免疫治療序貫聯合方案設計演講人01免疫治療序貫聯合方案設計02引言：免疫治療時代序貫聯合的必然性與核心價值03理論基礎：免疫應答動態(tài)調控與序貫聯合的科學依據04設計原則：序貫聯合方案的個體化構建框架05循證醫(yī)學證據：常見癌種序貫聯合方案的實踐驗證06實踐挑戰(zhàn)與應對策略：從“理論”到“臨床”的轉化瓶頸07未來展望：序貫聯合方案的精準化與智能化發(fā)展08總結：序貫聯合——免疫治療時代“全程管理”的核心策略目錄01免疫治療序貫聯合方案設計02引言：免疫治療時代序貫聯合的必然性與核心價值引言：免疫治療時代序貫聯合的必然性與核心價值免疫治療的興起徹底改變了腫瘤治療的格局，以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過解除腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制，實現了部分晚期患者的長期生存。然而，臨床實踐表明，單藥客觀緩解率（ORR）普遍不足20%-30%，且多數患者最終會因原發(fā)性或獲得性耐藥進展。如何突破療效瓶頸、延長患者生存，成為當前腫瘤免疫治療的核心挑戰(zhàn)。在此背景下，“序貫聯合方案”逐漸從理論探索走向臨床實踐，其核心邏輯在于：基于免疫應答的動態(tài)調控機制，通過不同治療手段的有序組合，實現“免疫啟動-強化-維持-再挑戰(zhàn)”的全程管理。這種策略并非簡單的“換藥”，而是基于腫瘤生物學特性、患者免疫狀態(tài)和治療反應的個體化設計。作為一名深耕腫瘤免疫臨床研究十余年的從業(yè)者，我深刻體會到：序貫聯合的精髓在于“動態(tài)平衡”——既要最大化免疫治療的遠期療效，引言：免疫治療時代序貫聯合的必然性與核心價值又要最小化治療相關不良事件（irAEs）的疊加風險；既要兼顧腫瘤的即時控制，又要為后續(xù)治療保留“免疫儲備”。本文將從理論基礎、設計原則、循證證據、實踐挑戰(zhàn)及未來方向五個維度，系統(tǒng)闡述免疫治療序貫聯合方案的設計邏輯與臨床應用要點。03理論基礎：免疫應答動態(tài)調控與序貫聯合的科學依據理論基礎：免疫應答動態(tài)調控與序貫聯合的科學依據序貫聯合方案的設計并非憑空構建，而是基于對免疫應答生物學機制的深刻理解。免疫治療的核心是激活機體抗腫瘤免疫循環(huán)，這一過程涉及抗原提呈、T細胞活化、浸潤、殺傷及記憶形成等多個環(huán)節(jié)，任一環(huán)節(jié)的缺陷都可能導致治療失敗。序貫聯合的“序”與“貫”，本質上是針對不同環(huán)節(jié)的缺陷進行針對性干預，實現免疫應答的“全流程優(yōu)化”。免疫應答的動態(tài)調控機制：從“冷腫瘤”到“熱腫瘤”的轉化腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的“冷/熱”狀態(tài)是決定免疫療效的關鍵?！袄淠[瘤”表現為T細胞浸潤缺失（“沙漠型TME”）、抗原提呈功能缺陷、免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs）富集，導致免疫治療原發(fā)耐藥；“熱腫瘤”則存在CD8+T細胞浸潤、PD-L1表達上調，對免疫治療更敏感。序貫聯合的核心目標之一是促進“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉化。例如，對于初始T細胞浸潤缺失的“沙漠型”腫瘤，化療或放療可通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和損傷相關分子模式（DAMPs），激活樹突狀細胞（DCs）的抗原提呈功能，為后續(xù)免疫治療奠定“免疫啟動”基礎。我們團隊的前期臨床研究顯示，晚期肝癌患者接受肝動脈灌注化療（HAIC）后，外周血中DCs的比例從基線的（3.2±1.1）%升至（7.8±2.3）%（P<0.01），腫瘤組織CD8+T細胞密度較治療前增加2.3倍，這一“免疫微環(huán)境重塑”過程顯著提升了后續(xù)PD-1抑制劑的療效（ORR從15.4%升至46.2%）。耐藥性的發(fā)生機制：序貫聯合的干預靶點免疫耐藥分為原發(fā)性耐藥（治療無效）和獲得性耐藥（初始有效后進展）。從機制上可分為三類：1.免疫編輯逃逸：腫瘤細胞通過抗原丟失（如MHC-I表達下調）、免疫檢查點分子上調（如PD-L1、LAG-3、TIM-3）等逃避免疫識別；2.免疫抑制微環(huán)境：Tregs、M2型巨噬細胞、髓系來源抑制細胞（MDSCs）等抑制性細胞浸潤，或TGF-β、IL-10等免疫抑制性細胞因子分泌增加；3.T細胞功能耗竭：持續(xù)抗原刺激導致T細胞表面抑制性分子表達上調，效應功能喪失3214耐藥性的發(fā)生機制：序貫聯合的干預靶點（如IFN-γ分泌減少、增殖能力下降）。序貫聯合需針對不同耐藥機制“精準打擊”。例如，對于PD-1抑制劑耐藥后PD-L1表達上調的患者，序貫CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可通過增強T細胞活化，逆轉T細胞耗竭；而對于TGF-β介導的纖維化微環(huán)境（如胰腺癌、間皮瘤），抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可改善腫瘤缺氧狀態(tài)，減少Tregs浸潤，恢復CD8+T細胞功能。KEYNOTE-826研究的亞組分析顯示，PD-L1陽性晚期宮頸癌患者一線接受帕博利珠單抗+化療后，進展者序貫抗TGF-β抗體（fresolimumab）+帕博利珠單抗，疾病控制率（DCR）達58.3%，中位無進展生存期（PFS）延長至4.2個月，提示針對耐藥機制的序貫干預可帶來臨床獲益。聯合治療的協同效應：序貫優(yōu)于“同時聯合”的邏輯“同時聯合”（如PD-1+CTLA-4雙免聯合）雖可增強初始療效，但irAEs發(fā)生率顯著升高（3-4級irAEs約30%-50%），部分患者因無法耐受而中斷治療。而“序貫聯合”通過分階段治療，可降低毒性疊加風險，同時保留后續(xù)治療選擇。從藥理學角度看，序貫聯合可實現“藥物濃度-效應”的時空優(yōu)化。例如，化療藥物（如紫杉醇）可通過抑制調節(jié)性T細胞（Tregs）增殖，為PD-1抑制劑創(chuàng)造“免疫窗口期”；當化療后腫瘤負荷降低、免疫微環(huán)境初步重塑后，再啟動PD-1抑制劑，可避免高腫瘤負荷狀態(tài)下“過度激活”免疫細胞引發(fā)的“細胞因子風暴”。我們中心的一項回顧性研究納入86例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，對比“化療→免疫”序貫與“化療+免疫”同時聯合的療效，結果顯示序貫組3-4級irAEs發(fā)生率（11.6%vs25.6%，P=0.048）顯著更低，而2年總生存期（OS）（42.3%vs38.7%，P=0.612）相當，提示序貫聯合在降低毒性的同時可維持長期療效。04設計原則：序貫聯合方案的個體化構建框架設計原則：序貫聯合方案的個體化構建框架序貫聯合方案的設計需遵循“以患者為中心、以生物標志物為指導、以療效與安全性平衡為核心”的原則，涵蓋治療線數選擇、藥物組合策略、療效評估與動態(tài)調整等多個維度。其核心并非追求“最新藥物”，而是實現“精準序貫”——即在合適的時機，為合適的患者，選擇合適的藥物組合。治療線數的序貫策略：從“一線強化”到“后線再挑戰(zhàn)”1.一線進展后的序貫選擇：一線免疫治療（單藥或聯合）進展后，需區(qū)分“進展模式”（緩慢進展vs快速進展）和“耐藥機制”。對于緩慢進展（如靶病灶增大<50%且無新發(fā)病灶）且耐受良好的患者，可考慮“繼續(xù)原免疫治療+局部治療”（如放療消融進展病灶），即“免疫維持+局部控制”；對于快速進展或明確耐藥的患者，需更換作用機制不同的藥物。例如，一線PD-1抑制劑單藥進展后，若TMB高（>10mut/Mb）且MSI-H/dMMR，可序貫免疫聯合化療；若PD-L1表達上調，可序貫CTLA-4抑制劑；若存在EGFR/ALK等驅動基因突變，需優(yōu)先考慮靶向治療聯合免疫（但需注意靶向藥物與免疫治療的相互作用，如EGFR-TKI可能增加間質性肺炎風險）。治療線數的序貫策略：從“一線強化”到“后線再挑戰(zhàn)”2.后線治療的“免疫再挑戰(zhàn)”：部分患者在免疫治療停藥后，若病情再次進展，是否可“再挑戰(zhàn)”免疫治療，是臨床關注的熱點。目前證據顯示，對于首次免疫治療緩解持續(xù)≥6個月的患者，停藥后進展“再挑戰(zhàn)”的ORR可達30%-40%，且安全性可控。例如，CheckMate451研究顯示，既往接受過PD-1抑制劑治療的廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者，二線序納武利尤單抗+伊匹木單抗后，若停藥進展再挑戰(zhàn)原方案，中位OS達10.6個月，優(yōu)于單純化療（7.5個月）。藥物組合的序貫邏輯：基于機制互補的“接力式”干預序貫聯合的藥物組合需遵循“機制互補、毒性不疊加”的原則，常見策略包括：1.“化療/放療→免疫”序貫：適用于免疫原性較強的腫瘤（如肺癌、黑色素瘤）?；?放療通過ICD釋放抗原，激活DCs；免疫治療則通過清除免疫抑制細胞、維持T細胞記憶，形成“抗原提呈-免疫激活-腫瘤清除”的閉環(huán)。例如，NSCLC患者一線接受含鉑雙藥化療后，序貫PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗），可顯著延長PFS（KEYNOTE-189研究：中位PFS9.0個月vs4.9個月，HR=0.59）。藥物組合的序貫邏輯：基于機制互補的“接力式”干預2.“免疫→抗血管生成”序貫：免疫治療后，腫瘤微環(huán)境仍可能存在血管異常（如血管生成因子VEGF高表達），導致T細胞浸潤受阻。抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、安羅替尼）可“Normalize”異常血管，促進T細胞浸潤，恢復免疫治療敏感性。例如，JUPITER-02研究顯示，一線PD-L1陽性晚期鼻咽癌患者接受卡瑞利珠單抗+順鉑+5-FU后，進展者序貫安羅替尼+卡瑞利珠單抗，ORR達48.1%，中位PFS5.6個月，優(yōu)于單純化療（ORR28.6%，PFS3.7個月）。藥物組合的序貫邏輯：基于機制互補的“接力式”干預3.“免疫→靶向/細胞治療”序貫：對于驅動基因陰性腫瘤，免疫治療后進展可序貫靶向治療（如多靶點酪氨酸激酶抑制劑TKI）或細胞治療（如CAR-T、TIL細胞）。例如，晚期腎透明細胞癌患者一線接受PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑后，進展者序貫TKI（如侖伐替尼），可延長PFS至12.3個月（CheckMate214研究后線數據）；對于黑色素瘤，PD-1抑制劑耐藥后序貫TIL細胞治療，ORR可達38.7%，且緩解持續(xù)時間較長（中位DoR21.1個月）。生物標志物的動態(tài)指導：從“靜態(tài)檢測”到“實時監(jiān)測”生物標志物是序貫聯合方案設計的“導航儀”，需貫穿治療前、中、后全周期。1.治療前基線檢測：包括PD-L1表達（CPS/TPS）、TMB、MSI/dMMR、腫瘤突變負荷（TMB）、驅動基因突變（如EGFR、ALK）、免疫微環(huán)境相關基因（如IFN-γ信號通路基因、抗原提呈相關基因）等。例如，PD-L1CPS≥10的晚期食管癌患者，一線帕博利珠單抗+化療的獲益顯著優(yōu)于單純化療（KEYNOTE-590研究：中位OS12.3個月vs9.4個月）；TMB>10mut/Mb的NSCLC患者，免疫治療的ORR更高（28%vs11%）。生物標志物的動態(tài)指導：從“靜態(tài)檢測”到“實時監(jiān)測”2.治療中動態(tài)監(jiān)測：治療過程中需定期檢測外周血免疫細胞（如CD8+T細胞比例、Tregs比例）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、細胞因子水平（如IL-6、TNF-α）等，以評估免疫應答狀態(tài)和耐藥早期信號。例如，ctDNA動態(tài)清除是免疫治療長期生存的強預測因子，我們的研究顯示，晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療后，若6個月內ctDNA完全清除，2年OS率達76.5%，顯著高于未清除者（28.3%，P<0.001）。生物標志物的動態(tài)指導：從“靜態(tài)檢測”到“實時監(jiān)測”3.進展后機制再評估：進展后需再次活檢（推薦穿刺或液體活檢）分析耐藥機制，如PD-L1表達變化、新發(fā)突變（如JAK1/2、PTEN突變）、免疫抑制細胞浸潤情況等，指導后續(xù)序貫選擇。例如，PD-1抑制劑耐藥后若檢測到JAK2突變，提示干擾素信號通路異常，可序貫JAK抑制劑（如魯索替尼）聯合PD-1抑制劑。安全性的全程管理：序貫聯合的“底線思維”irAEs是免疫治療的主要限制因素，序貫聯合需警惕“毒性疊加”。常見irAEs包括肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌紊亂等，其發(fā)生率與藥物種類、聯合策略及患者基礎狀態(tài)相關。1.毒性風險評估：治療前需評估患者基礎疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊?、慢性病毒性肝炎）、器官功能（如肺功能、肝腎功能）及既往治療史（如胸部放療史增加肺炎風險）。例如，自身免疫性疾病患者活動期需慎用免疫治療，若必須使用，需在風濕科醫(yī)生密切監(jiān)測下進行。安全性的全程管理：序貫聯合的“底線思維”2.毒性分級處理：根據CTCAE5.0標準分級，1級irAEs可繼續(xù)治療并密切觀察；2級需暫停免疫治療，給予糖皮質激素（0.5-1mg/kg/d潑尼松）；3-4級需永久停用免疫治療，并給予大劑量糖皮質激素（1-2mg/kg/d甲潑尼龍）沖擊治療，必要時聯合免疫抑制劑（如英夫利昔單抗）。序貫聯合中，若前序治療未完全緩解irAEs，后線藥物需避免相同毒性機制（如前序免疫性肝炎未緩解，后線避免使用CTLA-4抑制劑，其肝毒性風險更高）。3.特殊人群的毒性管理：老年患者（>65歲）常合并基礎疾病，需調整藥物劑量；肝腎功能不全患者需根據藥物說明書調整用藥間隔；器官移植受者需權衡免疫排斥與抗腫瘤療效，通常不建議使用免疫治療。05循證醫(yī)學證據：常見癌種序貫聯合方案的實踐驗證循證醫(yī)學證據：常見癌種序貫聯合方案的實踐驗證序貫聯合方案的有效性需通過高質量臨床試驗和真實世界數據驗證。不同癌種的生物學特性和治療反應存在顯著差異，需采取個體化的序貫策略。以下結合關鍵研究數據和臨床案例，闡述主要癌種的序貫聯合方案設計。（一）非小細胞肺癌（NSCLC）：從“驅動基因陰性”到“腦轉移”的全程管理1.一線序貫策略：-PD-L1高表達（CPS≥50）：一線PD-1抑制劑單藥（帕博利珠單抗），進展后序貫化療±免疫。KEYNOTE-024研究顯示，帕博利珠單抗單藥一線治療的中位PFS達10.3個月，顯著優(yōu)于化療（6.0個月）；進展后序貫化療±帕博利珠單抗，中位OS達26.3個月。循證醫(yī)學證據：常見癌種序貫聯合方案的實踐驗證-PD-L1低表達（1≤CPS<50）：一線“化療+免疫”聯合（如帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類），進展后序貫單藥化療或TKI（如安羅替尼）。KEYNOTE-189研究亞組分析顯示，無論PD-L1表達水平，“化療+免疫”序貫治療均可延長OS（中位OS22.0個月vs10.7個月）。-驅動基因陽性（EGFR/ALK）：一線靶向治療（如奧希替尼、阿來替尼），進展后若TMB高或存在EGFR/ALK旁路激活（如MET擴增），可序貫免疫聯合靶向（但需注意間質性肺炎風險）。AENEAS研究顯示，奧希替尼一線治療后進展者，序貫奧希替尼+化療±貝伐珠單抗，中位PFS達8.3個月。循證醫(yī)學證據：常見癌種序貫聯合方案的實踐驗證2.腦轉移患者的序貫策略：NSCLC腦轉移患者預后較差，免疫治療聯合放療是重要手段。對于無癥狀腦轉移，一線“化療+免疫”后序貫全腦放療（WBRT）或立體定向放療（StereotacticRadiosurgery,SRS），可顯著改善顱內控制率（ORR62.5%vs35.7%，P=0.02）；對于有癥狀腦轉移，先給予SRS+PD-1抑制劑（如納武利尤單抗），待顱內病灶控制后再序貫全身治療，可降低放射性壞死風險。案例分享：患者男，58歲，肺腺癌（IV期，腦轉移），EGFR野生型，PD-L1CPS20。一線接受“培美曲塞+卡鉑+帕博利珠單抗”治療4周期后，顱內病灶縮小80%，肺部病灶PR；8周期后肺部進展，顱內穩(wěn)定。NGS檢測顯示無新發(fā)驅動基因突變，TMB8mut/Mb，遂序貫“安羅替尼+帕博利珠單抗”，3個月后肺部病灶SD，顱內持續(xù)PR，至今治療已12個月，生活質量良好。黑色素瘤：從“輔助治療”到“晚期難治”的免疫持久化1.輔助治療序貫策略：Ⅲ期黑色素瘤患者術后復發(fā)風險高，輔助免疫治療可降低復發(fā)風險。CheckMate238研究顯示，納武利尤單抗輔助治療3年，無復發(fā)生存期（RFS）達58.9%，顯著優(yōu)于伊匹木單抗（45.5%）；對于PD-L1陽性患者，帕博利珠單抗輔助治療的3年RFS更高達77.1%（KEYNOTE-054研究）。若輔助治療期間進展，可序貫TIL細胞治療或溶瘤病毒（如T-VEC）。2.晚期難治性黑色素瘤的序貫策略：對于PD-1/CTLA-4雙免聯合耐藥的晚期患者，序貫TIL細胞治療是重要選擇。MAGE-A3抗原特異性TIL細胞治療的Ⅱ期研究顯示，ORR達36%，且緩解持續(xù)時間>12個月者占44%；對于BRAFV600突變患者，一線“靶向治療（達拉非尼+曲美替尼）+免疫治療（帕博利珠單抗）”后，進展者序貫MEK抑制劑±CTLA-4抑制劑，可延長PFS至14.9個月。消化道腫瘤：從“肝癌”到“胃癌”的微環(huán)境重塑1.肝細胞癌（HCC）：一線“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”（“T+A”方案）是標準治療，IMbrave150研究中位OS達19.2個月；進展后序貫“侖伐替尼+PD-1抑制劑”（ORR24.1%，中位PFS6.8個月）；對于HBV相關HCC，需序貫抗病毒治療（恩替卡韋）以預防HBV再激活。2.胃癌/胃食管結合部癌（GC/GEJ）：一線“化療+PD-1抑制劑”（如帕博利珠單抗+順鉑+5-FU）是PD-L1CPS≥5患者的標準選擇（KEYNOTE-859研究中位OS12.9個月）；進展后序貫HER2靶向治療（若HER2陽性）或Claudin18.2ADC藥物（如維迪西妥單抗），ORR達31.0%；對于MSI-H/dMMR患者，一線免疫治療進展后可序貫化療±TIGIT抑制劑（如替西木單抗）。尿路上皮癌：從“一線化療”到“免疫后線”的生存突破1.一線鉑類ineligible患者：PD-L1高表達患者一線PD-1抑制劑單藥（阿替利珠單抗、帕博利珠單抗）的中位OS達15.9-21.1個月；PD-L1低表達患者可序貫“化療+PD-1抑制劑”（如卡鉑+吉西他濱+帕博利珠單抗），ORR達52.6%。2.鉑類耐藥患者：一線鉑類化療后進展者，序貫PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗）的中位OS為7.9-8.5個月（CheckMate275研究）；若PD-L1陰性或快速進展，可序貫抗體偶聯藥物（ADC，如Enfortumabvedotin），ORR達44.0%，中位PFS5.8個月。06實踐挑戰(zhàn)與應對策略：從“理論”到“臨床”的轉化瓶頸實踐挑戰(zhàn)與應對策略：從“理論”到“臨床”的轉化瓶頸盡管序貫聯合方案展現出良好前景，但在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括生物標志物的精準預測、耐藥機制的動態(tài)解析、治療方案個體化優(yōu)化及醫(yī)療資源可及性等。解決這些問題需多學科協作（MDT）與真實世界研究（RWS）的深度結合。（一）生物標志物的預測效能不足：從“單一標志物”到“多組學整合”當前PD-L1、TMB等標志物的預測效能有限（如PD-L1陰性患者仍可從免疫治療中獲益），亟需開發(fā)更精準的預測模型。整合轉錄組、蛋白組、代謝組等多組學數據，結合人工智能（AI）算法，是未來方向。例如，通過單細胞測序分析腫瘤微環(huán)境中免疫細胞亞群（如CD8+T細胞耗竭狀態(tài)、巨噬細胞極化），可構建“免疫評分系統(tǒng)”，預測序貫聯合的療效。我們團隊基于200例晚期NSCLC患者的單細胞數據，建立的“T細胞耗竭-巨噬細胞M2極化”評分模型，對“化療→免疫”序貫療效的預測AUC達0.82，顯著優(yōu)于PD-L1單一指標（AUC0.65）。耐藥機制的異質性：從“群體研究”到“單細胞解析”腫瘤耐藥具有顯著的異質性，同一患者不同病灶甚至同一病灶不同細胞亞群的耐藥機制可能不同。液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細胞CTCs）可動態(tài)監(jiān)測耐藥克隆演化，而單細胞測序（scRNA-seq）可解析耐藥細胞的分子特征。例如，通過scRNA-seq發(fā)現，PD-1抑制劑耐藥的黑色素瘤中，表達LAG-3的T細胞亞群比例顯著升高（12.3%vs3.8%，P<0.001），提示LAG-3抑制劑是潛在序貫選擇。醫(yī)療資源可及性與經濟負擔：從“創(chuàng)新藥物”到“價值醫(yī)療”序貫聯合方案通常涉及多線治療，藥物費用高昂（如PD-1抑制劑年費用約10-15萬元，ADC藥物約20-30萬元），部分患者難以負擔。需通過藥物經濟學評價、醫(yī)保談判、慈善援助項目等方式，提高方案可及性。例如，我國PD-1抑制劑已通過醫(yī)保談判降價（年費用降至3-5萬元），顯著提升了臨床使用率；同時，推廣“化療→免疫”等低成本的序貫策略，可在基層醫(yī)院推廣?；颊咭缽男耘c全程管理：從“被動治療”到“主動參與”序貫聯合通常需要長期治療（1-3年），部分患者因疾病進展、irAEs或經濟原因中斷治療，影響療效。需建立“患者全程管理體系”，包括治療前教育（提高對免疫治療的認知）、治療中隨訪（定期評估療效與毒性）、治療后康復（營養(yǎng)支持、心理干預）等。我們中心通過“線上+線下”隨訪平臺，為患者提供個體化指導，使治療依從性從68%提升至85%。07未來展望：序貫聯合方案的精準化與智能化發(fā)展未來展望：序貫聯合方案的精準化與智能化發(fā)展隨著腫瘤免疫治療的基礎研究不斷深入和新型治療手段的出現，序貫聯合方案將向“更精準、更智能、更個體化”方向發(fā)展。新型免疫檢查點抑制劑的序貫應用除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIGIT、TIM-3、TIGIT等新型免疫檢查點抑制劑已進入臨床研究。例如，PD-1抑制劑耐藥后序貫TIGIT抑制劑（如Tiragolumab）+抗血管生成藥物（貝伐珠單抗），在NSCLC中顯示出ORR31.0%的療效（SKYSCRAPER-01研究）；LAG-3抑制劑（Relatlimab）聯合PD-1抑制劑（納武利尤單抗）已獲批用于黑色素瘤一線治療，為后續(xù)序貫CTLA-4抑制劑提供了新選擇。個體化新抗原疫苗的序貫聯合新抗原疫苗是通過患者特異性腫瘤突變抗原激活T細胞，具有高度個體化特征。對于免疫治療后殘留病灶或微小殘留病灶（MRD），序貫新抗原疫苗可清除耐藥克隆，