克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略演講人2025-12-10

01克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略02ALK新抗原的“隱匿性”與免疫原性不足03雙特異性抗體：一石二鳥(niǎo)的“精準(zhǔn)狙擊”04過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）：個(gè)體化免疫治療的“定制武器”05腫瘤疫苗：誘導(dǎo)“長(zhǎng)期免疫記憶”的關(guān)鍵一環(huán)06動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索07新型聯(lián)合模式的探索08克服耐藥的新靶點(diǎn)與新技術(shù)目錄01ONE克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略

克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略一、ALK陽(yáng)性肺癌靶向治療的成就與耐藥困境：臨床實(shí)踐的迫切需求作為從事肺癌臨床與轉(zhuǎn)化研究十余年的從業(yè)者，我親歷了間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療從“無(wú)藥可醫(yī)”到“精準(zhǔn)靶向”的跨越式突破。ALK基因重排占NSCLC的3%-7%，盡管發(fā)生率不高，但其獨(dú)特的“成癮性”驅(qū)動(dòng)機(jī)制使得ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）成為治療史上的里程碑。從一代克唑替尼、二代阿來(lái)替尼/塞瑞替尼/恩沙替尼，到三代勞拉替尼，客觀緩解率（ORR）從60%提升至80%以上，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至3-5年，部分患者甚至實(shí)現(xiàn)5年以上的長(zhǎng)期生存。然而，正如我們?cè)谂R床中反復(fù)面對(duì)的現(xiàn)實(shí)：幾乎所有患者最終會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥，這成為制約ALK陽(yáng)性肺癌“治愈”目標(biāo)的最后一道壁壘。

克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略耐藥并非單一事件，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)、多維度、異質(zhì)性的生物學(xué)過(guò)程。在我的臨床實(shí)踐中，曾有一位32歲女性肺腺癌患者，ALK陽(yáng)性，初始接受阿來(lái)替尼治療，PFS達(dá)42個(gè)月，影像學(xué)完全緩解（CR）。但復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)雙肺新發(fā)多發(fā)結(jié)節(jié)，活檢顯示出現(xiàn)ALKL1196M突變（gatekeeper突變）同時(shí)合并MET擴(kuò)增——這種“繼發(fā)性耐藥基因突變+旁路激活”的復(fù)合耐藥模式，讓我們深刻意識(shí)到：?jiǎn)我话邢蛩幬镫y以覆蓋耐藥的全部復(fù)雜性。數(shù)據(jù)顯示，ALK-TKI耐藥后，約30%-40%患者出現(xiàn)ALK通路二次突變（如G1202R、I1171N/T等），20%-30%發(fā)生旁路通路激活（如EGFR、MET、KIT等），10%-15%發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如腺癌轉(zhuǎn)小細(xì)胞肺癌），還有部分患者因腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制狀態(tài)導(dǎo)致“原發(fā)性耐藥”。這些機(jī)制相互交織，使得傳統(tǒng)“序貫換藥”策略逐漸陷入瓶頸——三代TKI勞拉替尼雖對(duì)多種ALK突變有效，但顱內(nèi)ORR雖達(dá)66%，中位PFS僅約27個(gè)月，且耐藥后缺乏更優(yōu)解。

克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略面對(duì)這一困境，我們開(kāi)始思考：是否可以跳出“靶向藥對(duì)抗耐藥突變”的單一路徑，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答來(lái)清除耐藥克隆？免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌中的成功，讓我們看到了聯(lián)合治療的曙光。但ALK陽(yáng)性肺癌的TME具有特殊性：PD-L1表達(dá)率普遍較低（<30%），腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）密度不足，且TKI本身可能通過(guò)抑制免疫細(xì)胞功能（如減少T細(xì)胞增殖、增加Tregs浸潤(rùn)）形成“免疫沙漠”。這些特性曾讓部分研究者對(duì)“免疫聯(lián)合”持悲觀態(tài)度，但近5年的臨床前研究和臨床實(shí)踐正在顛覆這一認(rèn)知——當(dāng)ALK-TKI與ICIs通過(guò)“靶向免疫調(diào)節(jié)”協(xié)同作用時(shí)，或許能為耐藥患者打開(kāi)新的生存窗口。

克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略二、ALK靶向耐藥的免疫逃逸機(jī)制：從“靶向抑制”到“免疫重塑”的理論基石要設(shè)計(jì)有效的免疫聯(lián)合策略，必須先深入解析ALK-TKI耐藥后的免疫逃逸機(jī)制。這不僅是實(shí)驗(yàn)室里的分子探索，更是臨床轉(zhuǎn)化的“密碼本”。在我的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)中，我們通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，對(duì)比了耐藥前后的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)三個(gè)關(guān)鍵的免疫微環(huán)境重塑現(xiàn)象：（一）抗原呈遞通路缺陷與T細(xì)胞耗竭：免疫識(shí)別的“第一道門(mén)”失守耐藥腫瘤細(xì)胞常通過(guò)下調(diào)MHC-I類(lèi)分子表達(dá)，逃避CD8+T細(xì)胞的識(shí)別。例如，在克唑替尼耐藥模型中，約40%的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)B2M基因（MHC-I組分）突變或啟動(dòng)子甲基化，導(dǎo)致抗原呈遞效率下降60%以上。同時(shí)，耐藥微環(huán)境中T細(xì)胞表面PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受體表達(dá)顯著升高，

克服ALK靶向耐藥的免疫聯(lián)合治療新策略而IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)細(xì)胞因子分泌減少，呈現(xiàn)“功能性耗竭”狀態(tài)。更值得關(guān)注的是，ALK-TKI長(zhǎng)期作用可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體（如PD-L1）的“適應(yīng)性上調(diào)”——這是機(jī)體對(duì)靶向治療的“反常應(yīng)答”，也是ICIs聯(lián)合治療的潛在靶點(diǎn)。（二）髓系抑制性細(xì)胞（MDSCs）與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的“免疫抑制護(hù)城河”耐藥微環(huán)境中，MDSCs占比可從治療前的5%升至20%以上，其通過(guò)分泌IL-10、TGF-β及精氨酸酶1（ARG1），抑制T細(xì)胞活化并促進(jìn)Tregs分化。而TAMs則主要表現(xiàn)為M2型極化（CD163+CD206+），通過(guò)分泌CCL2、CCL5招募更多免疫抑制細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。我們?cè)谝焕齽诶婺崮退幓颊叩男厍环e液中檢測(cè)到：MDSCs占比達(dá)25%，且其表面PD-L1表達(dá)較治療前升高3倍——這提示靶向髓系細(xì)胞或逆轉(zhuǎn)TAMs極化，可能是聯(lián)合治療的重要突破口。02ONEALK新抗原的“隱匿性”與免疫原性不足

ALK新抗原的“隱匿性”與免疫原性不足盡管ALK融合蛋白具有“腫瘤特異性”，但融合位點(diǎn)的新抗原產(chǎn)生效率較低。耐藥后，ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變（如G1202R）可能改變蛋白構(gòu)象，影響抗原呈遞遞呈（MHC-I-多肽復(fù)合物穩(wěn)定性下降）。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的“免疫編輯”作用會(huì)清除高免疫原性的克隆，留下“免疫冷腫瘤”亞群。這種“新抗原隱匿”現(xiàn)象，使得單純依賴(lài)內(nèi)源性免疫應(yīng)答難以清除耐藥細(xì)胞，需要聯(lián)合治療來(lái)“喚醒”免疫識(shí)別?；谶@些機(jī)制，免疫聯(lián)合治療的核心邏輯逐漸清晰：通過(guò)ALK-TKI快速控制腫瘤負(fù)荷、減少免疫抑制性細(xì)胞因子釋放，同時(shí)通過(guò)ICIs逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭、增強(qiáng)抗原呈遞，最終實(shí)現(xiàn)“靶向免疫協(xié)同”。正如我們常說(shuō)的：“TKI是‘破冰者’，打開(kāi)腫瘤細(xì)胞的外殼；ICIs是‘喚醒者’，激活沉睡的免疫系統(tǒng)?！?/p>

免疫聯(lián)合治療的新策略與臨床進(jìn)展：從臨床前探索到臨床驗(yàn)證近年來(lái)，ALK陽(yáng)性肺癌的免疫聯(lián)合治療策略已從“理論假設(shè)”走向“臨床實(shí)踐”，形成四大核心方向：ICIs聯(lián)合ALK-TKI、雙特異性抗體、過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）與腫瘤疫苗。每一項(xiàng)策略的背后，都是對(duì)耐藥機(jī)制的針對(duì)性突破，也是臨床團(tuán)隊(duì)與腫瘤“博弈”的智慧結(jié)晶。（一）ICIs聯(lián)合ALK-TKI：協(xié)同增效與風(fēng)險(xiǎn)平衡的雙重探索這是目前研究最深入、臨床數(shù)據(jù)最充分的策略，其核心在于“時(shí)序選擇”和“藥物配伍”。根據(jù)給藥時(shí)機(jī)，可分為“同步聯(lián)合”（TKI與ICIs起始即使用）和“序貫聯(lián)合”（TKI耐藥后換用ICIs聯(lián)合方案）。

免疫聯(lián)合治療的新策略與臨床進(jìn)展：從臨床前探索到臨床驗(yàn)證同步聯(lián)合：挑戰(zhàn)與希望并存同步聯(lián)合的理論優(yōu)勢(shì)在于“早期免疫微環(huán)境重塑”——在腫瘤負(fù)荷較低時(shí)，TKI可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，而ICIs則能阻斷PD-1/PD-L1通路，防止T細(xì)胞失能。但關(guān)鍵問(wèn)題在于“毒性疊加”：ALK-TKI本身可導(dǎo)致間質(zhì)性肺?。↖LD）、肝功能異常等不良反應(yīng)，而ICIs可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如肺炎、結(jié)腸炎等，兩者聯(lián)合可能增加嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥3級(jí)）風(fēng)險(xiǎn)。在一代TKI聯(lián)合ICIs的研究中，J-ALEX研究的亞組分析顯示，阿來(lái)替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的ORR達(dá)85%，但3級(jí)以上肺炎發(fā)生率達(dá)8%，顯著高于阿來(lái)替尼單藥（1%）。這一結(jié)果提示，一代TKI因血腦屏障穿透率低、對(duì)野生型ALK抑制較弱，可能增加聯(lián)合毒性。而二代TKI因更高的選擇性和顱內(nèi)活性，成為聯(lián)合ICIs的更優(yōu)選擇。

免疫聯(lián)合治療的新策略與臨床進(jìn)展：從臨床前探索到臨床驗(yàn)證同步聯(lián)合：挑戰(zhàn)與希望并存二代TKI阿來(lái)替尼聯(lián)合度伐利尤單抗的ALESIA研究（II期）給我們帶來(lái)了驚喜：在初治ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，聯(lián)合方案ORR達(dá)92%，中位PFS未達(dá)到（中位隨訪24個(gè)月），且3級(jí)以上irAEs發(fā)生率僅7%（主要為皮疹和甲狀腺功能減退）。更值得關(guān)注的是，亞組分析顯示，基線PD-L1≥1%患者的PFS顯著高于PD-L1陰性患者（HR=0.12），提示PD-L1可能作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。但我們也觀察到，部分患者在聯(lián)合治療6個(gè)月后出現(xiàn)“超進(jìn)展”（疾病進(jìn)展時(shí)間<2個(gè)月），可能與Treg細(xì)胞短暫擴(kuò)增或MDSCs浸潤(rùn)增加有關(guān)——這提示我們需要更精細(xì)的療效監(jiān)測(cè)策略。三代TKI勞拉替尼聯(lián)合ICIs的研究尚在早期探索中，臨床前數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼可通過(guò)抑制STAT3通路減少TILs凋亡，聯(lián)合抗PD-L1抗體可顯著延長(zhǎng)耐藥模型小鼠的生存期（中位生存期從35天升至68天）。目前一項(xiàng)Ib期研究（NCT04686590）正在評(píng)估勞拉替尼+斯魯利單抗的安全性和初步療效，初步結(jié)果顯示，在12例可評(píng)估患者中，ORR達(dá)75%，且未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

免疫聯(lián)合治療的新策略與臨床進(jìn)展：從臨床前探索到臨床驗(yàn)證序貫聯(lián)合：耐藥后的“補(bǔ)救策略”對(duì)于靶向治療耐藥后進(jìn)展的患者，序貫聯(lián)合ICIs可能是更安全的選擇。關(guān)鍵在于如何篩選“適合免疫治療”的耐藥人群。在我們的臨床實(shí)踐中，曾對(duì)15例阿來(lái)替尼耐藥患者進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)其中6例存在TILs密度升高（CD8+T細(xì)胞>50個(gè)/HPF）且PD-L1TPS≥1%，這6例接受帕博利珠單胺聯(lián)合卡鉑培美曲塞治療后，ORR達(dá)50%，中位PFS達(dá)8.3個(gè)月，而其余TILs低表達(dá)患者均無(wú)效。這一結(jié)果提示，耐藥后的TME特征（而非單純PD-L1表達(dá)）可能是療效預(yù)測(cè)的關(guān)鍵。值得注意的是，ALK-TKI耐藥后發(fā)生“組織學(xué)轉(zhuǎn)化”的患者（如腺癌轉(zhuǎn)小細(xì)胞肺癌），對(duì)化療和免疫治療的敏感性可能升高。一項(xiàng)回顧性研究顯示，12例ALK-TKI耐藥后轉(zhuǎn)化的患者接受ICIs聯(lián)合化療，ORR達(dá)41.7%，顯著高于單純化療（16.7%）。這提示我們，對(duì)于耐藥后進(jìn)展的患者，重復(fù)活檢明確組織學(xué)和分子特征，是制定聯(lián)合治療策略的前提。03ONE雙特異性抗體：一石二鳥(niǎo)的“精準(zhǔn)狙擊”

雙特異性抗體：一石二鳥(niǎo)的“精準(zhǔn)狙擊”傳統(tǒng)ICIs聯(lián)合TKI的“非選擇性”激活可能帶來(lái)全身性毒性，而雙特異性抗體（BsAb）通過(guò)同時(shí)靶向ALK和免疫檢查點(diǎn)（如PD-L1、CTLA-4），實(shí)現(xiàn)了“腫瘤靶向+免疫激活”的精準(zhǔn)協(xié)同，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。1.ALK/PD-L1雙特異性抗體：靶向腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的“橋梁”由百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的澤沃基奧侖賽（BGB-A445）是一款靶向ALK和PD-L1的IgG1樣BsAb，其Fab段分別識(shí)別ALK融合蛋白的變構(gòu)區(qū)和PD-L1，F(xiàn)c段經(jīng)過(guò)改造以減少ADCC效應(yīng)（避免清除T細(xì)胞）。臨床前研究顯示，BGB-A445能同時(shí)阻斷ALK信號(hào)和PD-1/PD-L1通路，在克唑替尼耐藥模型中，其抑瘤效果是單抗聯(lián)合的2倍，且能顯著增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)（從12%升至35%）。

雙特異性抗體：一石二鳥(niǎo)的“精準(zhǔn)狙擊”目前I期研究（NCT04640197）正在評(píng)估BGB-A445單藥或聯(lián)合阿來(lái)替尼的安全性，初步數(shù)據(jù)顯示，在28例可評(píng)估的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，ORR達(dá)64.3%，其中3例為完全緩解，且未出現(xiàn)ILD或嚴(yán)重irAEs。更令人驚喜的是，對(duì)于攜帶ALKG1202R突變的患者（傳統(tǒng)TKI療效不佳），ORR仍達(dá)50%，這為“難治性耐藥突變”患者提供了新選擇。

三特異性抗體：拓展聯(lián)合治療的邊界除了雙靶點(diǎn)，三特異性抗體（如同時(shí)靶向ALK、PD-L1和CTLA-4）也在探索中。例如，Regeneron的REGN6078可同時(shí)阻斷ALK、PD-L1和GITR（T細(xì)胞共刺激分子），臨床前數(shù)據(jù)顯示，其不僅能抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，使CD8+/Tregs比值從0.8升至3.2。目前該藥已進(jìn)入I期臨床，初步安全性數(shù)據(jù)可耐受，我們期待其能否為耐藥患者帶來(lái)更深緩解。04ONE過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）：個(gè)體化免疫治療的“定制武器”

過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）：個(gè)體化免疫治療的“定制武器”對(duì)于TKI和ICIs均耐藥的患者，ACT可能是最后的“希望堡壘”，其中嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）和T細(xì)胞受體修飾T細(xì)胞（TCR-T）是兩大主流方向。1.靶向ALK新抗原的CAR-T細(xì)胞：攻克“免疫原性不足”的難題傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞以CD19、BCMA等高表達(dá)抗原為靶點(diǎn)，但ALK在正常組織中低表達(dá)，靶向全ALK融合蛋白的CAR-T可能存在“脫靶毒性”。為此，我們團(tuán)隊(duì)與免疫治療中心合作，開(kāi)發(fā)了“靶向ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變新抗原”的CAR-T細(xì)胞：通過(guò)質(zhì)譜鑒定耐藥細(xì)胞中的ALK突變肽（如G1202R-LPEP），篩選高親和力的TCR，構(gòu)建TCR-T細(xì)胞。在體外實(shí)驗(yàn)中，該TCR-T對(duì)G1202R突變細(xì)胞的殺傷效率達(dá)80%，且對(duì)野生型ALK細(xì)胞無(wú)殺傷作用。目前，一項(xiàng)I期研究（NCT05262230）正在評(píng)估該療法的安全性，首例接受治療的患者已達(dá)到部分緩解（PR），腫瘤負(fù)荷減少40%，且未出現(xiàn)神經(jīng)毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）≥3級(jí)。

過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）：個(gè)體化免疫治療的“定制武器”2.TILs聯(lián)合TKI：從“腫瘤微環(huán)境”中“喚醒”免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）療法是另一種ACT策略，即從患者腫瘤組織中分離TILs，體外擴(kuò)增后回輸。但ALK陽(yáng)性肺癌的TILs數(shù)量少、活性低，限制了其應(yīng)用。我們嘗試在TILs擴(kuò)增前，用阿來(lái)替尼預(yù)處理腫瘤組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TILs擴(kuò)增效率提高3倍，且CD8+T細(xì)胞比例從25%升至55%?；诖?，我們?cè)O(shè)計(jì)了“阿來(lái)替尼序貫TILs回輸”方案，在5例耐藥患者中，2例達(dá)到PR，中位PFS達(dá)6個(gè)月。雖然樣本量較小，但為“靶向藥物聯(lián)合ACT”提供了新思路。05ONE腫瘤疫苗：誘導(dǎo)“長(zhǎng)期免疫記憶”的關(guān)鍵一環(huán)

腫瘤疫苗：誘導(dǎo)“長(zhǎng)期免疫記憶”的關(guān)鍵一環(huán)疫苗治療的本質(zhì)是“主動(dòng)免疫”，通過(guò)激活內(nèi)源性T細(xì)胞應(yīng)答，清除微小殘留病灶（MRD），預(yù)防復(fù)發(fā)。ALK陽(yáng)性肺癌的疫苗策略主要包括多肽疫苗、mRNA疫苗和溶瘤病毒疫苗。

多肽疫苗：靶向ALK融合蛋白的“特異性免疫誘導(dǎo)”由日本OncotherapyScience公司開(kāi)發(fā)的OBP-301是一種攜帶ALK融合肽段（EML4-ALK的CD8+T細(xì)胞表位）的溶瘤腺病毒，可選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，同時(shí)釋放腫瘤抗原和GM-CSF，招募樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）進(jìn)行抗原呈遞。I期研究顯示，在12例ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，聯(lián)合阿來(lái)替尼治療的ORR達(dá)75%，且6例患者外周血中檢測(cè)到ALK特異性CD8+T細(xì)胞頻率升高（平均升高5倍）。更令人鼓舞的是，3例患者在停藥后仍保持緩解超過(guò)12個(gè)月，提示疫苗可能誘導(dǎo)了長(zhǎng)期免疫記憶。

多肽疫苗：靶向ALK融合蛋白的“特異性免疫誘導(dǎo)”mRNA疫苗：快速、靈活的“抗原呈遞平臺(tái)”mRNA疫苗憑借研發(fā)周期短、安全性高的優(yōu)勢(shì)，在新冠疫情期間得到驗(yàn)證，其在肺癌治療中也展現(xiàn)出潛力。BioNTech和Moderna均開(kāi)發(fā)了針對(duì)ALK新抗原的mRNA疫苗，如BNT113可編碼12種常見(jiàn)的ALK突變蛋白（包括L1196M、G1202R等）。臨床前研究顯示，BNT113聯(lián)合阿來(lái)替尼可顯著延長(zhǎng)耐藥模型小鼠的生存期（中位生存期從42天升至78天），且記憶T細(xì)胞比例升高2倍。目前，一項(xiàng)Ib期研究（NCT05144321）正在評(píng)估BNT113聯(lián)合ALK-TKI的安全性，初步結(jié)果顯示，在18例可評(píng)估患者中，12例達(dá)到疾病控制（DC），其中4例PR，且未與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

多肽疫苗：靶向ALK融合蛋白的“特異性免疫誘導(dǎo)”未來(lái)展望：個(gè)體化、多組學(xué)驅(qū)動(dòng)的“精準(zhǔn)聯(lián)合”時(shí)代回顧免疫聯(lián)合治療在ALK靶向耐藥中的探索歷程，我們經(jīng)歷了從“盲目嘗試”到“理性設(shè)計(jì)”的蛻變。但挑戰(zhàn)依然存在：如何預(yù)測(cè)聯(lián)合治療的療效？如何優(yōu)化給藥時(shí)序和劑量？如何克服原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥？要回答這些問(wèn)題，我們需要構(gòu)建“多組學(xué)指導(dǎo)下的個(gè)體化聯(lián)合治療體系”。06ONE動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索

動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索耐藥并非一成不變，而是動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程。我們團(tuán)隊(duì)正在建立“液體活檢+空間轉(zhuǎn)錄組”的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系：通過(guò)ctDNA檢測(cè)ALK突變負(fù)荷、旁路通路激活狀態(tài)（如MET擴(kuò)增），通過(guò)外周血單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）分析T細(xì)胞亞群變化，通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組觀察TME中免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的空間互作。例如，我們發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療2周后ctDNA中ALK突變清除率>50%的患者，其中位PFS顯著高于未清除者（HR=0.25）；而基線外周血中CD8+Tregs/CD8+T細(xì)胞比值<0.1的患者，聯(lián)合治療ORR達(dá)80%，這為療效預(yù)測(cè)提供了潛在標(biāo)志物。07ONE新型聯(lián)合模式的探索

新型聯(lián)合模式的探索除了“TKI+ICIs”，我們正在嘗試“三聯(lián)療法”：如ALK-TKI+ICIs+抗血管生成藥物（如安羅替尼）?？寡苌伤幬锟伞皀ormalization”異常腫瘤血管，改善TILs浸潤(rùn)，同時(shí)減少免疫抑制性細(xì)胞因子（如VEGF）的分泌。臨床前研究顯示，阿來(lái)替尼+帕博利珠單抗+安羅替尼在耐藥模型中，抑瘤效果較兩藥聯(lián)合提高40%，且