利奈唑胺在血液科的應(yīng)用進(jìn)展第1頁血液科各疾病均可能發(fā)生不一樣程度感染病種感染發(fā)生率惡性組織細(xì)胞病100.0%重型再生障礙性貧血90.0%急性淋巴細(xì)胞白血病62.7%急性髓細(xì)胞白血病44.0%混合白血病38.5%漿細(xì)胞白血病33.3%慢性再生障礙性貧血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多發(fā)性骨髓瘤22.9%慢性淋巴細(xì)胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其它13.2%以惡性組織細(xì)胞病、重型再生障礙性貧血、急性淋巴細(xì)胞白血病為高感染發(fā)生率。韓冰等.血液科2388例次住院患者感染危險(xiǎn)原因分析.北京醫(yī)學(xué).;26(9):327-330第2頁多原因造成血液腫瘤患者易發(fā)感染中性粒細(xì)胞缺乏血液疾病本身白細(xì)胞降低免疫抑制化療或放療移植感染高危原因ZhaoYSetal.IntJLabMed.;34(16):2176-2077.第3頁粒細(xì)胞缺乏是腫瘤患者感染主要危險(xiǎn)原因之一腫瘤患者出現(xiàn)感染最主要高危原因包含化療造成粒細(xì)胞缺乏和功效性粒缺粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<0.5*109/L或預(yù)估未來48小時(shí)內(nèi)ANC將降低到0.5*109/L以下功效性粒缺：因血液惡性腫瘤造成外周循環(huán)粒細(xì)胞功效障礙(如吞噬作用和殺滅病原體功效受損)1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.;11(1):11-17.2、FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93.第4頁粒缺是血液腫瘤患者感染高危原因化療造成中性粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏是血液病患者感染居高不下主要原因。當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)降低，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)，絕大個(gè)別患者易發(fā)生感染1使用激素及免疫抑制劑感染發(fā)生率(%)≤2.5×109是是≥50歲≥30天>2.6×109否否11-49歲<30天P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01對(duì)醫(yī)院年1月-年12月血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，探討血液病患者發(fā)生醫(yī)院感染相關(guān)原因2N=14831、ZhangYXetal.ChinJInfectControl.;8(4):255-264.2、GuanRFetal.ChinJNosocomiol.;19(6):642-649.第5頁粒細(xì)胞缺乏越嚴(yán)重，感染發(fā)生率越高粒細(xì)胞缺乏增加感染易感性，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，感染發(fā)生率越高YongNSetal.Hematology-BasiaPrinciplesandPractice.3rded.Beijing:HarcourtAsiaChurchillLivingstone.:297-331.(×109/L)感染發(fā)生率第6頁血液科最常見感染部位為上呼吸道和肺臟其它感染部位依次為腹腔、鼻、咽、耳、扁桃體、闌尾、膽囊、陰囊、睪丸、腦,這些部位發(fā)生率或感染死亡率較低(均<2.0%)韓冰等.血液科2388例次住院患者感染危險(xiǎn)原因分析.北京醫(yī)學(xué).;26(9):327-330第7頁血液科感染G+菌檢出率更高血液科合并感染患者分離菌分布G+58.5%G-41.5%朱駿等..血液系統(tǒng)疾病患者中臨床分離菌分布及耐藥性分析.中國感染與化療雜志;6(1):37-41.G+菌比G-菌檢出率更高第8頁血液腫瘤患者G+菌檢出率高從20世紀(jì)90年代末起，血液中心G+感染率逐步上升，甚至超出50%MontassierEetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.;32:841–850.---檢出率(%)第9頁中性粒細(xì)胞降低患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽性菌所致菌血癥中最主要致病菌PaulM,Gafter-GviliA,LeiboviciL,BisharaJ,LevyI,YanivI,ShalitI,SamraZ,PitlikS,KonigsbergerH,WeinbergerM.Theepidemiologyofbacteremiawithfebrileneutropenia:experiencefromasinglecenter,1988-.IsrMedAssocJ.Jun;9(6):424-9.第10頁感染是血液腫瘤患者一大威脅TessierJ和SifriCD教授“細(xì)菌感染是嚴(yán)重威脅血液腫瘤患者并發(fā)癥”1血液腫瘤患者感染發(fā)生率和病死率高2感染發(fā)生率感染病死率百分比對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院血液科1993-年2388例次住院患者發(fā)生細(xì)菌和真菌感染情況回顧性分析1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.;11(1):11-17.2、韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.;10:664-668

.N=2388第11頁感染是造成粒缺患者死亡高危原因粒缺感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升院內(nèi)死亡多原因回歸分析變量OR(95%CI)P值G-菌感染4.92(4.50–5.39)<0.0001G+菌感染2.29(2.01–2.60)<0.0001心衰1.27(1.12–1.45)<0.0001肺部疾病3.94(3.64–4.26)<0.0001肝臟疾病2.89(2.48–3.37)<0.0001腎臟疾病3.16(2.89–3.46)<0.0001年紀(jì)≥65歲1.12(1.04–1.22)0.006對(duì)美國115家醫(yī)療中心41779例粒缺發(fā)燒腫瘤患者回顧性分析，主要研究終點(diǎn)為死亡率、住院時(shí)間和治療費(fèi)用KudererNMetal.Cancer;106:2258–66.第12頁未及時(shí)使用有效抗生素治療顯著增加粒缺患者死亡率

未及時(shí)使用有效抗生素vs及時(shí)使用有效抗生素死亡率增加18倍未及時(shí)進(jìn)行有效抗生素治療指未同時(shí)滿足以下3個(gè)條件：抽取血液樣本后24小時(shí)內(nèi)經(jīng)靜脈路徑給藥血液標(biāo)本分離菌株在體外反抗生素敏感依據(jù)桑福德抗生素治療指南定義，抗生素對(duì)分離菌株臨床療效應(yīng)為有效或中度有效LinMY,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.;52(9):3188–3194.一項(xiàng)在1523例血流感染患者中進(jìn)行回顧性研究，未及時(shí)使用有效抗生素治療對(duì)重度中性粒細(xì)胞缺乏患者死亡率影響第13頁抗菌治療標(biāo)準(zhǔn)ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36起始充分抗菌治療在得知病原體后，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)原因，進(jìn)行降階梯治療第14頁充分治療vs不充分治療1、ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36不充分治療會(huì)增加全因死亡率和感染相關(guān)死亡率延遲治療增加死亡率及ICU入住時(shí)間2、Chest1999;115:462–474.3、Chest;118:146–155.第15頁特定人群抗菌藥品選擇ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36ATS指南和IDSA指南指出，對(duì)于特定患者人群，與萬古霉素相比，應(yīng)首選利奈唑胺：腎損傷患者聯(lián)合使用氨基糖苷類抗生素患者大于65歲患者萬古霉素治療失敗使用其它含有腎毒性藥品第16頁在很多歐洲醫(yī)院，萬古霉素是MRSA-NP治療準(zhǔn)方案；不過有證據(jù)顯示對(duì)于危急NP患者來說萬古霉素并非最正確選擇，因?yàn)槠浞尾看┩噶τ邢?；增加劑量?huì)增加腎毒性，同時(shí)耐藥菌檢出也會(huì)升高治療失敗率。

利奈唑胺已被證實(shí)在VAP患者中含有更加好上皮細(xì)胞襯液穿透力，在IV期臨床研究中顯示：與萬古霉素相比，利奈唑胺含有更優(yōu)越臨床療效。ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36第17頁存在下述原因，易造成萬古霉素治療失敗或無法耐受萬古霉素腎毒性，此時(shí)應(yīng)選擇利奈唑胺治療：年紀(jì)≥65歲腎功效不全或正在使用腎毒性藥品萬古霉素MIC≥1.5mg/L或VISA/hVISA既往萬古霉素治療史TheClinicalRespiratoryJournal()?ISSN1752-6981年亞洲MRSA肺炎指南共識(shí)第18頁萬古霉素不足ClinMicrobiolInfect;20(Suppl.4):19–36遲緩殺菌活性與其它抗葡萄球菌抗菌藥品相比去除MRSA需要更長時(shí)間耐藥菌株檢出：VRSA、VISA、hVISA

MIC值漂移，治療失敗率增加組織滲透因炎癥程度而不一樣：肺泡上皮襯液滲透有限難以優(yōu)化治療（曲線下面積/MIC≥400or谷濃度15-20mg/L）腎毒性第19頁我國一項(xiàng)關(guān)于hVISA菌株研究，搜集了-中國各醫(yī)院1012株MRSA菌株。以改良菌群譜型分析－曲線下面積法(PAP-AUC)作為檢測(cè)hVISA金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明中國大陸hVISA檢出率為13.1%-15.7%,且每年展現(xiàn)上升趨勢(shì)。WenjiaSunetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.:3624-3649hVISA檢出率逐年升高第20頁hVISAprevalenceisassociatedwithVancomycinMICChenH,WangH,DMID,第21頁StudyorSubgroupArizaBaeetalCharlesetalFongetalHomeetalMustaetalNeohetalAAC:55;405-410與VSSA感染比較，hVISA治療失敗率更高Total（95%CI）第22頁IntJInfectDis.February;17(2):e93–e100.萬古霉素MIC值升高增加治療死亡率和失敗率第23頁萬古霉素與腎毒性存在以下危險(xiǎn)原因，會(huì)增加萬古霉素腎毒性：基礎(chǔ)腎臟疾病萬古霉素劑量>4g/d，或穩(wěn)態(tài)谷濃度>20mg/L，或療程>6d同時(shí)應(yīng)用腎毒性藥品萬古霉素單藥腎毒性0-7%，合并應(yīng)用氨基糖苷類藥品腎毒性7%-35%血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)斐傻脱獕合嚓P(guān)入住ICU疾病危重TheClinicalRespiratoryJournal()?ISSN1752-6981第24頁ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果ITT人群全部不良事件發(fā)生率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases;54(5):621–9.第25頁ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果全部患者GFR＜50ML/minGFR＞50ML/min*與基線時(shí)相比，肌酐去除率增加0.5mg/mL或上升50%GFR：腎小球率過濾mITT人群腎毒性發(fā)生率試驗(yàn)室結(jié)果顯示腎毒性*

WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases;54(5):621–9.患者百分比(%)第26頁MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬古霉素Meta分析

CHEST/142/1/JULY第27頁利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優(yōu)勢(shì)比(OR)優(yōu)勢(shì)比(OR)事件總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin495937573.9%2.65[1.11,6.33]Kapla4%1.54[0.67,3.51]Rubinstein203010202.5%2.00[0.63,6.38]S.Kohno71107629113.9%0.92[0.51,1.67]Stevene226011305.7%1.00[0.40,2.48]Weigelt415638526.5%1.01[0.43,2.36]Wlocox43646239443614.1%1.79[1.08,2.97]Wunderink19325117221826.2%0.89[0.57,1.38]Wunderink11416811117121.8%1.14[0.73,1.79]總計(jì)(95%CI0%1.22[0.99,1.50]事件總計(jì)1080895不均一性檢測(cè)Chi2=9.51,df=8(P=0.30),

I2=16%全部療效檢測(cè)Z=1.89(P=0.06)薈萃分析研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療G+菌感染含有顯著臨床療效對(duì)發(fā)表9項(xiàng)利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，目標(biāo)在于評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時(shí)臨床療效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.;35:3–12.0.10.0011010001萬古霉素利奈唑胺第28頁利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優(yōu)勢(shì)比(OR)事件總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin252815258.5%5.56[1.32,23.45]Kaplan15179103.6%0.83[0.07,10.55]Rubinstein1523796.3%0.54[0.09,3.21]S.Kohno2962113014.1%1.52[0.62,3.71]Stevene3356365716.0%0.84[0.39,1.78]Weigelt1241409714517.9%3.84[2.06,7.17]Wlocox6374526013.0%0.88[0.33,2.35]Wunderink1219102310.2%2.23[0.64,7.74]Wunderink132391910.4%1.44[0.43,4.90]總計(jì)(95%CI)442378100.0%1.61[0.96,2.71]事件總計(jì)329246不均一性檢測(cè)Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部療效檢測(cè)Z=1.77(P=0.08)0.10.0011010001萬古霉素利奈唑胺對(duì)發(fā)表9項(xiàng)利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，目標(biāo)在于評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時(shí)臨床療效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.;35:3–12.第29頁利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著P=NS臨床治愈率(%)P=NSP<0.01(221/417)(202/387)(70//136)(59/136)(22/62)全部患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎療效顯著11、WunderinkR,etal.Chest.;124:1789-97.2、KollefMH,etal.IntensiveCareMed.;30:388-94萬古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA

VAP療效顯著2一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照研究進(jìn)行回顧分析。利奈唑胺給予600mgq12h，萬古霉素給予1gq12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時(shí)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照研究進(jìn)行回顧分析。利奈唑胺給予600mgq12h，萬古霉素給予1gq12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時(shí)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。第30頁指南推薦利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診MRSA肺炎，可作為經(jīng)驗(yàn)性治療及目標(biāo)治療一線用藥。AmericanThoracicSociety–InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed;171:388–416.MastertonRG,GallowayA,FrenchG,etal.Guidelinesforthemanagementofhospital-acquiredpneumoniaintheUK:reportoftheworkingpartyonhospital-acquiredpneumoniaoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrobChemother;62:5–34.RotsteinC,EvansG,BornA,etal.Clinicalpracticeguidelinesforhospitalacquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumoniainadults.CanJInfectDisMedMicrobiol;19:19–53.TorresA,EwigS,LodeH,etal.Defining,treatingandpreventinghospitalacquiredpneumonia:Europeanperspective.IntensiveCareMed;35:9–29.LiuC1,

BayerA,

CosgroveSE,etal.Clinical

practice

guidelines

bythe

infectious

diseases

society

of

america

forthe

treatment

ofmethicillin-resistantStaphylococcus

aureus

infections

in

adults

and

children.ClinInfectDis.

Feb1;52(3):e18-55.

CaoB,

TanTT,

PoonE,

etal.Consensus

statement

onthe

management

of

methicillin-resistant

Staphylococcus

aureusnosocomialpneumonia

in

Asia.ClinRespirJ.

Apr14.doi:10.1111/crj.12134.[Epubaheadofprint]美國胸科協(xié)會(huì)1,美國感染病協(xié)會(huì)1,5歐洲HAP工作組4英國抗菌化療協(xié)會(huì)2亞洲MRSA-NP共識(shí)6HAP和VAP指南3第31頁利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)燒患者療效顯著利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)燒患者臨床治愈率與萬古霉素相當(dāng)臨床治愈率(%)P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)燒患者細(xì)菌學(xué)療效顯著優(yōu)于萬古霉素細(xì)菌學(xué)去除(%)P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7