免疫治療在肝癌治療中的聯(lián)合用藥方案演講人2025-12-1101ONE免疫治療在肝癌治療中的聯(lián)合用藥方案02ONE引言：肝癌治療現(xiàn)狀與免疫治療的崛起

1肝癌的臨床挑戰(zhàn)與治療困境作為一名長(zhǎng)期致力于肝癌臨床診療的醫(yī)師，我深刻體會(huì)到肝癌這一“癌中之王”給患者和家庭帶來(lái)的沉重負(fù)擔(dān)。全球每年新發(fā)肝癌病例約84萬(wàn)例，死亡病例約78萬(wàn)例，我國(guó)占全球發(fā)病和死亡人數(shù)的50%以上。肝癌起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，根治性手術(shù)切除率不足30%。即使接受手術(shù)治療后，5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%。傳統(tǒng)治療手段中，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）用于中期肝癌，客觀緩解率（ORR）約30%-50%，但中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅6-10個(gè)月；分子靶向藥物如索拉非尼、侖伐替尼雖可延長(zhǎng)晚期患者生存，但ORR僅約2%-24%，且耐藥性問(wèn)題突出?；熢诟伟┲携熜в邢?，客觀緩解率不足10%，且毒副作用較大。這些數(shù)據(jù)背后，是臨床實(shí)踐中“治療手段有限、患者獲益不足”的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)。

2免疫治療在肝癌中的地位與突破近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)為肝癌治療帶來(lái)了革命性突破。PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷免疫抑制性通路，重新激活T細(xì)胞抗腫瘤活性，在單藥治療中展現(xiàn)出持久的應(yīng)答潛力。CheckMate040研究顯示，納武利尤單抗在晚期肝癌患者中的ORR達(dá)14%-20%，12個(gè)月總生存率（OS）達(dá)50%-60%；KEYNOTE-224研究證實(shí)帕博利珠單抗在二線治療中ORR達(dá)17%，中位OS達(dá)12.9個(gè)月。這些數(shù)據(jù)讓臨床看到了“免疫治療讓肝癌從‘不治之癥’變?yōu)椤圆」芾怼目赡堋?。然而，單藥免疫治療的緩解率仍不理想，且部分患者存在原發(fā)性耐藥或獲得性耐藥，如何進(jìn)一步提升療效成為亟待解決的問(wèn)題。

3聯(lián)合用藥的必然性與臨床需求在臨床工作中，我曾接診一位45歲男性患者，乙肝肝硬化病史10年，確診為肝癌伴門脈癌栓，一線索拉尼治療3個(gè)月后疾病進(jìn)展，換用帕博利珠單抗單藥治療，2個(gè)月后影像學(xué)評(píng)估疾病穩(wěn)定，但6個(gè)月后出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶。這一病例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：?jiǎn)嗡幟庖咧委熾y以滿足中晚期肝癌患者的長(zhǎng)期生存需求。聯(lián)合用藥的提出，正是基于“機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效”的思路——通過(guò)不同治療手段的協(xié)同作用，克服免疫微環(huán)境的抑制狀態(tài)，提高腫瘤緩解率，延長(zhǎng)生存期。當(dāng)前，免疫聯(lián)合靶向、抗血管生成、局部治療等策略已成為肝癌治療的研究熱點(diǎn)，也為臨床實(shí)踐帶來(lái)了新的希望。03ONE免疫治療聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)與機(jī)制探討

1肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性肝癌的腫瘤微環(huán)境（TME）是免疫抑制的主要“策源地”。其核心特征包括：-免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等占比顯著升高，通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制CD8+T細(xì)胞活性。-免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)：PD-L1在肝癌細(xì)胞中的陽(yáng)性率達(dá)30%-60%，CTLA-4在Tregs中高表達(dá)，形成“免疫剎車”狀態(tài)。-血管生成異常：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）高表達(dá)導(dǎo)致腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂、密度增加，阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“免疫excluded”表型。-代謝紊亂：腫瘤細(xì)胞消耗葡萄糖，產(chǎn)生乳酸，抑制T細(xì)胞功能；色氨酸代謝酶IDO、ARG1等表達(dá)升高，進(jìn)一步加劇免疫抑制。這些特征共同構(gòu)成了肝癌免疫治療的“屏障”，也是聯(lián)合用藥需要破解的關(guān)鍵難題。

2聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制解析聯(lián)合用藥的核心邏輯在于“打破免疫抑制、激活抗腫瘤免疫”，具體機(jī)制可歸納為以下四類：

2聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制解析2.1靶向藥物與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）侖伐替尼為例，其通過(guò)抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶點(diǎn)，發(fā)揮雙重作用：一方面，抑制血管生成，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，減少TAMs和MDSCs浸潤(rùn)；另一方面，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，促進(jìn)抗原呈遞，增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別能力。臨床前研究顯示，侖伐替尼可提高腫瘤內(nèi)CD8+/Treg比值，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，為PD-1抑制劑創(chuàng)造治療窗口。

2聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制解析2.2抗血管生成治療與免疫治療的互作機(jī)制抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）通過(guò)normalized腫瘤血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)樹突狀細(xì)胞（DCs）的抑制作用，增強(qiáng)抗原呈遞能力。此外，VEGF本身可直接抑制T細(xì)胞活化，抗血管生成藥物可解除這一抑制，與免疫治療形成“血管正?；?免疫激活”的正向循環(huán)。

2聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制解析2.3化療/局部治療與免疫治療的“原位疫苗”效應(yīng)化療藥物（如奧沙利鉑）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原，激活DCs呈遞抗原，啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。局部治療（如TACE、射頻消融）通過(guò)原位滅活腫瘤，釋放大量腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），形成“原位疫苗”，聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)全身性抗腫瘤效應(yīng)。臨床研究顯示，TACE術(shù)后聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高患者ORR和PFS，其機(jī)制可能與“局部抗原釋放+全身免疫激活”相關(guān)。

2聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制解析2.4雙免疫聯(lián)合的雙重免疫激活PD-1與CTLA-4分別作用于免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段和啟動(dòng)階段：PD-1主要抑制外周組織的T細(xì)胞功能，而CTLA-4主要抑制淋巴結(jié)中T細(xì)胞的活化。雙免疫聯(lián)合（如納武利尤單抗+伊匹木單抗）可同時(shí)阻斷兩條通路，增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖、活化和浸潤(rùn)。CheckMate040研究顯示，雙免疫聯(lián)合在晚期肝癌中的ORR達(dá)31%，顯著優(yōu)于單藥治療，且部分患者可達(dá)到長(zhǎng)期緩解。04ONE主流免疫治療聯(lián)合用藥方案的臨床實(shí)踐與證據(jù)

1靶向藥物聯(lián)合免疫治療：一線治療的中流砥柱1.1.1侖伐替尼+帕博利珠單抗REFLECT研究顯示，侖伐替尼在一線治療中較索拉非尼顯著延長(zhǎng)中位PFS（7.4個(gè)月vs5.9個(gè)月）和ORR（24.1%vs9.2%）。基于此，CheckMate9DW研究探索了侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合方案，結(jié)果顯示：-ORR達(dá)36%，其中完全緩解（CR）率達(dá)8%，顯著優(yōu)于侖伐替尼單藥（24.1%）和帕博利珠單抗單藥（16.3%）；-中位PFS達(dá)8.2個(gè)月，12個(gè)月OS率達(dá)67%；-亞組分析顯示，無(wú)論HBV相關(guān)還是HCV相關(guān)肝癌，均可從聯(lián)合治療中獲益。該方案已獲NCCN指南推薦為晚期肝癌一線治療優(yōu)選方案之一。

1靶向藥物聯(lián)合免疫治療：一線治療的中流砥柱1.1.2阿替利珠單抗+貝伐珠單抗IMbrave150研究是肝癌治療領(lǐng)域的里程碑式研究，該研究比較阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）+貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）vs索拉非尼一線治療晚期肝癌。結(jié)果顯示：-聯(lián)合組ORR達(dá)27.3%（索拉非尼組為11.9%），CR率達(dá)5.3%；-中位PFS顯著延長(zhǎng)（6.8個(gè)月vs4.3個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%；-中位OS達(dá)19.2個(gè)月（索拉非尼組為13.4個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%；-安全性manageable，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為55.1%（索拉非尼組為55.7%）?；诖?，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗成為全球首個(gè)獲批的肝癌免疫聯(lián)合一線方案，也是我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》的一類推薦方案。

1靶向藥物聯(lián)合免疫治療：一線治療的中流砥柱1.1.3卡瑞利珠單抗+阿帕替尼CARES-310研究是我國(guó)自主研發(fā)的免疫聯(lián)合方案，比較卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）+阿帕替尼（VEGFR-2TKI）vs索拉非尼一線治療。結(jié)果顯示：-聯(lián)合組ORR達(dá)25.4%（索拉非尼組為5.9%），中位PFS為5.7個(gè)月（索拉非尼組為3.2個(gè)月）；-中位OS為12.5個(gè)月（索拉非尼組為10.2個(gè)月），亞組分析中，乙肝相關(guān)肝癌患者獲益更顯著；-3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為67.1%，主要為高血壓（15.6%）、蛋白尿（11.0%）等，可通過(guò)劑量調(diào)整控制。該方案為我國(guó)肝癌患者提供了“國(guó)產(chǎn)聯(lián)合”的新選擇。

1靶向藥物聯(lián)合免疫治療：一線治療的中流砥柱1.2.1索拉非尼+卡博替尼CELESTIAL研究顯示，卡博替尼（多靶點(diǎn)TKI）在索拉非尼經(jīng)治的晚期肝癌患者中可延長(zhǎng)OS（11.3個(gè)月vs7.2個(gè)月）?；诖?，研究者探索了索拉非尼+卡博替尼+帕博利珠單抗的三藥聯(lián)合，初步結(jié)果顯示ORR達(dá)35%，但3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)78%，提示需權(quán)衡療效與毒性。

1靶向藥物聯(lián)合免疫治療：一線治療的中流砥柱1.2.2侖伐替尼+納武利尤單抗CheckMate9DW研究擴(kuò)展隊(duì)列顯示，侖伐替尼+納武利尤單抗在晚期肝癌中的ORR為33%，中位PFS為7.3個(gè)月，且在PD-L1陰性患者中也有療效，為PD-L1低表達(dá)患者提供了治療選擇。

2抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療：機(jī)制互補(bǔ)的典范除上述VEGF抑制劑+PD-(L)1抑制劑方案外，雷莫西尤單抗（抗VEGFR-2抗體）在REACH-2研究中顯示，在甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL的晚期肝癌患者中可顯著延長(zhǎng)OS（8.5個(gè)月vs7.3個(gè)月）。聯(lián)合PD-1抑制劑后，初步結(jié)果顯示ORR達(dá)28%，且AFP水平下降與療效相關(guān)，提示AFP可作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

3化療/局部治療聯(lián)合免疫治療：原位免疫激活的探索3.1系統(tǒng)化療聯(lián)合免疫治療FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）是肝癌常用的系統(tǒng)化療方案。聯(lián)合PD-1抑制劑后，ORR可提高至30%-40%，中位PFS延長(zhǎng)至5-7個(gè)月。臨床研究顯示，化療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，促進(jìn)抗原釋放，與免疫治療協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

3化療/局部治療聯(lián)合免疫治療：原位免疫激活的探索3.2TACE聯(lián)合免疫治療TACE是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但術(shù)后腫瘤壞死可釋放大量免疫抑制因子（如VEGF、IL-6）。聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，提高遠(yuǎn)期療效。TACTICS研究顯示，TACE+索拉非尼+帕博利珠單抗較TACE+索拉非尼顯著延長(zhǎng)PFS（13.2個(gè)月vs8.5個(gè)月）和OS（22.8個(gè)月vs17.4個(gè)月）。

3化療/局部治療聯(lián)合免疫治療：原位免疫激活的探索3.3消融治療聯(lián)合免疫治療射頻消融（RFA）或微波消融（MWA）可通過(guò)原位滅活腫瘤，釋放腫瘤抗原。聯(lián)合PD-1抑制劑可激活全身性免疫應(yīng)答，降低復(fù)發(fā)率。臨床研究顯示，消融術(shù)后聯(lián)合免疫治療的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)60%-70%，顯著優(yōu)于單純消融治療。

4雙免疫聯(lián)合治療：強(qiáng)效免疫激活的新方向4.1PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑CheckMate040研究顯示，納武利尤單抗（3mg/kg）+伊匹木單抗（1mg/kg）在晚期肝癌中的ORR達(dá)31%，中位OS達(dá)23.2個(gè)月，且部分患者緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)24個(gè)月。該方案在PD-L1陰性患者中也顯示出療效，為不適合靶向治療或靶向治療失敗的患者提供了新選擇。

4雙免疫聯(lián)合治療：強(qiáng)效免疫激活的新方向4.2PD-1抑制劑+LAG-3抑制劑Relatlimab（LAG-3抑制劑）+納武利尤單抗的聯(lián)合方案在黑色素瘤中已顯示出療效，目前正探索在肝癌中的應(yīng)用。臨床前研究顯示，LAG-3與PD-1在T細(xì)胞表面共表達(dá)，雙阻斷可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞活性，早期臨床數(shù)據(jù)顯示ORR達(dá)20%，安全性良好。

5其他新興聯(lián)合策略：個(gè)體化治療的延伸5.1免疫治療+抗HER2治療HER2在肝癌中的陽(yáng)性率約5%-10%，與不良預(yù)后相關(guān)。曲妥珠單抗（抗HER2單抗）+帕博利珠單抗在HER2陽(yáng)性肝癌中顯示出初步療效，ORR達(dá)25%。

5其他新興聯(lián)合策略：個(gè)體化治療的延伸5.2免疫治療+代謝調(diào)節(jié)劑二甲雙胍可改善肝癌患者的胰島素抵抗，抑制腫瘤代謝；維生素D可調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，二者聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，目前正開展臨床研究。05ONE不同肝癌分期的免疫聯(lián)合用藥策略優(yōu)化

不同肝癌分期的免疫聯(lián)合用藥策略優(yōu)化4.1早期肝癌（BCLPA期）：輔助與新輔助治療中的聯(lián)合探索早期肝癌以根治性治療為目標(biāo)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。免疫聯(lián)合治療在輔助和新輔助治療中展現(xiàn)出潛力。

1.1根治性切除術(shù)后輔助治療IMbrave150研究的亞組分析顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)35%，尤其適用于血管侵犯或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。我國(guó)多中心研究顯示，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼輔助治療可提高3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率至68%。

1.2肝移植圍手術(shù)期治療肝移植是早期肝癌伴肝硬化患者的根治手段，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)仍是主要問(wèn)題。PD-1抑制劑聯(lián)合mTOR抑制劑（如西羅莫司）可降低免疫排斥反應(yīng)，同時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)，初步結(jié)果顯示5年生存率達(dá)85%，復(fù)發(fā)率降低12%。

1.3新輔助治療對(duì)于不可切除但有可能轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌（如大肝癌、緊鄰大血管），新輔助免疫聯(lián)合治療可縮小腫瘤、降期，提高手術(shù)切除率。臨床研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗新輔助治療可使40%的患者達(dá)到R0切除，且術(shù)后病理顯示腫瘤壞死率顯著提高。4.2中期肝癌（BCLPB期）：TACE聯(lián)合免疫的協(xié)同增效中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為TACE，但療效受腫瘤負(fù)荷和血管浸潤(rùn)影響。TACE聯(lián)合免疫治療的“1+1>2”效應(yīng)已得到臨床驗(yàn)證。

2.1TACE術(shù)后序貫免疫治療的時(shí)機(jī)推薦TACE術(shù)后2-4周開始免疫治療，此時(shí)腫瘤抗原釋放高峰，免疫細(xì)胞激活狀態(tài)最佳。過(guò)早治療可能影響TACE栓塞效果，過(guò)晚則可能錯(cuò)失免疫激活窗口。

2.2療效預(yù)測(cè)因素腫瘤負(fù)荷（如最大直徑>10cm）、甲胎蛋白（AFP）>400ng/mL、血管侵犯是影響TACE聯(lián)合免疫療效的因素。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮增加靶向藥物劑量或聯(lián)合雙免疫治療。4.3晚期肝癌（BCLPC期）：一線、二線、后線治療的選擇晚期肝癌的治療目標(biāo)為延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量，需根據(jù)患者體能狀態(tài)（PS評(píng)分）、肝功能（Child-Pugh分級(jí)）、分子標(biāo)志物制定個(gè)體化方案。

3.1一線治療優(yōu)選方案01-阿替利珠單抗+貝伐珠單抗：適用于無(wú)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)、未合并嚴(yán)重心血管疾病的患者，ORR達(dá)27.3%，中位OS達(dá)19.2個(gè)月；02-侖伐替尼+帕博利珠單抗：適用于有血管侵犯、高腫瘤負(fù)荷患者，ORR達(dá)36%，中位PFS達(dá)8.2個(gè)月；03-卡瑞利珠單抗+阿帕替尼：適用于我國(guó)乙肝相關(guān)肝癌患者，ORR達(dá)25.4%，中位OS達(dá)12.5個(gè)月。

3.2二線治療策略STEP4STEP3STEP2STEP1一線治療失敗后，需根據(jù)耐藥機(jī)制選擇方案：-索拉非尼進(jìn)展：可換用侖伐替尼+帕博利珠單抗（未用過(guò)免疫治療）或瑞戈非尼+卡博替尼（已用過(guò)免疫治療）；-免疫治療進(jìn)展：可考慮雙免疫聯(lián)合（納武利尤單抗+伊匹木單抗）或靶向藥物+化療（如卡博替尼+FOLFOX）；-靶向治療進(jìn)展：可考慮PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑或局部治療（如放療）+免疫治療。

3.3三線及以上治療對(duì)于多線治療失敗的患者，可考慮參加臨床試驗(yàn)（如新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙抗藥物）或使用最佳支持治療（BSC）。06ONE免疫治療聯(lián)合用藥的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物與個(gè)體化治療

1已知療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1.1PD-L1表達(dá)水平PD-L1表達(dá)是免疫治療的傳統(tǒng)預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但其在肝癌中的價(jià)值存在爭(zhēng)議：IMbrave150研究顯示，PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）患者中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的ORR達(dá)33%，陰性患者ORR為22%，提示PD-L1高表達(dá)者可能獲益更多，但陰性患者仍可從聯(lián)合治療中獲益。

1已知療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1.2腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高TMB（>10mut/Mb）患者可能從免疫治療中獲益更多。CheckMate040研究顯示，高TMB患者的ORR達(dá)25%，低TMB患者為12%。但TMB檢測(cè)在肝癌中標(biāo)準(zhǔn)化不足，臨床應(yīng)用受限。

1已知療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1.3微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H/dMMR）MSI-H在肝癌中的發(fā)生率僅1%-2%，但這類患者對(duì)免疫治療敏感，ORR可達(dá)50%-60。推薦對(duì)所有晚期肝癌患者進(jìn)行MSI檢測(cè)。

2腫瘤微環(huán)境特征與免疫療效2.1CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度“熱腫瘤”（CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)高）患者對(duì)免疫治療應(yīng)答更好。臨床研究顯示，聯(lián)合治療后CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度增加的患者，中位OS延長(zhǎng)至24個(gè)月，而浸潤(rùn)密度降低者僅12個(gè)月。

2腫瘤微環(huán)境特征與免疫療效2.2免疫抑制性細(xì)胞比例TAMs（CD163+）、MDSCs（CD33+HLA-DRlow）高表達(dá)與免疫治療耐藥相關(guān)。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化檢測(cè)這些細(xì)胞比例，可預(yù)測(cè)聯(lián)合治療療效。

2腫瘤微環(huán)境特征與免疫療效2.3血管生成標(biāo)志物VEGF、VEGFR-2高表達(dá)患者可能從抗血管生成+免疫聯(lián)合治療中獲益更多。IMbrave150研究顯示，VEGF高表達(dá)患者中，聯(lián)合治療的中位OS達(dá)24個(gè)月，顯著優(yōu)于索拉非尼組（14個(gè)月）。

3分子分型指導(dǎo)下的個(gè)體化聯(lián)合策略基于基因表達(dá)譜，肝癌可分為代謝型、增殖型、間質(zhì)型、免疫型四類：-代謝型：以代謝通路異常為主，可聯(lián)合免疫治療+代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍）；-增殖型：以細(xì)胞周期蛋白異常為主，可聯(lián)合免疫治療+CDK4/6抑制劑；-間質(zhì)型：以TGF-β信號(hào)激活為主，可聯(lián)合免疫治療+TGF-β抑制劑；-免疫型：以免疫浸潤(rùn)為主，可聯(lián)合免疫治療+CTLA-4抑制劑。液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞）可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)分子分型變化，指導(dǎo)方案調(diào)整。例如，ctDNA檢測(cè)到EGFR突變時(shí)，可考慮聯(lián)合EGFR抑制劑；檢測(cè)到TMB升高時(shí)，可增加免疫治療劑量。07ONE免疫治療聯(lián)合用藥的安全性管理與臨床實(shí)踐考量

1聯(lián)合治療常見不良反應(yīng)的類型與機(jī)制1.1免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）01irAEs是免疫治療的特征性不良反應(yīng)，發(fā)生率約30%-50%，聯(lián)合治療時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。常見類型包括：02-免疫性肝炎：發(fā)生率5%-10%，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，嚴(yán)重者可肝衰竭；03-免疫性肺炎：發(fā)生率3%-5%，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，影像學(xué)可見磨玻璃影；04-內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性：如甲狀腺功能減退（10%-15%）或亢進(jìn)（5%），需激素替代治療；05-皮膚毒性：皮疹（20%-30%），嚴(yán)重者可Stevens-Johnson綜合征。

1聯(lián)合治療常見不良反應(yīng)的類型與機(jī)制1.2靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)215靶向藥物的毒性譜與免疫治療不同，主要包括：-高血壓：發(fā)生率20%-30%，需嚴(yán)格控制血壓（<140/90mmHg）；-腹瀉：發(fā)生率10%-15%，需補(bǔ)液和止瀉治療。4-手足綜合征：發(fā)生率15%-25%，表現(xiàn)為手足麻木、疼痛，可外用尿素軟膏處理；3-蛋白尿：發(fā)生率10%-20%，需監(jiān)測(cè)尿蛋白，嚴(yán)重時(shí)減量或停藥；

1聯(lián)合治療常見不良反應(yīng)的類型與機(jī)制1.3聯(lián)合治療疊加毒性聯(lián)合治療時(shí)，不良反應(yīng)可能疊加或協(xié)同。例如，貝伐珠單抗（抗VEGF）與免疫治療聯(lián)合時(shí)，免疫性肝炎的發(fā)生率可升至8%-12%；侖伐替尼（TKI）與帕博利珠單抗聯(lián)合時(shí)，高血壓發(fā)生率達(dá)35%。

2不良事件的監(jiān)測(cè)、評(píng)估與處理流程2.1基線評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)分層治療前需全面評(píng)估：01-肝功能：Child-PughA級(jí)患者可耐受聯(lián)合治療，B級(jí)需減量，C級(jí)禁用；02-基礎(chǔ)疾?。何纯刂频母哐獕骸⑻悄虿?、自身免疫病患者需先控制；03-病毒載量：HBVDNA陽(yáng)性患者需先抗病毒治療（恩替卡韋或替諾福韋）；04-免疫狀態(tài)：有自身免疫病史者慎用免疫治療。05

2不良事件的監(jiān)測(cè)、評(píng)估與處理流程2.2治療期間的定期監(jiān)測(cè)01-血液學(xué)監(jiān)測(cè)：每2周查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)；02-免疫學(xué)監(jiān)測(cè)：每8周查甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能；03-影像學(xué)監(jiān)測(cè)：每8-12周查肝臟CT或MRI，評(píng)估療效；04-癥狀監(jiān)測(cè)：定期詢問(wèn)有無(wú)咳嗽、腹瀉、皮疹等irAEs癥狀。

2.3irAEs分級(jí)管理原則04030102-1級(jí)（輕度）：對(duì)癥處理，無(wú)需停藥，密切觀察；-2級(jí)（中度）：暫停免疫治療，給予潑尼松0.5-1mg/kg/d，若2周內(nèi)未改善，加用免疫抑制劑（如霉酚酸酯）；-3級(jí)（重度）：永久停用免疫治療，給予甲潑尼龍1-2mg/kg/d沖擊治療，3-5天后減量，加用英夫利昔單抗或他克莫司；-4級(jí)（危及生命）：積極搶救，血漿置換、機(jī)械通氣等支持治療。

3特殊人群的聯(lián)合用藥安全性考量3.1老年患者（≥65歲）老年患者肝腎功能減退，藥物清除率降低，需調(diào)整劑量：侖伐替尼從8mg/d減至6mg/d，阿帕替尼從500mg/d減至250mg/d。同時(shí)，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，避免過(guò)度治療。

3特殊人群的聯(lián)合用藥安全性考量3.2Child-PughB級(jí)患者此類患者藥物代謝能力下降，推薦使用低劑量方案：阿替利珠單抗（1200mgq3w）+貝伐珠單抗（7.5mg/kgq2w），或侖伐替尼（6mg/d）+帕博利珠單抗（100mgq3w）。

3特殊人群的聯(lián)合用藥安全性考量3.3合病毒性肝炎患者HBV相關(guān)肝癌患者需長(zhǎng)期服用抗病毒藥物（恩替卡韋或替諾福韋），避免HBV再激活；HCV相關(guān)肝癌患者若直接抗病毒治療（DAA）后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），可安全接受免疫聯(lián)合治療。08ONE未來(lái)展望與研究方向

1新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合探索當(dāng)前已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對(duì)PD-1/PD-L1和CTLA-4，但新型靶點(diǎn)如TIGIT、LILRB2、VISTA等正成為研究熱點(diǎn)。例如，TIGIT抑制劑（如替西木單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌早期臨床中顯示出ORR達(dá)28%，且與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，為PD-L1陰性患者提供了新選擇。

2聯(lián)合治療耐藥機(jī)制的破解與對(duì)策耐藥是聯(lián)合治療