第21章離子通道概論及鈣通道阻滯藥離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)離子通道離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器單細(xì)胞離子通道的特性選擇性：大小電荷2.門控性:電壓配體靜息態(tài)激活態(tài)失活態(tài)離子通道的三種狀態(tài)三、離子通道的分類鈉通道鈣通道鉀通道氯通道電壓門控通道配體門控通道AChGABA（一）鈉通道電壓門控離子通道神經(jīng)鈉通道骨骼肌鈉通道心肌鈉通道（二）鈣通道

電壓門控鈣通道：

L、T、N、P、Q、R2.受體調(diào)控性鈣通道：配體-IP3、Ca2+

咖啡因等（三）鉀通道

電壓依賴性鉀通道2.鈣依賴性鉀通道3.內(nèi)向整流鉀通道

（四）氯離子通道電壓敏感性氯通道囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體GABA受體氯通道四、離子通道的生理功能興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性肌肉的收縮與舒張腺體分泌信號(hào)傳導(dǎo)維持細(xì)胞形態(tài)和功能完整性第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物神經(jīng)細(xì)胞（局部麻醉藥和抗癲癇藥）心肌細(xì)胞（抗心律失常藥）二、作用于鉀通道的藥物1.鉀通道阻滯藥（1）抗心律失常藥：延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。（2）降糖藥-磺酰脲類∵∵∵∵GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules-抑制ATP敏感鉀通道，促進(jìn)胰島素分泌。GLUT-22.鉀通道開放劑（1）ATP敏感鉀通道開放劑-促進(jìn)K+外流，細(xì)胞膜超極化，細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↓-平滑肌舒張，降壓，保護(hù)心肌-用于高血壓、心絞痛和心肌梗死、心衰等治療（米諾地爾、尼可地爾、二氮嗪等）M-R

AchK+---+++Ach敏感鉀通道Ach與M受體結(jié)合-激活A(yù)ch敏感鉀通道-K+外流-動(dòng)作電位復(fù)極加快、細(xì)胞膜超極化-自律性下降。腺苷：作用于腺苷受體，激活A(yù)ch敏感鉀通道。

（2）Ach敏感鉀通道開放劑第三節(jié)鈣通道阻滯藥

（calciumchannelblockers）

鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。細(xì)胞內(nèi)[ca2+]:100nM細(xì)胞外[ca2+]:1mM細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)鈣離子的生理意義1.神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，使遞質(zhì)釋放增多。2.

血管平滑肌收縮。3.

支氣管，胃腸道及泌尿道，子宮平滑肌收縮。4.腺體分泌增加。5.心肌慢反應(yīng)細(xì)胞自律性增高，心肌細(xì)胞收縮性增加。6.與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有關(guān)。多形核白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，釋放溶酶體酶。7.使血小板凝集，血液凝固。1、受體調(diào)控性鈣通道

（Receptoroperatedcalciumchannel，ROC）

2、電壓依賴性鈣通道

（Voltagedependentcalciumchannel，VDC）

根據(jù)電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分為：L-、T-、N-、P-、Q-、R-等心臟主要為L(zhǎng)-型鈣通道的分類

鈣通道阻滯藥分類（1）選擇性鈣通道阻滯藥：

Ⅰ類維拉帕米，

Ⅱ類硝苯地平，

Ⅲ類地爾硫卓。（2）非選擇性鈣通道阻滯藥：

Ⅳ類氟桂利嗪類,

Ⅴ類普尼拉明類，

Ⅵ類其他。二、鈣通道阻滯藥的作用方式維拉帕米：在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與開放狀態(tài)L-型鈣通道結(jié)合而阻滯鈣通道。通道開放的次數(shù)越多，阻滯作用越強(qiáng)。具有頻率依賴性或使用依賴性。硝苯地平：在細(xì)胞膜外側(cè)阻滯L-型鈣通道。抑制失活狀態(tài)的通道，使用依賴性較弱。

鈣通道阻滯劑結(jié)合部位

Nif

失活態(tài)（關(guān)）

去極化(復(fù)活)

(失活）

Ca2+激活態(tài)（開）Ver

靜息態(tài)（關(guān)）維拉帕米主要作用于心肌鈣通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌鈣通道MyofibrilPlasma

membraneTransversetubuleTerminalcisternaofSRTubulesofSRTriadTSR鈣通道阻滯藥不會(huì)明顯影響骨骼肌收縮原因：骨骼肌收縮所需的鈣離子主要來(lái)自于肌漿網(wǎng)的釋放【藥理作用與機(jī)制】(一)對(duì)心臟的作用1.負(fù)性肌力作用：Ca2+內(nèi)流↓

“興奮-收縮脫耦聯(lián)”

心肌收縮力↓,血管擴(kuò)張

耗氧量↓。擴(kuò)血管→交感↑→收縮力↑抵消（硝苯地平）維拉帕米＞地爾硫卓＞硝苯地平2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：

Ca2+內(nèi)流↓

4相自發(fā)除極速率↓

竇房結(jié)自律↓

0相除極↓

房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓維拉帕米，地爾硫卓＞硝苯地平3.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用：阻止Ca2+內(nèi)流，防止鈣超載，保護(hù)線粒體功能，減少ATP消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。

4.逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)抑制促生長(zhǎng)作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚（二）對(duì)平滑肌的作用：1.松弛血管平滑?。?/p>

特點(diǎn)：擴(kuò)小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后負(fù)荷↓;

對(duì)痙攣性收縮血管作用更強(qiáng)；對(duì)冠脈較敏感，腦血管亦敏感；硝苯地平＞維拉帕米＞地爾硫卓2.松弛其他平滑肌:

支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌。舒張血管平滑肌(1)擴(kuò)張外周動(dòng)脈：↓BP，硝苯地平

(2)擴(kuò)張冠脈：↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，硝苯地平

(3)擴(kuò)張腦血管：尼莫地平（Nimodipine）、氟桂利嗪(4)

擴(kuò)張外周血管：治療雷諾病等。(5)擴(kuò)張腎小動(dòng)脈：增加腎血流量，抑制腎小管對(duì)Na＋的再吸收—利尿，腎臟保護(hù)三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較表0--5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度(三)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

①↓鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷；↓脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；

②↓平滑肌增殖和基質(zhì)蛋白合成，↑血管壁順應(yīng)性

③硝苯地平使胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇水解活性↑→↑脂蛋白代謝→細(xì)胞內(nèi)膽固醇↓(四)改善組織血流的作用1.↑紅細(xì)胞的變形能力，↓血液粘滯度2.抑制血小板聚集

抑制血小板激活過(guò)程血小板Ca2+內(nèi)流↓

↓血小板聚集與活性產(chǎn)物合成釋放；促進(jìn)膜磷脂合成，穩(wěn)定血小板膜（五）對(duì)腎功能的影響

二氫吡啶類藥物，在降低血壓的同時(shí)，能明顯增加高血壓病人腎血流，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率影響小。有排鈉利尿作用。三、臨床應(yīng)用1.心絞痛對(duì)各型均有不同程度療效。

①變異型:休息時(shí)發(fā)作,冠脈痙攣,硝苯地平最佳②穩(wěn)定型:勞累時(shí)發(fā)作，血液供不應(yīng)求。維拉帕米、地爾硫卓→↓頻率、肌力→心率、收縮力↓→耗氧量↓,舒張血管→冠脈流量↑③不穩(wěn)定型:較嚴(yán)重，晝夜發(fā)作，維拉帕米、地爾硫卓較好，硝苯地平（單用使心肌缺血↑）宜與β受體阻斷劑合用．2.高血壓

二氫吡啶類如硝苯地平擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，控制嚴(yán)重高血壓，肺循環(huán)阻力也下降。特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。維拉帕米和地爾硫卓可用于輕度及中度高血壓。高血壓兼有冠心病的患者，硝苯地平為宜；伴有腦血管病的用尼莫地平；伴有快速型心律失常者選用維拉帕米最好。３.心律失常

維拉帕米、地爾硫卓對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致心律失常有良好作用。硝苯地平可致反射性心率↑，故不用。４.腦血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣。５.其它外周血管痙攣性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、支氣管哮喘、偏頭痛等?！静涣挤磻?yīng)】

1.過(guò)度