惡性組織細(xì)胞病分類術(shù)語與診斷策略演講人2025-12-09

惡性組織細(xì)胞病分類術(shù)語與診斷策略01惡性組織細(xì)胞病的診斷策略：從臨床疑診到確診的路徑構(gòu)建02惡性組織細(xì)胞病的歷史認(rèn)知與分類術(shù)語演變03總結(jié)與展望：惡性組織細(xì)胞病分類與診斷的未來方向04目錄01ONE惡性組織細(xì)胞病分類術(shù)語與診斷策略

惡性組織細(xì)胞病分類術(shù)語與診斷策略作為臨床血液科醫(yī)師，我在與惡性組織細(xì)胞?。∕alignantHistiocytosis,MH）的“博弈”中已有十余年。從最初面對(duì)“發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少”這一經(jīng)典三聯(lián)征時(shí)的困惑，到如今通過多維度整合信息實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷，我深刻體會(huì)到：MH的診斷與分類，不僅是疾病認(rèn)知的深化過程，更是臨床思維與病理技術(shù)碰撞的智慧結(jié)晶。本文將以行業(yè)視角，系統(tǒng)梳理MH的分類術(shù)語演變與診斷策略構(gòu)建，力求為同行提供一份兼具理論深度與實(shí)踐價(jià)值的參考。02ONE惡性組織細(xì)胞病的歷史認(rèn)知與分類術(shù)語演變

惡性組織細(xì)胞病的歷史認(rèn)知與分類術(shù)語演變惡性組織細(xì)胞病作為一種起源于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的惡性疾病，其分類術(shù)語的演變本質(zhì)上是人類對(duì)疾病本質(zhì)認(rèn)知不斷深化的過程。從最初的“組織細(xì)胞增生癥”模糊概念，到如今基于免疫表型與分子特征的精準(zhǔn)分型，每一步都凝聚著病理學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)領(lǐng)域的突破。

早期描述與“組織細(xì)胞增生癥X”時(shí)代歷史溯源與初步定義20世紀(jì)30年代，Scott和Robb-Smith首次報(bào)道了一組以“組織細(xì)胞惡性增生”為特征的病例，描述患者表現(xiàn)為高熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少，且病理組織中可見異常組織細(xì)胞浸潤。這一發(fā)現(xiàn)奠定了MH的初步概念，但當(dāng)時(shí)對(duì)“組織細(xì)胞”的定義尚不清晰，僅依賴形態(tài)學(xué)將其歸類為“網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤”或“組織細(xì)胞肉瘤”。

早期描述與“組織細(xì)胞增生癥X”時(shí)代組織細(xì)胞增生癥X的提出與爭議1953年，Lichtenstein和Letterer提出“組織細(xì)胞增生癥X”（HistiocytosisX,HX）概念，將Letterer-Siwe病、Hand-Schüller-Christian病及嗜酸性肉芽腫（EosinophilicGranuloma）歸為一類，認(rèn)為其均為組織細(xì)胞增生性疾病。但這一分類將良惡性未分化的疾病混為一談，導(dǎo)致臨床實(shí)踐中對(duì)MH的誤診率顯著升高——部分患兒被診斷為“慢性型組織細(xì)胞增生癥X”，實(shí)則為淋巴瘤或感染性疾病。在此階段，我曾在臨床中遇到一例長期誤診的患兒：以反復(fù)發(fā)熱、皮疹為主要表現(xiàn)，初期被診斷為“慢性型組織細(xì)胞增生癥X”，予激素治療后短暫緩解，但最終因肝功能衰竭、多臟器浸潤去世。尸檢證實(shí)為“惡性組織細(xì)胞病”，這一案例讓我深刻意識(shí)到：單純依賴形態(tài)學(xué)的分類已無法滿足臨床需求，對(duì)“組織細(xì)胞”的精準(zhǔn)定義迫在眉睫。

免疫病理學(xué)時(shí)代：MH作為獨(dú)立實(shí)體的確立免疫組化技術(shù)推動(dòng)的“組織細(xì)胞”精準(zhǔn)定義20世紀(jì)80年代，免疫組化技術(shù)的普及使研究者能夠通過特異性標(biāo)志物識(shí)別組織細(xì)胞。CD68（KP1）、溶菌酶（Lysozyme）、α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）等“組織細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物”的應(yīng)用，明確了MH的腫瘤細(xì)胞起源于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的前體細(xì)胞，而非樹突細(xì)胞或其他間質(zhì)細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)將MH與樹突細(xì)胞腫瘤（如Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、濾樹突細(xì)胞肉瘤）明確區(qū)分，奠定了其作為獨(dú)立疾病的基礎(chǔ)。2.分類術(shù)語的規(guī)范化：WHOclassifications的介入2001年，世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類中首次將“惡性組織細(xì)胞病”納入“組織細(xì)胞和樹突細(xì)胞腫瘤”章節(jié)，定義為“起源于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的惡性腫瘤，以異常組織細(xì)胞浸潤骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)等器官為特征”。同時(shí)，提出“真性組織細(xì)胞淋巴瘤”（TrueHistiocyticLymphoma,THL）的概念，以區(qū)別于繼發(fā)性組織細(xì)胞增生（如感染、自身免疫病繼發(fā)）。

免疫病理學(xué)時(shí)代：MH作為獨(dú)立實(shí)體的確立免疫組化技術(shù)推動(dòng)的“組織細(xì)胞”精準(zhǔn)定義這一階段，我所在醫(yī)院通過引入CD68、CD163（更特異的組織細(xì)胞標(biāo)志物）等檢測，將既往3例誤診為“反應(yīng)性組織細(xì)胞增生”的患者重新診斷為MH，并調(diào)整治療方案——其中1例通過聯(lián)合化療達(dá)到長期緩解。這讓我切實(shí)感受到：分類術(shù)語的規(guī)范化，直接關(guān)系到患者的治療決策與預(yù)后。

分子生物學(xué)時(shí)代：從形態(tài)學(xué)分型到分子分型的跨越基因突變與分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)2010年后，高通量測序技術(shù)揭示了MH的分子特征：約50%的患者存在MAP2K1（MEK1）基因激活突變，30%存在RAS通路突變（如KRAS、NRAS），部分病例涉及BRAFV600E突變（與Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥重疊）。這些發(fā)現(xiàn)不僅明確了MH的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，更推動(dòng)其分類進(jìn)入“分子分型”時(shí)代。例如，我們?cè)罩我焕夏闙H患者，初始治療（CHOP方案）無效，通過NGS檢測發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變，改用BRAF抑制劑維莫非尼后，患者腫瘤負(fù)荷迅速下降，生存期延長18個(gè)月。這一案例印證了：分子分型不僅是對(duì)傳統(tǒng)分類的補(bǔ)充，更是指導(dǎo)靶向治療的關(guān)鍵。

分子生物學(xué)時(shí)代：從形態(tài)學(xué)分型到分子分型的跨越最新WHO分類（2022版）的更新12022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中，MH被進(jìn)一步細(xì)分為“急性單核細(xì)胞白血?。∕5型，伴組織細(xì)胞分化）”和“真性組織細(xì)胞淋巴瘤”兩大類：2-急性單核細(xì)胞白血?。∕5型）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD14、CD64（單核細(xì)胞標(biāo)志物），伴CD68、CD163陽性，且存在AML相關(guān)基因突變（如FLT3、NPM1）；3-真性組織細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CD68、CD163、XIIIa因子，不表達(dá)單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞標(biāo)志物，以MAP2K1/RAS突變?yōu)樘卣鳌?此分類整合了形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)及臨床特征，實(shí)現(xiàn)了“以疾病本質(zhì)為中心”的精準(zhǔn)分型，為診斷與治療提供了更清晰的框架。03ONE惡性組織細(xì)胞病的診斷策略：從臨床疑診到確診的路徑構(gòu)建

惡性組織細(xì)胞病的診斷策略：從臨床疑診到確診的路徑構(gòu)建MH的臨床表現(xiàn)缺乏特異性（發(fā)熱、消瘦、肝脾腫大等），且易與感染、自身免疫病、其他血液腫瘤混淆，因此診斷需遵循“臨床疑診-多學(xué)科協(xié)作（MDT）-分層確診”的路徑。以下結(jié)合臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述診斷策略的各個(gè)環(huán)節(jié)。

臨床疑診：識(shí)別“預(yù)警信號(hào)”，把握早期線索核心臨床表現(xiàn)與病理生理機(jī)制MH的臨床表現(xiàn)源于腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤及細(xì)胞因子釋放（如IL-1、IL-6、TNF-α），需重點(diǎn)關(guān)注以下“預(yù)警信號(hào)”：01-肝脾腫大：約70%患者就診時(shí)肝脾腫大，腫大程度與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，部分可伴肝功能損害（黃疸、低蛋白血癥）；03-淋巴結(jié)腫大：約40%患者淺表淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地中等、無壓痛，易與淋巴瘤混淆；05-發(fā)熱：以不規(guī)則高熱為主，抗生素治療無效，激素可暫時(shí)緩解（與細(xì)胞因子熱相似）；02-血細(xì)胞減少：全血細(xì)胞減少（貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少）最常見，機(jī)制包括骨髓浸潤、脾功能亢進(jìn)及免疫介導(dǎo)的破壞；04-其他表現(xiàn)：皮疹（斑丘疹或結(jié)節(jié)，病理可見腫瘤細(xì)胞浸潤）、黃疸（肝浸潤或溶血）、漿膜腔積液（腫瘤細(xì)胞侵犯胸膜/腹膜）等。06

臨床疑診：識(shí)別“預(yù)警信號(hào)”，把握早期線索核心臨床表現(xiàn)與病理生理機(jī)制值得注意的是，部分患者可表現(xiàn)為“噬血細(xì)胞綜合征（HPS）”，即腫瘤細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)及血細(xì)胞吞噬現(xiàn)象，此時(shí)需警惕MH繼發(fā)HPS的可能。

臨床疑診：識(shí)別“預(yù)警信號(hào)”，把握早期線索高危人群識(shí)別01-年齡分布：MH可見于各年齡段，但真性組織細(xì)胞淋巴瘤好發(fā)于中老年人（中位年齡60歲），急性單核細(xì)胞白血?。∕5型）多見于青壯年；02-基礎(chǔ)疾?。翰糠諱H患者存在前驅(qū)血液病史（如骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤），或接受過免疫抑制劑治療（如器官移植后）；03-家族史：罕見家族性MH病例，可能與遺傳性免疫缺陷（如Chédiak-Higashi綜合征）相關(guān)。04當(dāng)患者出現(xiàn)“不明原因發(fā)熱+肝脾腫大+血細(xì)胞減少”三聯(lián)征，尤其對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳時(shí)，應(yīng)立即啟動(dòng)MH篩查流程。

實(shí)驗(yàn)室檢查：從初步篩查到深度驗(yàn)證初步實(shí)驗(yàn)室篩查-血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)+外周血涂片：全血細(xì)胞減少是最常見表現(xiàn)，外周血涂片可見異型淋巴細(xì)胞、有核紅細(xì)胞（骨髓浸潤表現(xiàn)），部分可見噬血細(xì)胞（提示HPS）；-生化檢查：乳酸脫氫酶（LDH）升高（腫瘤細(xì)胞代謝旺盛）、β2-微球蛋白升高（腫瘤負(fù)荷標(biāo)志物）、鐵蛋白顯著升高（常>1000μg/L，HPS時(shí)可>10000μg/L）；-凝血功能：部分患者存在凝血異常（PT延長、APTT延長、纖維蛋白原降低），提示合并彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。這些檢查雖無特異性，但可評(píng)估病情嚴(yán)重程度，并為后續(xù)檢查提供方向。

實(shí)驗(yàn)室檢查：從初步篩查到深度驗(yàn)證骨髓檢查：診斷的“基石”骨髓穿刺+活檢是診斷MH的關(guān)鍵步驟，約80%患者骨髓可見異常組織細(xì)胞浸潤：-骨髓涂片：可見三類異常細(xì)胞：（1）惡性組織細(xì)胞：胞體大（20-50μm），胞質(zhì)豐富、灰藍(lán)色，可見吞噬現(xiàn)象（吞噬紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞核碎片）；胞核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)致，核仁1-3個(gè)；（2）多核巨組織細(xì)胞：胞體巨大（50-100μm），含3-10個(gè)核，染色質(zhì)疏松，核仁明顯，為MH的特征性細(xì)胞；（3）淋巴樣組織細(xì)胞：體積中等，胞質(zhì)少，核呈扭曲折疊狀，易與淋巴瘤細(xì)胞混淆。-骨髓活檢：病理組織可見片狀或結(jié)節(jié)狀浸潤，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD68、CD163，可伴纖維組織增生（網(wǎng)狀纖維染色陽性）。需注意：骨髓穿刺可因“干抽”或局灶性浸潤而假陰性，因此必須結(jié)合活檢；若一次檢查陰性但臨床高度可疑，需多部位（如髂前、髂后）重復(fù)穿刺。

實(shí)驗(yàn)室檢查：從初步篩查到深度驗(yàn)證組織病理學(xué)檢查：確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)腫大的淋巴結(jié)、皮膚損害、肝脾病灶進(jìn)行活檢，是確診MH的另一重要途徑：-形態(tài)學(xué)：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，可見彌漫性浸潤的異型組織細(xì)胞，胞質(zhì)豐富、核形不規(guī)則，可見核分裂象；-免疫組化：腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CD68（KP1、PG-M1）、CD163（特異性更高）、XIIIa因子，不表達(dá)T細(xì)胞標(biāo)志物（CD3、CD5）、B細(xì)胞標(biāo)志物（CD20、PAX5）、髓系標(biāo)志物（MPO、CD33，急性單核細(xì)胞白血病M5型可弱表達(dá)MPO）；-分子病理學(xué)：通過PCR或NGS檢測MAP2K1、RAS、BRAF等基因突變，可明確分子分型并指導(dǎo)靶向治療。

實(shí)驗(yàn)室檢查：從初步篩查到深度驗(yàn)證組織病理學(xué)檢查：確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”例如，我們?cè)鲆焕憩F(xiàn)為“頸部淋巴結(jié)腫大”的患者，初始活檢考慮“霍奇金淋巴瘤”，但免疫組化CD20陰性、CD163陽性，且檢測到MAP2K1突變，最終修正診斷為“真性組織細(xì)胞淋巴瘤”。這一案例凸顯了免疫組化與分子檢測在鑒別診斷中的核心價(jià)值。

鑒別診斷：排除“相似面孔”，避免誤診誤治MH的臨床表現(xiàn)與病理特征易與其他疾病混淆，需重點(diǎn)鑒別以下疾病：

鑒別診斷：排除“相似面孔”，避免誤診誤治反應(yīng)性組織細(xì)胞增生-病因：感染（病毒、細(xì)菌、寄生蟲）、自身免疫病（SLE、成人Still病）、惡性腫瘤（淋巴瘤、實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移）等導(dǎo)致的組織細(xì)胞良性反應(yīng)性增生；-鑒別要點(diǎn)：（1）臨床表現(xiàn)：有原發(fā)病基礎(chǔ)（如發(fā)熱伴咳嗽提示感染，關(guān)節(jié)痛伴ANA陽性提示自身免疫?。?；（2）病理檢查：組織細(xì)胞形態(tài)正常（無異型性、核分裂象少），免疫組化雖CD68陽性，但CD163弱陽性或陰性，分子檢測無驅(qū)動(dòng)基因突變；（3）治療反應(yīng)：治療原發(fā)病后組織細(xì)胞增生可消退。

鑒別診斷：排除“相似面孔”，避免誤診誤治其他組織細(xì)胞腫瘤-Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD1a、Langerin（CD207），BRAFV600E突變多見，多見于兒童，可伴骨破壞、尿崩癥；A-樹突細(xì)胞肉瘤：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD21、CD35、簇蛋白（Fascin），不表達(dá)CD163，好發(fā)于淋巴結(jié)、結(jié)外部位（如扁桃體、脾臟）；B-郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Erdheim-ChesterDisease,ECD）：組織細(xì)胞浸潤骨質(zhì)（對(duì)稱性長骨硬化）、腹膜后纖維化，BRAFV600E突變陽性。C

鑒別診斷：排除“相似面孔”，避免誤診誤治淋巴瘤/白血病伴組織細(xì)胞分化-間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD30、ALK（部分病例），可繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，需與MH繼發(fā)HPS鑒別；-急性髓系白血病（M5型）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD14、CD64、MPO，伴AML相關(guān)基因突變（如FLT3-ITD），需與MH中的“急性單核細(xì)胞白血病伴組織細(xì)胞分化”鑒別（后者組織細(xì)胞標(biāo)志物更強(qiáng)表達(dá)）。

鑒別診斷：排除“相似面孔”，避免誤診誤治感染性疾病-結(jié)核病：可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)干酪樣壞死，抗酸染色陽性；-EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（EBV-HLH）：EBV-DNA載量顯著升高，腫瘤細(xì)胞為EBV陽性的T/NK細(xì)胞，非組織細(xì)胞。-組織胞漿菌?。赫婢腥荆衫奂肮撬?、肝脾，病理可見真菌孢子（PAS染色陽性）；鑒別診斷需結(jié)合臨床、病理、分子等多維度信息，必要時(shí)通過MDT討論明確診斷。

診斷流程的標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化基于上述環(huán)節(jié)，可構(gòu)建MH的標(biāo)準(zhǔn)化診斷流程（圖1），同時(shí)需根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整策略：1.初篩階段：對(duì)可疑患者，先行血常規(guī)、生化、LDH、鐵蛋白檢查，并行骨髓穿刺+活檢；2.確診階段：骨髓/病灶組織病理學(xué)檢查，包括形態(tài)學(xué)、免疫組化、分子檢測；3.分期與預(yù)后評(píng)估：通過PET-CT評(píng)估腫瘤負(fù)荷，結(jié)合國際預(yù)后指數(shù)（IPI）或MH特異性預(yù)后評(píng)分（如LDH>2倍正常、血小板<100×10?/L、受累器官≥3個(gè)）判斷風(fēng)險(xiǎn)；4.動(dòng)態(tài)監(jiān)測：治療過程中通過骨髓形態(tài)