,CairnsNJ,BrodyDL.Solubleamyloid-betabufferingbyplaquesinAlzheimerdiseasedementiaversushigh-pathologycontrols.

PLoSOne.2018;13(7):e0200251.Published2018Jul6.doi:10.1371/journal.pone.0200251[]張杰媛,熊驍鵬,呂佳明,等.藥物誘導建立阿爾茨海默病試驗模型[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生,2019(22).1.2Tau蛋白假說Tau蛋白假說認為，AD的主要致病物質是Tau蛋白異常沉積形成的神經原纖維纏結。Tau蛋白是一種類微管型蛋白質，其主要生理作用是與微管蛋白結合,并促進微管組裝，穩(wěn)定并調節(jié)微管動態(tài)穩(wěn)定性[[]JavierDF.Phospho-TauandCognitiveDeclineinAlzheimer'sDisease.Commentary:Tauinphysiologyandpathology[J].FrontiersinNeuroanatomy,2016,10.]。在健康機體中，Tau蛋白主要位于成熟的神經元軸突處[[]IqbalK,LiuF,GongCX.Tauandneurodegenerativedisease:Thestorysofar[J].NatureReviewsNeurology,2015,12(1).]，其過度磷酸化后從微管上脫落[[]PérezMaríaJ,ClaudiaJ,QuintanillaRA.ContributionofTauPathologytoMitochondrialImpairmentinNeurodegeneration[J].FrontiersinNeuroscience,2018,12:441-.]，自身聚集形成纖維絲，后纏繞形成神經纖維纏結，這些神經纖維纏結可使細胞骨架網絡不穩(wěn)定，同時可破壞軸突運輸[[[]JavierDF.Phospho-TauandCognitiveDeclineinAlzheimer'sDisease.Commentary:Tauinphysiologyandpathology[J].FrontiersinNeuroanatomy,2016,10.[]IqbalK,LiuF,GongCX.Tauandneurodegenerativedisease:Thestorysofar[J].NatureReviewsNeurology,2015,12(1).[]PérezMaríaJ,ClaudiaJ,QuintanillaRA.ContributionofTauPathologytoMitochondrialImpairmentinNeurodegeneration[J].FrontiersinNeuroscience,2018,12:441-.[]HariharakrishnanChidambaram,SubashchandraboseChinnathambi.G-ProteinCoupledReceptorsandTau-differentRolesinAlzheimer’sDisease[J].Neuroscience,2020.[]王金春,劉慧影,曹云鵬.tau蛋白與阿爾茨海默病[J].中國組織工程研究,24(17).一般情況下，健康老年人大腦顳葉中也會存在一些神經元纖維纏結，但AD患者腦內Tau蛋白總量遠遠高于正常水平，且正常結構的Tau蛋白減少，過度磷酸化的Tau蛋白卻異常增加。同時，過度磷酸化的Tau蛋白也會遍及整個大腦，常見于海馬層和內嗅皮層[[]YAMADAM.[SenileDementiaoftheNeurofibrillaryTangleType(SD-NFT)].BrainNerve.2018;70(5):533-541.[]YAMADAM.[SenileDementiaoftheNeurofibrillaryTangleType(SD-NFT)].BrainNerve.2018;70(5):533-541.1.3膽堿能功能缺失假說膽堿酯酶假說的主要認為，中樞神經乙酰膽堿能活性下降，進而導致人體認知功能下降，因此，可通過降低膽堿酯酶活性來提高膽堿能活性，增加乙酰膽堿在神經細胞間數量，提升患者的認知功能。膽堿能功能缺失假說為研究前期較為炙手可熱的理論，目前經過美國食品藥監(jiān)局批準的幾種治療AD的藥物也大多為膽堿酯酶抑制劑。1.4從中醫(yī)角度辯證阿爾茨海默癥古代書籍中早有類似于阿爾茨海默癥臨床表現的記載，如：《左傳》中，“不慧,蓋世所謂白癡”，其他醫(yī)學古籍如《臨證指南醫(yī)案》、《景岳全書》均以“癡呆”命名。李時珍曾指出：“腦為元神之府”；《內經》也曾語云：“頭者，精明之府[[]周艷,柴藝匯,秦忠,張孟之,李倩,羅運鳳,陳云志,高潔.中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病的研究進展[J].貴州中醫(yī)藥大學學報,2020,42(02):74-78.]”,故中醫(yī)認為，AD的病變部位在于腦，且與五臟也有著密不可分的聯系。中醫(yī)理論認為，癡呆的主要病因主要為氣血不足，精虧，或氣、火、淤、痰阻滯，而上擾清竅[[][]周艷,柴藝匯,秦忠,張孟之,李倩,羅運鳳,陳云志,高潔.中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病的研究進展[J].貴州中醫(yī)藥大學學報,2020,42(02):74-78.[]臧彩霞,鮑秀琦,孫華,張丹.中藥復方治療阿爾茨海默癥的研究進展[J].中藥藥理與臨床,2016,32(04):157-161.2阿爾茨海默癥治療藥物2.1美國食品藥監(jiān)局批準藥物只有多奈哌齊[[]BirksJS,MelzerD,BeppuH.DonepezilfordementiaduetoAlzheimer'sdisease[J].Cochranedatabaseofsystematicreviews(Online),2000(4):CD001190.]、加蘭他敏[[]Victor,Bloniecki,Yvonne,et.al.EffectsofrisperidoneandgalantaminetreatmentonAlzheimerbiomarkerlevelsincerebrospinal[]BirksJS,MelzerD,BeppuH.DonepezilfordementiaduetoAlzheimer'sdisease[J].Cochranedatabaseofsystematicreviews(Online),2000(4):CD001190.[]Victor,Bloniecki,Yvonne,et.al.EffectsofrisperidoneandgalantaminetreatmentonAlzheimerbiomarkerlevelsincerebrospinalfluid[J].Alzheimers&Dementia,2017.[]PrzybylowskaM,KowalskiS,DzierzbickaK,etal.TherapeuticPotentialofMultifunctionalTacrineAnalogues[J].CurrentNeuropharmacology,2018,16(5).[]鄭易林，謝瓊，肖立，等.抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)進展[J].藥學進展,2019,043(002):100-110.[]HuangLK,ChaoSP,HuCJ.ClinicaltrialsofnewdrugsforAlzheimerdisease[J].JournalofBiomedicalence,2020,27(1):18.[]ConwayME.Alzheimer'sdisease:targetingtheglutamatergicsystem[J].Biogerontology,2020(4).2.2其他有預防治療前景藥物2.2.1益生菌益生菌作為活性微生物，可以調節(jié)或改善腸道菌群的功能進而改善AD的癥狀。近期有研究表明，給AD小鼠注射由嗜熱鏈球菌、乳雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、乳桿菌、乳酸菌、植物乳桿菌、短乳桿菌八種活性菌株按比例組成的益生菌配方后，可以提高GLUT1、GLUT3葡萄糖載體轉運葡萄糖的能力，增加向大腦轉運葡萄糖的量，進而減小Tau蛋白過度磷酸化，減少了NFT，實現了改善AD的效果[[]LauraBonfili,ValentinaCecarini,OleeGogoi,[]LauraBonfili,ValentinaCecarini,OleeGogoi,et.al.Gutmicrobiotamanipulationthroughprobioticsoraladministr