2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管控策略目錄2型糖尿病患者合并血脂異常危害眾多，降脂刻不容緩積極管理2型糖尿病患者血脂異常，防治并發(fā)癥非諾貝特單藥/聯(lián)合治療改善2型糖尿病患者血脂異常和并發(fā)癥56.8%我國(guó)T2DM患者眾多，糖尿病患者血脂異常風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖尿病患者研究于2017年，采用整群隨機(jī)抽樣的方法，對(duì)河南省新鄉(xiāng)縣農(nóng)村地區(qū)10,662例18～80歲常住居民進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，運(yùn)用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。旨在探究河南省新鄉(xiāng)縣農(nóng)村居民血脂異?，F(xiàn)況及影響因素，為該地區(qū)血脂異常及心血管疾病的預(yù)防和控制提供依據(jù)2中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì),國(guó)家基層糖尿病防治管理辦公室.國(guó)家基層糖尿病防治管理手冊(cè)（2022）.中華內(nèi)科雜志,2022,61(7):717-748.

張澳港,袁浩冉,李文龍,等.河南省某縣農(nóng)村10662名18～80歲居民血脂異?，F(xiàn)況及影響因素.河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2022,33(12):922-926+960+878.我國(guó)T2DM患者眾多1糖尿病顯著增加血脂異常風(fēng)險(xiǎn)，患者血脂異?；疾÷矢?糖尿病患者數(shù)高達(dá)1.25億，其中以T2DM最為常見(jiàn)糖尿病患者較非糖尿病者血脂異常風(fēng)險(xiǎn)升高56.8%2糖尿病vs非糖尿?。篛R=1.568(95%CI

1.325-1.855),P<0.00111.9%超過(guò)40%T2DM患者合并血脂異常，調(diào)脂治療比例低T2DM患者血脂達(dá)標(biāo)率低患者比例(%)T2DM患者血脂指標(biāo)達(dá)標(biāo)情況2我國(guó)42%的T2DM患者合并血脂異常，其中僅有55%的患者接受了調(diào)脂治療142%55%我國(guó)超過(guò)40%的T2DM患者合并血脂異常，僅約一半患者接受調(diào)脂治療，

血脂達(dá)標(biāo)率低CCMR-3B研究是一項(xiàng)橫斷面、多中心、觀察性研究，納入來(lái)自104家醫(yī)院的25,817例中國(guó)2型糖尿病門(mén)診患者，對(duì)患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、血壓和血清總膽固醇進(jìn)行調(diào)查，主要目標(biāo)是評(píng)估2型糖尿病患者的血糖、血壓和血脂(3Bs)控制水平，并探究醫(yī)院類型、醫(yī)生專業(yè)、治療模式和患者特征對(duì)臨床結(jié)局的影響2中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)脂代謝學(xué)組.中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)(2017年修訂版).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017,33(11):925-936.JiL,HuD,PanC,etal.Primacyofthe3Bapproachtocontrolriskfactorsforcardiovasculardiseaseintype2diabetespatients.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.合并血脂異常進(jìn)一步增加T2DM患者大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)腦血管疾?。喊ㄈ毖宰渲小⒊鲅宰渲谢蚨虝盒阅X缺血發(fā)作；心血管疾?。喊ǚ€(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或接受冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)CCMR-3B研究是一項(xiàng)橫斷面、多中心、觀察性研究，納入來(lái)自104家醫(yī)院的25,817例中國(guó)2型糖尿病門(mén)診患者，對(duì)患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、血壓和血清總膽固醇進(jìn)行調(diào)查，主要目標(biāo)是評(píng)估2型糖尿病患者的血糖、血壓和血脂(3Bs)控制水平，并探究醫(yī)院類型、醫(yī)生專業(yè)、治療模式和患者特征對(duì)臨床結(jié)局的影響JiL,HuD,PanC,etal.Primacyofthe3Bapproachtocontrolriskfactorsforcardiovasculardiseaseintype2diabetespatients.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.僅T2DMT2DM+血脂異常T2DM+高血壓T2DM+血脂異常+高血壓BMI≥24kg/m2合并癥占比(%)12010080604020080706050403020100高BMI患者占比(%)神經(jīng)病變視網(wǎng)膜病變

腎病腦血管疾病心血管疾病不同患者伴有合并癥情況復(fù)合CVD結(jié)局合并血脂異常的T2DM患者心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加復(fù)合CVD(心血管疾病)結(jié)局：心肌梗死、卒中、因心絞痛住院和/或心血管原因死亡；CAD(冠狀動(dòng)脈疾病)結(jié)局：首次發(fā)生心肌梗死(MI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的復(fù)合終點(diǎn)LookAHEAD(糖尿病健康行動(dòng))研究的事后分析，納入4,199例超重/肥胖的T2DM成人患者的數(shù)據(jù)，以上患者在基線時(shí)(2001-2004年)有TG和HDL-C的可用數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間為9.5年。研究旨在評(píng)估T2DM患者TG和HDL-C狀態(tài)與CVD結(jié)局的相關(guān)性KazeAD,SanthanamP,MusaniSK,AhimaR,Echouffo-TcheuguiJB.MetabolicDyslipidemiaandCardiovascularOutcomesinType2DiabetesMellitus:FindingsFromtheLookAHEADStudy.JAmHeartAssoc.2021Apr6;10(7):e016947.

與HDL和TG水平正常的患者相比，低HDL且高TG的T2DM患者復(fù)合CVD結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高30%，CAD結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高48%CAD結(jié)局HR:1.30(95%1.03-1.63)；P=0.025復(fù)合CVD結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加HR:1.48(95%1.14-1.93)；P=0.003CAD結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加30%48%CAD結(jié)局我國(guó)T2DM患者血脂譜以混合型血脂紊亂多見(jiàn)，患者TG水平升高中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)脂代謝學(xué)組.中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)(2017年修訂版).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017,33(11):925-936.我國(guó)T2DM患者血脂譜1234血清TC水平和LDL-C正?；蜉p度升高，且LDL-C發(fā)生質(zhì)變，小而致密的LDL-C水平升高空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后往往還存在餐后高TG血癥富含TG脂蛋白的apoB-100和apoB-48

水平升高，apo-CIII水平升高，apo-CII/apo-CIII及apo-CIII/apo-E的比值升高HDL-C

水平降低T2DM患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見(jiàn)，其特征性的血脂譜包括：TG水平升高顯著增加T2DM患者多種不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)真實(shí)世界研究，納入接受他汀類藥物治療且LDL-C達(dá)標(biāo)的T2DM患者，以上患者未接受其他降脂治療，既往診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性CVD或至少一種其他CVD風(fēng)險(xiǎn)因素。將2010年1月-2016年12月間的患者分為高TG（200-499mg/dL；n=5,542）或正常TG（<150mg/dL，n=22,411）組，比較首次非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的發(fā)生率和RR。旨在探究TG對(duì)T2DM患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響NicholsGA,PhilipS,ReynoldsK,etal.Increasedresidualcardiovascularriskinpatientswithdiabetesandhighversusnormaltriglyceridesdespitestatin-controlledLDLcholesterol.DiabetesObesMetab.2019Feb;21(2):366-371.調(diào)整后發(fā)生率(/1000人-年)RR,1.30;95%CI,1.08-1.58;P=0.006RR,1.23;95%CI,1.01-1.49,P=0.037RR,1.21;95%CI,1.02-1.43;P=0.027RR，1.33;95%CI,0.87-2.03;P=0.185風(fēng)險(xiǎn)升高30%風(fēng)險(xiǎn)升高23%風(fēng)險(xiǎn)升高21%高TG相較于正常TG的T2DM患者心血管事件調(diào)整后發(fā)生率與正常TG患者相比，高TG水平的T2DM患者非致死性MI、非致死性卒中和血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)分別顯著升高30%、23%和21%TG水平升高增加T2DM患者視網(wǎng)膜病變及慢性腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)SmithJJ,WrightDM,ScanlonP,LoisN.Riskfactorsassociatedwithprogressiontoreferableretinopathy:atype2diabetesmellituscohortstudyintheRepublicofIreland.DiabetMed.2020Jun;37(6):1000-1007.GaoLQ,XueCC,CuiJ,etal.DiabeticRetinopathyandChronicKidneyDisease:AssociationsandComorbiditiesinaLargeDiabeticPopulation:TheTongrenHealthCareStudy.AmJNephrol.2023Nov10.HR1.10(95%CI1.03-1.18)p=0.00410%視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加一項(xiàng)橫斷面研究，納入銅仁健康護(hù)理研究所62,217名參與者，其中5,103名（8.2%）為2型糖尿病（T2DM）患者。研究旨在探討2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）與慢性腎臟疾?。–KD）之間的關(guān)系。研究顯示，TG水平升高顯著增加慢性腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)26%OR1.26P<0.00126%慢性腎臟病變?cè)黾右豁?xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入2005年4月-2013年7月間參與愛(ài)爾蘭初級(jí)保健篩查項(xiàng)目“糖尿病觀察”的2,770例T2DM患者（中位年齡63歲）。研究期間，每4個(gè)月監(jiān)測(cè)及記錄患者血壓、HbA1c、血脂和體重指數(shù)，每年監(jiān)測(cè)并記錄糖尿病視網(wǎng)膜病變分級(jí)，隨訪8年。旨在探究2型糖尿病患者進(jìn)展為糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)因素研究顯示，TG水平升高顯著增加視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)10%T2DM患者合并血脂異常時(shí)，控制血糖的同時(shí)降脂治療同樣不可忽視目錄2型糖尿病患者合并血脂異常危害眾多，降脂刻不容緩積極管理2型糖尿病患者血脂異常，防治并發(fā)癥非諾貝特單藥/聯(lián)合治療改善2型糖尿病患者血脂異常和并發(fā)癥為了及早發(fā)現(xiàn)T2DM患者的血脂異常，在確診T2DM的同時(shí)均應(yīng)檢測(cè)患者的空腹血脂譜(包括TG、TC、HDL-C和LDL-C)，根據(jù)基線血脂水平以制定相應(yīng)的監(jiān)測(cè)策略。以下為指南推薦的血脂檢測(cè)時(shí)機(jī)及監(jiān)測(cè)頻率確診T2DM時(shí)，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)并積極監(jiān)測(cè)血脂水平中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)脂代謝學(xué)組.中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)(2017年修訂版).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017,33(11):925-936.確診糖尿病同時(shí)檢測(cè)其血脂水平血脂譜正?；颊哐V異?；颊呱罘绞礁深A(yù)±調(diào)脂藥物治療無(wú)其他心血管風(fēng)險(xiǎn)伴有多重心血管風(fēng)險(xiǎn)因素起始治療和劑量調(diào)整時(shí)每4-12周檢測(cè)1次血脂譜，此后3-12個(gè)月檢測(cè)1次血脂譜檢測(cè)血脂譜1次/3個(gè)月檢測(cè)血脂譜1次/年明確T2DM患者的危險(xiǎn)分層，遵照指南積極管理T2DM患者的血脂異常中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)脂代謝學(xué)組.中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)(2017年修訂版).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017,33(11):925-936.心血管風(fēng)險(xiǎn)程度臨床疾患和(或)危險(xiǎn)因素高危T2DM合并血脂異常極高危T2DM合并血脂異常，并具有以下一種情況：≥1項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素*ASCVD

*危險(xiǎn)因素：年齡(男性≥40歲或絕經(jīng)期后女性)、吸煙、高血壓、慢性腎臟病(CKD)或微量白蛋白尿、HDL-C<1.04mmol/L、體重指數(shù)≥28kg/m2、早發(fā)缺血性心血管病家族史T2DM患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)分層T2DM合并血脂異?；颊呱罘绞礁深A(yù)若他汀治療前TG>5.6mmol/L,服用降TG藥物(如貝特類或高純度魚(yú)油)，以減少發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)血脂未達(dá)標(biāo)的大多數(shù)患者應(yīng)接受中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療(若他汀治療后TG≥2.3mmol/L，可在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上合用貝特類或高純度魚(yú)油)換用另一種他汀類藥物、減低他汀劑量或給藥頻次、或小劑量他汀合用膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑若他汀類藥物不耐受LDL-C未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)生活方式進(jìn)一步強(qiáng)化調(diào)整并中等強(qiáng)度他汀合用膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑T2DM合并血脂異?；颊哐芾砹鞒躺罘绞礁深A(yù)是T2DM患者血脂異常管理的基礎(chǔ)，應(yīng)貫穿T2DM治療的全程中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)脂代謝學(xué)組.中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)(2017年修訂版).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017,33(11):925-936.

健康均衡的膳食飲食中膽固醇攝入量<300mg/d，飽和脂肪酸攝入量不超過(guò)總熱量的10%，反式脂肪酸不超過(guò)總熱量的1%增加蔬菜、水果、粗纖維食物、富含Omega-3脂肪酸的魚(yú)類的攝入膳食中碳水化合物所提供的能量應(yīng)占總能量的50%-60%食鹽攝入量控制在<6g/d對(duì)于腎功能正常的糖尿病個(gè)體，推薦蛋白質(zhì)的攝入量占供能比的10%-15%，保證優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)攝入超過(guò)50%；對(duì)于有顯性蛋白尿的患者蛋白質(zhì)攝入量宜限制在每日每千克體重0.8g。從腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降起，應(yīng)實(shí)施低蛋白飲食，推薦蛋白質(zhì)攝入量每日每千克體重0.6g增加體力運(yùn)動(dòng)每日?qǐng)?jiān)持30~60min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每周至少5d需要減重者還應(yīng)繼續(xù)增加每周運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間空腹血糖>16.7mmol/L、反復(fù)低血糖或血糖波動(dòng)較大、有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝并發(fā)癥、合并急性感染、增殖性視網(wǎng)膜病、嚴(yán)重腎病、嚴(yán)重心腦血管疾病(不穩(wěn)定性心絞痛、嚴(yán)重心律失常、一過(guò)性腦缺血發(fā)作)等情況下禁忌運(yùn)動(dòng)，病情控制穩(wěn)定后方可逐步恢復(fù)運(yùn)動(dòng)維持理想體重通過(guò)控制飲食總熱量攝入以及增加運(yùn)動(dòng)量，將體重指數(shù)維持在<24kg/m2超重或肥胖者減重的初步目標(biāo)為3-6個(gè)月減輕體重的5%-10%消瘦者應(yīng)通過(guò)合理的營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃恢復(fù)并長(zhǎng)期維持理想體重控制其他危險(xiǎn)因素戒煙無(wú)飲酒習(xí)慣者不建議飲酒，有飲酒習(xí)慣者限制飲酒(酒精攝入量男性<25g/d，女性<15g/d)生活方式干預(yù)的實(shí)用建議TG水平和主要心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系TG差異(mmol/L)風(fēng)險(xiǎn)比（RR）他汀貝特類煙酸O3FAMeta分析顯示，TG水平的降低與主要心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低成正相關(guān)一項(xiàng)Meta分析，納入24項(xiàng)報(bào)告了主要血管事件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)197,270例受試者。對(duì)貝特類、煙酸和omega-3不飽和脂肪酸（O3FA）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和回歸分析，還納入25項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)薈萃回歸分析的數(shù)據(jù)。研究的主要結(jié)局指標(biāo)是與血脂參數(shù)絕對(duì)降低相關(guān)的主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比MarstonNA,GiuglianoRP,ImK,etal.AssociationBetweenTriglycerideLoweringandReductionofCardiovascularRiskAcrossMultipleLipid-LoweringTherapeuticClasses:ASystematicReviewandMeta-RegressionAnalysisofRandomizedControlledTrials.Circulation.2019Oct15;140(16):1308-1317.所有研究(紅色實(shí)線)：RR0.84(95%CI0.75-0.94),P=0.0026除去REDUCE-IT研究(紅色虛線)：RR0.91(95%CI0.81-1.006),P=0.06Meta分析結(jié)果顯示，TG水平每降低1mmol/L，主要心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%；除去REDUCE-IT研究后，主要心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低9%國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南共識(shí)均推薦2型糖尿病合并血脂異常患者使用他汀聯(lián)合貝特類藥物或ω-3脂肪酸治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)脂代謝學(xué)組.中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)（2017修訂版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33(11)：925-936.AvernaM,BanachM,BruckertE,etal.Practicalguidanceforcombinationlipid-modifyingtherapyinhigh-andvery-high-riskpatients:AstatementfromaEuropeanAtherosclerosisSocietyTaskForce.Atherosclerosis.2021May;325:99-109.SamsonSL,VellankiP,BlondeL,eta;.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologyConsensusStatement:ComprehensiveType2DiabetesManagementAlgorithm-2023Update.EndocrPract.2023May;29(5):305-340

實(shí)踐要點(diǎn)：經(jīng)過(guò)中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療后非高密度脂蛋白膽固醇仍不達(dá)標(biāo)者，特別是三酰甘油(TG)≥2.3mmol/L，可在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物，如非諾貝特，或高純度魚(yú)油1。2017修訂版中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)當(dāng)他汀類藥物達(dá)最大耐受，血糖控制已達(dá)最佳，并且采用了嚴(yán)格遵循健康飲食(例如,避免使用簡(jiǎn)單的碳水化合物、果汁和酒精)后，若患者的空腹TG水平依然>200mg/dL，非諾貝特和/或高劑量藥用ω-3脂肪酸可能有助于實(shí)現(xiàn)TG水平和非HDL-C達(dá)標(biāo)3。2023AACE共識(shí)聲明：2型糖尿病綜合管理方案（更新版）實(shí)踐要點(diǎn)：2型糖尿病(合并或不合并ASCVD)患者，在他汀治療后甘油三酯水平>

2.3mmol/L(或>

200mg/dL)，可考慮給予他汀(±依折麥布)+非諾貝特進(jìn)行治療，加用非諾貝特對(duì)大血管和微血管可能有益2。2021EAS實(shí)踐指南：高危和極高?；颊叩穆?lián)合調(diào)脂治療指南推薦：應(yīng)用非諾貝特以延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展ADA.StandardsofCareinDiabetes-2024[J].DiabetesCare,2024,47(Suppl1):S1-S321.對(duì)于血脂異常的糖尿病患者，可以使用非諾貝特作為輔助治療來(lái)延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，特別是基線時(shí)有非常輕微的非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)2024》指出：指南推薦高TG作為L(zhǎng)DL-C達(dá)標(biāo)后ASCVD高?；颊叩难芾碇笜?biāo)王增武,劉靜,李建軍,等.中國(guó)血脂管理指南（2023年）[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2023,38(03)237-271.高TG作為L(zhǎng)DL-C達(dá)標(biāo)后ASCVD高?；颊叩难芾碇笜?biāo)（Ⅱa

類推薦，B級(jí)證據(jù)）LDL-C達(dá)標(biāo)后，TG仍高的患者，為進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)同時(shí)降TG治療；此外，嚴(yán)重高TG的患者，降低TG可減少胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；降低TG的藥物主要包括煙酸類藥物、貝特類藥物及高純度

ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3脂肪酸）；煙酸類藥物的臨床研究均為陰性，已不推薦作為預(yù)防ASCVD的降TG藥物。目錄2型糖尿病患者合并血脂異常危害眾多，降脂刻不容緩積極管理2型糖尿病患者血脂異常，防治并發(fā)癥非諾貝特單藥/聯(lián)合治療改善2型糖尿病患者血脂異常和并發(fā)癥非諾貝特多重機(jī)制，有效改善血脂水平TziomalosK,AthyrosVG.Fenofibrate:anovelformulation(Triglide)inthetreatmentoflipiddisorders:areview.IntJNanomedicine.2006;1(2):129-47.吳同果,姚道闊.貝特類調(diào)脂藥的作用機(jī)理和應(yīng)用.醫(yī)師進(jìn)修雜志,2001,24(12):4-7.vanderHoogtCC,deHaanW,WesterterpM,etal.FenofibrateincreasesHDL-cholesterolbyreducingcholesterylestertransferproteinexpression.JLipidRes.2007Aug;48(8):1763-71.降低TG水平升高HDL-C水平改變LDL顆粒表型非諾貝特在上調(diào)ApoAV的同時(shí)下調(diào)ApoCIII的合成，從而增加富含TG的脂蛋白的脂肪分解和血漿清除1非諾貝特通過(guò)降低脂肪酸的可利用性，抑制TG和VLDL的合成2非諾貝特增加組成HDL主要載脂蛋白ApoA-I和ApoA-II的合成1非諾貝特降低CETP活性，從而提高HDL-C水平3非諾貝特增加SR-B1的表達(dá)，協(xié)助膽固醇從巨噬細(xì)胞中排除2促使致動(dòng)脈粥樣硬化性的小而密LDL顆粒轉(zhuǎn)變成更易被清除而不易被氧化的大LDL顆粒1非諾貝特可能通過(guò)多種機(jī)制延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展一項(xiàng)體外試驗(yàn)，應(yīng)用HMEC-1細(xì)胞系，使用較低濃度的FCS(7.5%)進(jìn)行血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖試驗(yàn)，并加入非諾貝特。結(jié)果顯示非諾貝特可抑制血管生成因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖6一項(xiàng)體外試驗(yàn)，通過(guò)培養(yǎng)人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)添加非諾貝特可濃度依賴性逆轉(zhuǎn)血清剝奪相關(guān)的細(xì)胞死亡。且上述作用依賴于AMPK的激活7一項(xiàng)體外試驗(yàn)，為研究白藜蘆醇是否激活PPARs進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，結(jié)果顯示在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，PPARα被白藜蘆醇激活。且白藜蘆醇使野生型小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后24h梗死體積減少36%。PPARα激動(dòng)劑非諾貝特和Wy-14643(貝特類藥物的降脂化合物)發(fā)揮了相似的腦保護(hù)作用。然而，白藜蘆醇和非諾貝特在PPARα敲除小鼠中未能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。數(shù)據(jù)表明PPARα激動(dòng)劑通過(guò)激活PPARα保護(hù)大腦8注：體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。譚貴臨,

Lingyun

Cheng.非諾貝特對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治研究及其臨床轉(zhuǎn)化.中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2019,37(10):828-832.RosensonRS.Fenofibrate:treatmentofhyperlipidemiaandbeyond.ExpertRevCardiovascTher.2008Nov;6(10):1319-30.

StaelsB,DallongevilleJ,AuwerxJ,etal.Mechanismofactionoffibratesonlipidandlipoproteinmetabolism.Circulation.1998Nov10;98(19):2088-93.CheungN,WongTY.Fenofibrateanddiabeticretinopathy.Lancet.2008Mar1;371(9614):721-2;authorreply722.

BordetR,OukT,PetraultO,etal.PPAR:anewpharmacologicaltargetforneuroprotectioninstrokeandneurodegenerativediseases.BiochemSocTrans.2006Dec;34(Pt6):1341-6.VaretJ,VincentL,MirshahiP,etal.Fenofibrateinhibitsangiogenesisinvitroandinvivo.CellMolLifeSci.2003Apr;60(4):810-9.KimJ,AhnJH,KimJH,etal.FenofibrateregulatesretinalendothelialcellsurvivalthroughtheAMPKsignaltransductionpathway.ExpEyeRes.2007May;84(5):886-93.InoueH,JiangXF,KatayamaT,OsadaS,UmesonoK,NamuraS.Brainprotectionbyresveratrolandfenofibrateagainststrokerequiresperoxisomeproliferator-activatedreceptoralphainmice.NeurosciLett.2003Dec11;352(3):203-6.

非諾貝特可以降低血清TG和LDL水平，升高HDL和apoA-Ι水平2-3，apoA-I參與視網(wǎng)膜內(nèi)脂質(zhì)逆轉(zhuǎn)運(yùn)，預(yù)防脂質(zhì)沉積和脂毒性，對(duì)視網(wǎng)膜有保護(hù)作用13新生血管抑制12抗炎14抗細(xì)胞凋亡15神經(jīng)保護(hù)1非諾貝特酸可緩解微血管病變和視網(wǎng)膜病變發(fā)展過(guò)程中氧化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的不利影響，可能與激活PPAR-α途徑、誘導(dǎo)抗氧化酶的表達(dá)有關(guān)1,4-5體外試驗(yàn)報(bào)道非諾貝特酸具有抗血管生成作用6非諾貝特酸可抑制人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡7DR病程發(fā)展過(guò)程中神經(jīng)視網(wǎng)膜變性可能早于形態(tài)學(xué)改變1，實(shí)驗(yàn)證明PPAR-α途徑激活有神經(jīng)保護(hù)作用8改善視網(wǎng)膜脂質(zhì)水平1他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)17.4%，CVD風(fēng)險(xiǎn)7.1%一項(xiàng)隊(duì)列研究使用韓國(guó)國(guó)家健康信息數(shù)據(jù)庫(kù)2010年至2017年的數(shù)據(jù)，在已經(jīng)使用過(guò)他汀類藥物且TG≥150mg/dL的參與者中，確定了277,836名非諾貝特使用者，并與277,836名非諾貝特非使用者進(jìn)行了1：1的年齡和性別調(diào)整匹配，平均4.13年的隨訪，旨在研究他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特對(duì)高甘油三酯（TG）人群全因死亡和心血管疾?。–VD）的影響。Kyung-SooKim,SangmoHong,KyungdoHan,Cheol-YoungPark.Fenofibrateadd-ontostatintreatmentisassociatedwithlowall-causedeathandcardiovasculardiseaseinthegeneralpopulationwithhightriglyceridelevels.Metabolism.2022Dec;137:155327.未用非諾貝特使用非諾貝特發(fā)生率未用非諾貝特使用非諾貝特患者數(shù)年未用非諾貝特使用非諾貝特發(fā)生率未用非諾貝特使用非諾貝特患者數(shù)年未用非諾貝特使用非諾貝特發(fā)生率未用非諾貝特使用非諾貝特患者數(shù)年未用非諾貝特使用非諾貝特發(fā)生率未用非諾貝特使用非諾貝特患者數(shù)年缺血性卒中多變量調(diào)整后，加用非諾貝特的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比未加用者降低了17.4%（95%CI0.795–0.858），CVD風(fēng)險(xiǎn)比未加者降低了7.1%（95%CI0.898-0.962）。K-M曲線顯示，非諾貝特與低全因死亡（P<0.0001）、心血管疾?。≒<0.0001）、心梗（P<0.0001）和缺血性卒中（P=0.0012）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在多變量調(diào)整后，與使用非諾貝特<1年的患者相比，使用非諾貝特>1年的患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%，CVD風(fēng)險(xiǎn)降低了15.5%。心肌梗死CVD全因死亡非諾貝特聯(lián)合他汀治療顯著降低TG>2.3mmol/L且HDL-C<0.88mmol/L的患者心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)ACCORD研究9.7年隨訪證實(shí)：非諾貝特聯(lián)合他汀治療顯著降合并血脂異常T2DM患者CVD相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)擴(kuò)展性研究，延長(zhǎng)ACCORD血脂研究隨訪時(shí)間5年，共計(jì)隨訪9.7年。在最初入組的5,518例患者中，根據(jù)2型糖尿病同時(shí)合并心血管疾病或具有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，且HDL-C<50mg/dL（女性和非洲裔美國(guó)人HDL-C<55mg/dL）的條件篩選了4,644例幸存的受試者。在TG>2.3mmol/L且HDL-C<0.88mmol/L的患者中，非諾貝特（160mg）+辛伐他?。?0-40mg）組482例，安慰劑+辛伐他汀（20-40mg）組454例。評(píng)估所有受試者及設(shè)定的亞組中心血管結(jié)局的發(fā)生情況，包括致死和非致死心肌梗死以及卒中的主要復(fù)合結(jié)局，旨在確定非諾貝特能否降低他汀類藥物治療的2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。ElamMB,GinsbergHN,LovatoLC,etal.Associationoffenofibratetherapywithlong-termcardiovascularriskinstatin-treatedpatientswithtype2diabetes.JAMACardiol.2017;2(4):370-380.Smaterial.P<0.0527%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與他汀單獨(dú)治療相比，非諾貝特聯(lián)合他汀治療2型糖尿病患者可顯著降低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)12%，基線伴視網(wǎng)膜病變的患者中該風(fēng)險(xiǎn)顯著降低17%非諾貝特聯(lián)合他汀治療顯著降低T2DM患者視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)傾向匹配研究，納入2002年至2019年間韓國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)服務(wù)隊(duì)列中，正在接受他汀類藥物治療≥30歲的2型糖尿病和代謝綜合征患者。非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物組（n=22,395）和僅他汀類藥物組（n=43,191）按傾向評(píng)分1:2進(jìn)行匹配。主要結(jié)局是糖尿病視網(wǎng)膜病變的綜合進(jìn)展，包括玻璃體出血、玻璃體切除術(shù)、激光光凝、玻璃體內(nèi)注射治療和視網(wǎng)膜脫離。旨在探究接受他汀類藥物治療的T2DM和代謝綜合征患者中非諾貝特的使用與糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展之間的關(guān)系。KimNH,ChoiJ,KimYH,LeeH,KimSG.Additionoffenofibratetostatinsisassociatedwithriskreductionofdiabeticretinopathyprogressioninpatientswithtype2diabetesandmetabolicsyndrome:Apropensity-matchedcohortstudy.DiabetesMetab.2023May;49(3):101428.HR0.88

(95%CI0.81-0.96)P=0.005他汀隨訪時(shí)間(月)視網(wǎng)膜病變累積發(fā)生率非諾貝特+他汀風(fēng)險(xiǎn)降低12%接受他汀或非諾貝特聯(lián)合他汀治療的患者視網(wǎng)膜病變累積發(fā)生率基線伴視網(wǎng)膜病變的患者中視網(wǎng)膜病變累積發(fā)生率他汀非諾貝特+他汀HR0.83

(95%CI0.73-0.95)P=0.006隨訪時(shí)間(月)風(fēng)險(xiǎn)降低17%視網(wǎng)膜病變累積發(fā)生率與他汀單獨(dú)治療相比，非諾貝特聯(lián)合他汀治療2型糖尿病患者可使玻璃體出血、激光光凝治療和玻璃體內(nèi)注射治療顯著降低14%、14%和27%非諾貝特聯(lián)合他汀治療較他汀單藥

顯著降低T2DM患者玻璃體出血風(fēng)險(xiǎn)、激光光凝治療和玻璃體內(nèi)注射治療風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)傾向匹配研究，納入2002年至2019年間韓國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)服務(wù)隊(duì)列中，正在接受他汀類藥物治療≥30歲的2型糖尿病和代謝綜合征患者。非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物組（n=22,395）和僅他汀類藥物組（n=43,191）按傾向評(píng)分1:2進(jìn)行匹配。主要結(jié)局是糖尿病視網(wǎng)膜病變的綜合進(jìn)展，包括玻璃體出血、玻璃體切除術(shù)、激光光凝、玻璃體內(nèi)注射治療和視網(wǎng)膜脫離。旨在探究接受他汀類藥物治療的T2DM和代謝綜合征患者中非諾貝特的使用與糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展之間的關(guān)系。KimNH,ChoiJ,KimYH,LeeH,KimSG.Additionoffenofibratetostatinsisassociatedwithriskreductionofdiabeticretinopathyprogressioninpatientswithtype2diabetesandmetabolicsyndrome:Apropensity-matchedcohortstudy.DiabetesMetab.2023May;49(3):101428.Appendixsupplementarymaterial.累積發(fā)生率HR0.86

(95%CI0.77-0.96)P=0.009風(fēng)險(xiǎn)降低14%累積發(fā)生率玻璃體內(nèi)注射治療激光光凝治療玻璃體出血累積發(fā)生率隨訪時(shí)間（月）HR0.86(95%CI0.75-0.995)P=0.042風(fēng)險(xiǎn)降低14%—他汀—非諾貝特+他汀—他汀—非諾貝特+他汀隨訪時(shí)間（月）HR0.73

(95%CI0.59-0.90)P=0.003風(fēng)險(xiǎn)降低27%—他汀—非諾貝特+他汀隨訪時(shí)間（月）接受非諾貝特聯(lián)合他汀治療的患者尿微量白蛋白/肌酐比值下降接受非諾貝特聯(lián)合他汀治療不增加患者腎小球?yàn)V過(guò)率損傷非諾貝特延緩T2DM患者進(jìn)展為微量白蛋白尿癥，不增加腎小球?yàn)V過(guò)功能

損傷一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入56名30-75歲間的2型糖尿病伴微量白蛋白尿和高甘油三酯血癥患者，所有患者入組前2個(gè)月都接受了低至中等劑量他汀類藥物單藥治療，并計(jì)劃繼續(xù)使用相同類型和劑量的他汀類藥物，患者隨機(jī)分為非諾貝特治療組（n=28）和對(duì)照組（n=28），治療180天。比較基線、治療期間和治療后的尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）和其他代謝參數(shù)，旨在研究非諾貝特治療2型糖尿病和高甘油三酯血癥患者微量白蛋白尿的療效。SunX,LiuJ,WangG.Fenofibratedecreasedmicroalbuminuriainthetype2diabetespatientswithhypertriglyceridemia.LipidsHealthDis.2020May23;19(1):103.90天180天P<0.05P<0.0590天180天接受他汀聯(lián)合非諾貝特治療的患者M(jìn)ACE累積發(fā)生率基線伴ASCVD的患者中MACE累積發(fā)生率韓國(guó)真實(shí)世界研究：非諾貝特聯(lián)合他汀降低代謝綜合征患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)真實(shí)世界研究，納入2008-2019年間韓國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，381,192名接受他汀類藥物至少180天的代謝綜合征患者（≥30歲），在他汀治療基礎(chǔ)上進(jìn)行傾向評(píng)分匹配，分為非諾貝特組（n=39,165）和ω-3脂肪酸組（n=39,165）主要終點(diǎn)是主要心血管不良事件（MACE），包括缺血性心臟病（IHD）、缺血性卒中（IS）和心血管原因死亡,研究旨在比較ω-3脂肪酸和非諾貝特在減少M(fèi)ACE方面的有效性。KimNH,KimJY,ChoiJ,KimSG.Associationsofomega-3fattyacidsvs.fenofibratewithadversecardiovascularoutcomesinpeoplewithmetabolicsyndrome:propensitymatchedcohortstudy.EurHeartJCardiovascPharmacother.2024Feb23;10(2):118-127.HR0.79

(95%CI0.74-0.83)P<0.001ω-3多不飽和脂肪酸組隨訪時(shí)間(月)MACE累積發(fā)生率非諾貝特組風(fēng)險(xiǎn)降低21%非諾貝特組HR0.73

(95%CI0.69-0.79)P