多價聯(lián)苗設(shè)計策略與臨床評價演講人01多價聯(lián)苗設(shè)計策略與臨床評價02引言：多價聯(lián)苗在現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)中的戰(zhàn)略地位03多價聯(lián)苗的設(shè)計策略：從抗原篩選到制劑優(yōu)化04多價聯(lián)苗的臨床評價：從實驗室到人群保護的“最后一公里”05總結(jié)與展望：多價聯(lián)苗的未來發(fā)展方向目錄01多價聯(lián)苗設(shè)計策略與臨床評價02引言：多價聯(lián)苗在現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)中的戰(zhàn)略地位引言：多價聯(lián)苗在現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)中的戰(zhàn)略地位作為疫苗研發(fā)領(lǐng)域的重要方向，多價聯(lián)苗通過單一制劑同時針對多種病原體或同一病原體的多個血清型/亞型，已成為應(yīng)對復(fù)雜傳染病挑戰(zhàn)的核心工具。其誕生不僅源于傳統(tǒng)疫苗在“減少接種次數(shù)、提高接種依從性、降低公共衛(wèi)生成本”等方面的局限性，更是現(xiàn)代免疫學(xué)、微生物學(xué)與生物技術(shù)協(xié)同突破的必然成果。從公共衛(wèi)生視角看，多價聯(lián)苗的實現(xiàn)意味著“一苗防多病”的理想照進現(xiàn)實——例如，13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV13）覆蓋了全球70%以上侵襲性肺炎球菌疾病的血清型，使嬰幼兒肺炎球菌性疾病發(fā)病率下降超80%；而五聯(lián)苗（白喉、破傷風(fēng)、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗）將原本12劑次接種簡化為4劑，極大提升了兒童免疫規(guī)劃的實施效率。引言：多價聯(lián)苗在現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)中的戰(zhàn)略地位然而，多價聯(lián)苗的研發(fā)絕非簡單抗原的“物理混合”，而是涉及“抗原篩選、遞送系統(tǒng)、免疫原性調(diào)控、生產(chǎn)工藝”等多維度的系統(tǒng)性工程。同時，其臨床評價需兼顧“多組分協(xié)同效應(yīng)、安全性風(fēng)險疊加、人群免疫應(yīng)答異質(zhì)性”等特殊挑戰(zhàn)。本文將以行業(yè)研發(fā)者的視角，從設(shè)計策略與臨床評價兩大核心維度，系統(tǒng)闡述多價聯(lián)苗研發(fā)的科學(xué)邏輯、技術(shù)路徑與關(guān)鍵考量，為相關(guān)領(lǐng)域的研究與實踐提供參考。03多價聯(lián)苗的設(shè)計策略：從抗原篩選到制劑優(yōu)化多價聯(lián)苗的設(shè)計策略：從抗原篩選到制劑優(yōu)化多價聯(lián)苗的設(shè)計本質(zhì)是“在有限空間內(nèi)實現(xiàn)多組分抗原的協(xié)同免疫激活，同時避免相互干擾與安全性風(fēng)險”。這一過程需遵循“精準性、協(xié)同性、安全性、可及性”四大原則，具體可分為抗原選擇與優(yōu)化、遞送系統(tǒng)與佐劑設(shè)計、工藝開發(fā)與質(zhì)量控制三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？乖x擇與優(yōu)化：多價聯(lián)苗的“精準制導(dǎo)”抗原是多價聯(lián)苗的“核心彈藥”，其選擇直接決定疫苗的保護譜與有效性。這一環(huán)節(jié)需基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)、免疫學(xué)機制與病原體特性，實現(xiàn)“科學(xué)篩選”與“理性設(shè)計”的統(tǒng)一。抗原選擇與優(yōu)化：多價聯(lián)苗的“精準制導(dǎo)”基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)的抗原譜篩選抗原選擇的首要依據(jù)是目標人群的病原體流行病學(xué)特征。需通過全球/區(qū)域性的疾病監(jiān)測數(shù)據(jù)（如WHO的全球流感監(jiān)測與響應(yīng)系統(tǒng)、CDC的肺炎球菌血清型監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)），明確目標病原體的“流行優(yōu)勢血清型/亞型”“致病力差異”及“時空分布動態(tài)”。例如：-肺炎球菌疫苗：需覆蓋導(dǎo)致侵襲性疾病的常見血清型（如1、3、5、7F、14等），同時關(guān)注“血清型替換現(xiàn)象”（即疫苗覆蓋血清型減少后，非覆蓋血清型發(fā)病率上升）——因此，PCV15在PCV13基礎(chǔ)上增加了22F和33F血清型，以應(yīng)對歐美地區(qū)非覆蓋血清型的流行趨勢。-人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗：需覆蓋高危型（如16、18型，導(dǎo)致70%以上宮頸癌）與低危型（如6、11型，導(dǎo)致90%生殖器疣），九價HPV疫苗（6/11/16/18/31/33/45/52/58）通過納入7種高危型，將宮頸癌保護率提升至92%?？乖x擇與優(yōu)化：多價聯(lián)苗的“精準制導(dǎo)”基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)的抗原譜篩選-病毒聯(lián)合疫苗：如流感-新冠疫苗，需基于流感病毒的季節(jié)性變異（H1N1、H3N2、B型）與新冠病毒的變異株（如XBB、JN.1）監(jiān)測數(shù)據(jù)，動態(tài)更新抗原譜。此外，對于資源有限地區(qū)，還需考慮“成本效益比”——例如，非洲腦膜炎球菌帶菌率較高，MenAfriVac疫苗針對A群腦膜炎球菌研發(fā)，以低成本控制了區(qū)域內(nèi)的腦膜炎疫情?？乖x擇與優(yōu)化：多價聯(lián)苗的“精準制導(dǎo)”抗原形式的理性選擇與優(yōu)化不同病原體需采用差異化的抗原形式，以平衡“免疫原性”與“安全性”。常見抗原形式包括：-滅活全病原體：如滅活脊灰疫苗（IPV）、甲肝疫苗（滅活），保留病原體免疫原性，但需關(guān)注“非目標成分”（如細胞碎片）可能引起的副反應(yīng)；-減毒活疫苗：如麻腮風(fēng)聯(lián)合疫苗（MMR）、水痘疫苗，模擬自然感染，誘導(dǎo)強而持久的細胞免疫與黏膜免疫，但免疫缺陷人群禁用；-亞單位抗原：如乙肝疫苗（重組HBsAg）、HPV疫苗（L1病毒樣顆粒，VLPs），通過純化特定抗原（如表面蛋白、衣殼蛋白）避免病原體相關(guān)毒性，但需通過佐劑或遞送系統(tǒng)增強免疫原性；抗原選擇與優(yōu)化：多價聯(lián)苗的“精準制導(dǎo)”抗原形式的理性選擇與優(yōu)化-基因工程抗原：如mRNA新冠疫苗（編碼S蛋白）、病毒載體疫苗（如腺病毒載體編碼埃博拉病毒GP蛋白），可快速應(yīng)對新發(fā)突發(fā)傳染病，但需關(guān)注“載體免疫”對加強針效果的影響。對于多價聯(lián)苗，還需考慮不同抗原形式的“兼容性”——例如，五聯(lián)苗中，白喉、破傷風(fēng)類毒素為蛋白抗原，百日咳為無細胞抗原（PT、FHA、PRN等），脊灰病毒為滅活病毒，b型流感嗜血桿菌為莢膜多糖-蛋白結(jié)合物，需通過工藝優(yōu)化確保各組分在制劑中穩(wěn)定共存，避免“抗原吸附損失”或“構(gòu)象改變”?？乖x擇與優(yōu)化：多價聯(lián)苗的“精準制導(dǎo)”免疫原性增強與交叉保護設(shè)計多價聯(lián)苗需通過“抗原結(jié)構(gòu)改造”與“表位聚焦”，提升免疫原性并擴大交叉保護譜。常見策略包括：-嵌合抗原設(shè)計：例如，登革熱四價疫苗（Dengvaxia）通過嵌合4種血清型的prM-E蛋白，誘導(dǎo)針對4種血清型的中和抗體；-保守表位篩選：如呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，針對F蛋白的“prefusion構(gòu)象表位”（具有高度保守性），設(shè)計“DS-Cav1”突變體，增強中和抗體廣譜性；-T細胞表位優(yōu)化：如結(jié)核病多價疫苗（M72/AS01E），通過融合結(jié)核分枝桿菌的早期分泌抗原（Ag85B）與結(jié)核菌素純化蛋白衍生物（PPD）的T細胞表位，同時激活體液免疫與細胞免疫。遞送系統(tǒng)與佐劑設(shè)計：多組分的“協(xié)同作戰(zhàn)平臺”多價聯(lián)苗的抗原組分復(fù)雜，需通過遞送系統(tǒng)實現(xiàn)“靶向遞送”，并通過佐劑調(diào)控“免疫應(yīng)答類型”，避免“免疫干擾”（如抗原競爭性結(jié)合B細胞、免疫優(yōu)勢表位掩蓋弱勢表位）。遞送系統(tǒng)與佐劑設(shè)計：多組分的“協(xié)同作戰(zhàn)平臺”遞送系統(tǒng)：抗原的“精準導(dǎo)航”遞送系統(tǒng)的核心功能是“保護抗原免于降解、靶向遞送至免疫細胞、延長體內(nèi)滯留時間”。常用遞送系統(tǒng)包括：-鋁佐劑：如氫氧化鋁、磷酸鋁，通過“抗原吸附”形成“抗原庫”，緩慢釋放抗原，增強B細胞活化；但僅適用于Th2型免疫應(yīng)答，對細胞免疫效果有限；-油乳佐劑：如MF59（含角鯊烯、吐溫80、Span85），通過“形成油包水微滴”募集樹突狀細胞（DCs）與巨噬細胞，增強抗原提呈；流感疫苗（如Fluad?）中添加MF59，可使老年人抗體滴度提升2-3倍；-病毒樣顆粒（VLPs）：如HPVVLPs、乙肝核心抗原VLPs，通過“自組裝形成病毒樣結(jié)構(gòu)”，模擬病毒顆粒，激活B細胞受體（BCR）的交叉鏈接，強效誘導(dǎo)中和抗體；遞送系統(tǒng)與佐劑設(shè)計：多組分的“協(xié)同作戰(zhàn)平臺”遞送系統(tǒng)：抗原的“精準導(dǎo)航”-納米顆粒遞送系統(tǒng)：如脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、高分子納米顆粒（如PLGA），可包裹多種抗原（如mRNA新冠疫苗的LNP包裹4種mRNA抗原），實現(xiàn)“共遞送”；例如，HIV多價疫苗通過LNP遞送10種Env蛋白三聚體，誘導(dǎo)廣譜中和抗體（bnAbs）；-黏膜遞送系統(tǒng)：如鼻噴流感疫苗（FluMist?），通過鼻腔黏膜遞送減毒活疫苗，誘導(dǎo)黏膜IgA與系統(tǒng)性免疫，實現(xiàn)“呼吸道黏膜屏障”保護。遞送系統(tǒng)與佐劑設(shè)計：多組分的“協(xié)同作戰(zhàn)平臺”佐劑：免疫應(yīng)答的“調(diào)控開關(guān)”佐劑的核心作用是“激活固有免疫，增強適應(yīng)性免疫應(yīng)答”。多價聯(lián)苗的佐劑選擇需考慮“抗原類型、目標人群、免疫應(yīng)答需求”：-TLR激動劑：如單磷酰脂質(zhì)A（MPL，TLR4激動劑）、PolyI:C（TLR3激動劑），可激活DCs成熟，促進Th1型細胞因子（如IFN-γ、IL-12）分泌；例如，AS01佐劑（含MPL+QS-21）在Shingrix?（帶狀皰疹疫苗）中，使抗體滴度提升5倍以上，細胞免疫應(yīng)答增強3倍；-皂苷類佐劑：如QS-21（從南美皂樹皮提?。?，可增強抗原提呈，誘導(dǎo)強效的CD8+T細胞反應(yīng)；-細胞因子佐劑：如IL-2、GM-CSF，可募集免疫細胞，增強抗原特異性T細胞擴增；但需注意“細胞因子風(fēng)暴”風(fēng)險，需精準控制劑量。遞送系統(tǒng)與佐劑設(shè)計：多組分的“協(xié)同作戰(zhàn)平臺”佐劑：免疫應(yīng)答的“調(diào)控開關(guān)”多價聯(lián)苗中，不同抗原可能需“差異化佐劑策略”——例如，五聯(lián)苗中，百日咳組分需“強免疫原性佐劑”（如PT、FHA），而破傷風(fēng)類毒素僅需“基礎(chǔ)佐劑”，需通過“佐劑分層吸附”技術(shù)實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。工藝開發(fā)與質(zhì)量控制：多價聯(lián)苗的“穩(wěn)定保障”多價聯(lián)苗的生產(chǎn)涉及“多組分混合、純化、凍干”等復(fù)雜工藝，需通過工藝優(yōu)化確?！芭我恢滦浴⒎€(wěn)定性與安全性”。工藝開發(fā)與質(zhì)量控制：多價聯(lián)苗的“穩(wěn)定保障”組分兼容性工藝優(yōu)化1多價聯(lián)苗需避免“抗原-抗原相互作用”（如吸附競爭、化學(xué)降解），需通過“工藝參數(shù)篩選”確定最佳混合順序與條件。例如：2-吸附工藝：鋁佐劑對白喉類毒素的吸附率可達95%以上，但對百日咳PT的吸附率僅70%，需通過“pH調(diào)節(jié)”（如pH6.0）與“吸附時間”（如2小時）優(yōu)化；3-凍干工藝：對于凍干劑型（如麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗），需通過“保護劑篩選”（如蔗糖、明膠）與“凍干曲線優(yōu)化”（預(yù)凍-干燥-二次干燥），確保病毒滴度下降不超過0.5log。工藝開發(fā)與質(zhì)量控制：多價聯(lián)苗的“穩(wěn)定保障”質(zhì)量屬性研究多價聯(lián)苗的質(zhì)量屬性需涵蓋“安全性、有效性、穩(wěn)定性”三大維度，關(guān)鍵指標包括：-安全性指標：細菌內(nèi)毒素（≤10EU/劑）、異常毒性（符合藥典要求）、宿主細胞DNA殘留（≤10ng/劑）；-有效性指標：抗原含量（如乙肝疫苗HBsAg含量≥20μg/劑）、抗體滴度（如五聯(lián)苗誘導(dǎo)的破傷風(fēng)抗體≥0.1IU/mL）、免疫原性相關(guān)性（如與單價疫苗的抗體幾何平均滴度比值）；-穩(wěn)定性指標：加速穩(wěn)定性（25℃±2℃/60%RH±5%RH，6個月）、長期穩(wěn)定性（2-8℃，24個月）、運輸穩(wěn)定性（模擬冷鏈運輸，-20℃~8℃）。工藝開發(fā)與質(zhì)量控制：多價聯(lián)苗的“穩(wěn)定保障”生產(chǎn)過程控制-生物活性檢測：如百日咳PT的S1亞單位活性（≤50EU/劑）。-動態(tài)光散射（DLS）：控制納米顆粒粒徑分布（PDI<0.2）；-近紅外光譜（NIR）：實時監(jiān)測抗原吸附率；需通過“過程分析技術(shù)（PAT）”實現(xiàn)生產(chǎn)過程的實時監(jiān)控，如：CBAD04多價聯(lián)苗的臨床評價：從實驗室到人群保護的“最后一公里”多價聯(lián)苗的臨床評價：從實驗室到人群保護的“最后一公里”多價聯(lián)苗的臨床評價是驗證其“安全性、有效性、免疫原性”的核心環(huán)節(jié)，需遵循“隨機、雙盲、對照”原則，分為臨床前研究、I-III期臨床試驗、上市后研究四個階段，全程需關(guān)注“多組分協(xié)同效應(yīng)”與“人群異質(zhì)性”。臨床前研究：風(fēng)險預(yù)測與劑量探索的“基礎(chǔ)環(huán)節(jié)”臨床前研究是進入人體試驗前的“安全屏障”，需通過“動物模型”初步評估免疫原性、保護效力與毒性。臨床前研究：風(fēng)險預(yù)測與劑量探索的“基礎(chǔ)環(huán)節(jié)”動物模型選擇0504020301動物模型的選擇需考慮“病原體易感性、免疫機制相似性”：-小鼠模型：適用于初步篩選抗原譜（如HPVVLPs的免疫原性）、佐劑效果（如鋁佐劑對IgG1/IgG2a比值的影響）；-兔子模型：適用于評價多糖結(jié)合疫苗的“回憶反應(yīng)”（如肺炎球菌結(jié)合疫苗的T細胞依賴性免疫）；-非人靈長類（NHP）模型：如恒河猴，適用于模擬人體免疫應(yīng)答（如mRNA新冠疫苗的抗體滴度與T細胞反應(yīng)），是進入I期前的關(guān)鍵模型；-人源化小鼠模型：如免疫缺陷小鼠移植人免疫細胞（NSG-hCD34+模型），適用于評價HIV、結(jié)核等“種屬特異性病原體”疫苗。臨床前研究：風(fēng)險預(yù)測與劑量探索的“基礎(chǔ)環(huán)節(jié)”免疫原性與保護效力評價-免疫原性評價：檢測抗原特異性抗體（如ELISA法檢測IgG）、中和抗體（如微中和試驗、假病毒中和試驗）、細胞免疫（如ELISpot檢測IFN-γ+T細胞、流式細胞術(shù)檢測CD4+/CD8+T細胞）；-保護效力評價：通過“攻毒實驗”驗證保護效果，例如：-肺炎球菌疫苗：用肺炎球菌血清型攻擊小鼠，觀察菌血癥與肺組織炎癥；-流感疫苗：用流感病毒攻擊雪貂，觀察病毒排毒量與肺部病變。臨床前研究：風(fēng)險預(yù)測與劑量探索的“基礎(chǔ)環(huán)節(jié)”安全性評價需評估“局部反應(yīng)（紅腫、硬結(jié)）、全身反應(yīng)（發(fā)熱、乏力）、毒性反應(yīng)（肝腎功能、血液學(xué)指標）”，重點關(guān)注“多組分疊加毒性”——例如，五聯(lián)苗中的百日咳組分可能引起“高熱反應(yīng)”，需通過“劑量探索”確定最大耐受劑量（MTD）。I期臨床試驗：安全性與免疫原性的“初步驗證”I期臨床試驗主要目的是“評估安全性、耐受性、初步免疫原性”，受試者為“健康成人（18-45歲）”，樣本量通常為20-100人。I期臨床試驗：安全性與免疫原性的“初步驗證”劑量探索與免疫程序設(shè)計采用“劑量遞增設(shè)計”（如3個劑量組：低、中、高），通過“觀察不良反應(yīng)發(fā)生率”確定推薦劑量（RPD）。例如，mRNA新冠疫苗（BNT162b2）的I期試驗中，10μg、30μg、100μg三個劑量組中，100μg組不良反應(yīng)（如發(fā)熱、疲勞）發(fā)生率顯著升高，最終選擇30μg作為推薦劑量。免疫程序探索需考慮“抗原間相互作用”——例如，五聯(lián)苗的“2、3、4月齡基礎(chǔ)免疫+18月齡加強免疫”程序，需驗證“基礎(chǔ)免疫后抗體持續(xù)時間”與“加強免疫的回憶反應(yīng)”。I期臨床試驗：安全性與免疫原性的“初步驗證”安全性監(jiān)測需密切監(jiān)測“局部反應(yīng)（直徑≥5cm的紅腫）、全身反應(yīng)（體溫≥38.5℃）、嚴重不良事件（SAE）”，并記錄“不良事件發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重程度”。例如，HPV疫苗（Gardasil9）的I期試驗中，最常見的不良反應(yīng)為“注射部位疼痛（83%）”，均為輕中度，無SAE報告。I期臨床試驗：安全性與免疫原性的“初步驗證”初步免疫原性評價通過“抗體幾何平均滴度（GMT）、陽轉(zhuǎn)率（seroconversionrate,SCR）”評估免疫原性，陽轉(zhuǎn)標準通常為：-抗體滴度≥保護閾值（如乙肝疫苗HBsAb≥10mIU/mL）；-或較基線升高≥4倍（如流感疫苗血凝抑制抗體）。例如，13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV13）的I期試驗中，嬰幼兒接種3劑后，13種血清型的SCR均達100%，GMT較基礎(chǔ)免疫后提升10-100倍。II期臨床試驗：免疫原性與安全性的“確證階段”II期臨床試驗主要目的是“確證最佳免疫程序、擴大人群范圍、進一步評價免疫原性與安全性”，受試者擴展至“目標人群（如嬰幼兒、老年人、免疫缺陷人群）”，樣本量通常為100-500人。II期臨床試驗：免疫原性與安全性的“確證階段”免疫程序優(yōu)化需探索“劑次、間隔時間、加強針策略”，例如：-五聯(lián)苗：比較“3劑基礎(chǔ)免疫（2、3、4月齡）+1劑加強免疫（18月齡）”與“2劑基礎(chǔ)免疫（2、4月齡）+2劑加強免疫（12、18月齡）”的抗體持久性，結(jié)果顯示前者在18月齡加強后，百日咳抗體GMT提升20倍，優(yōu)于后者；-新冠疫苗：評價“2劑滅活疫苗+1劑mRNA疫苗加強”的“異源免疫”效果，發(fā)現(xiàn)中和抗體GMT較同源加強提升3-5倍，且對變異株（如Omicron）的中和能力更強。II期臨床試驗：免疫原性與安全性的“確證階段”人群異質(zhì)性評價需關(guān)注“年齡、免疫狀態(tài)、地域差異”對免疫應(yīng)答的影響：-年齡差異：老年人（≥65歲）因免疫衰老，抗體滴度通常低于年輕人，需通過“高劑量抗原”或“強佐劑”提升免疫原性，如帶狀皰疹疫苗（Shingrix?）在老年人中抗體滴度提升10倍以上；-免疫缺陷人群：如HIV感染者、化療腫瘤患者，需評估“疫苗相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險”（如減毒活疫苗可能引發(fā)疫苗相關(guān)麻痹病例），并制定“接種禁忌”；-地域差異：如乙肝疫苗在亞洲人群中的陽轉(zhuǎn)率（95%）高于非洲人群（85%），可能與“基因多態(tài)性（如HLA-DRB10301）”有關(guān)，需調(diào)整抗原劑量。II期臨床試驗：免疫原性與安全性的“確證階段”安全性再評價擴大樣本量后，需關(guān)注“罕見不良反應(yīng)（發(fā)生率<1/萬）”，如“吉蘭-巴雷綜合征（GBS）”“血小板減少”等。例如，流感疫苗（2009年H1N1）曾與GBS風(fēng)險輕度相關(guān)（RR=1.6），但后續(xù)研究顯示多價流感疫苗的GBS風(fēng)險極低（<1/100萬劑）。III期臨床試驗：有效性與安全性的“終極驗證”III期臨床試驗是“確證疫苗保護效力與安全性”的關(guān)鍵階段，需采用“隨機、雙盲、安慰劑/陽性對照”設(shè)計，樣本量通常為5000-10000人（或更多，如流感疫苗需數(shù)萬人），隨訪時間至少1-2年。III期臨床試驗：有效性與安全性的“終極驗證”主要終點與次要終點設(shè)計-主要終點：臨床保護效力（VE），即“接種疫苗組與對照組的疾病發(fā)生率比值”，計算公式為VE=(1-RR)×100%。例如，PCV13在III期試驗中，嬰幼兒侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）的VE達90%以上；-次要終點：免疫原性指標（如GMT、SCR）、安全性指標（如不良反應(yīng)發(fā)生率）、疾病嚴重程度（如住院率、病死率）。III期臨床試驗：有效性與安全性的“終極驗證”對照設(shè)置-安慰劑對照：如乙肝疫苗（酵母重組）III期試驗，采用“生理鹽水”作為安慰劑，客觀評價疫苗效果；-陽性對照：如多價HPV疫苗（Gardasil9）與四價HPV疫苗（Gardasil）頭對頭比較，驗證新增血清型的保護效力（如31、33、45、52、58型）。III期臨床試驗：有效性與安全性的“終極驗證”亞組分析與人群保護1需通過“亞組分析”驗證疫苗在不同人群中的“一致性保護效果”，例如：2-五聯(lián)苗：在“早產(chǎn)兒vs足月兒”中，抗體GMT無顯著差異（P>0.05），說明適用于早產(chǎn)兒；3-新冠疫苗：在“糖尿病vs非糖尿病”人群中，預(yù)防重癥的VE均達90%以上，表明對慢性病患者有效。4同時，需評估“群體免疫效果”——如麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合疫苗（MMR）的接種率達95%時，可阻斷麻疹病毒傳播（R0<1）。上市后研究：長期安全性與有效性的“真實世界證據(jù)”多價聯(lián)苗上市后，需通過“IV期臨床試驗、被動監(jiān)測、主動監(jiān)測”收集“長期安全性、有效性、免疫持久性”數(shù)據(jù)，為“接種策略調(diào)整、適應(yīng)癥擴展”提供依據(jù)。上市后研究：長期安全性與有效性的“真實世界證據(jù)”長期安全性監(jiān)測-被動監(jiān)測：通過“疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)（VAERS）”收集“疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（AEFI）”，如“卡介苗的淋巴結(jié)炎”“百白破疫苗