論文題目DAAs藥物聯(lián)合PR12周方案治療慢性丙型肝炎中的不良反應處理摘要慢性丙型病毒性肝炎簡述治療方案簡述DAAs藥物聯(lián)合PR12周治療慢性丙型肝炎方案解讀DAAs藥物不良反應處理PR12周治療不良反應處理臨床中DAAs藥物聯(lián)合PR12周治療慢性丙型肝炎方案中的不良反應處理參考文獻慢性丙型病毒性肝炎簡述慢性丙型肝炎（HCV）是黃病毒科中嗜肝病毒的唯一成員，為單股正鏈RNA病毒，基因組全長為9600個核苷酸，包括一個5’端非編碼區(qū)（5’-untranslatedregion，5’UTR）、一個大的開放解碼框（openreadingframe，ORF）和一個3’端非編碼區(qū)（3’--untranslatedregion，3’UTR）,編碼一條長約3010個氨基酸的聚合蛋白前體，經(jīng)病毒和宿主蛋白酶及信號肽酶裂解產(chǎn)生至少10個結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。結(jié)構(gòu)蛋白位于多肽的N端，包括核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7；非結(jié)構(gòu)蛋白包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，參與聚合酶的活化、蛋白酶的水解及解毒的復制等。目前已在世界范圍內(nèi)鑒定出6種主要HCV基因型和50多種亞型。HCV為直接55-65nm的球星顆粒，外有脂質(zhì)外殼、囊膜和棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)部由核心蛋白和核酸組成的核衣殼結(jié)構(gòu)。HCV最早于1989年在一例輸血后非甲非乙型肝炎患者的血清中通過免疫法篩選表達文庫時被鑒定出來。在過去20多年里，隨著體外HCV復制子（replicon）系統(tǒng)、HCV假病毒系統(tǒng)（HCVpp）及HCV感染性細胞模型（HCVcc）的構(gòu)建和完善，使得對HCV病原學上的認識能夠更加深入。傳播途徑（1）經(jīng)血和血液制品傳播經(jīng)血和血液制品傳播是丙型肝炎的主要傳播途徑。輸血后非甲非乙型肝炎患者，80%以上由HCV引起。反復輸入多個供血員血液或血制品者，更易發(fā)生丙型肝炎，輸血3次以上者感染HCV的危險性增高2~6倍。微量血液也可傳播HCV，如共用污染血液的注射器的毒癮、藥癮者丙型肝炎發(fā)病率明顯高于一般人群。意外針刺、創(chuàng)傷性醫(yī)療檢查、血液透析、器官移植等醫(yī)源性傳播也不能忽視。（2）經(jīng)生活密切接觸傳播日本學者通過病毒基因型分析，同一家庭成員HCVRNA陽性者，為同一亞型，提示家庭內(nèi)生活密切接觸可以傳播丙型肝炎。經(jīng)生活密切接觸傳播HCV在非輸血傳播的患者中可能占有重要地位，但尚不能明確是通過何種方式傳播。（3）母嬰傳播母嬰傳播可分為產(chǎn)前(宮內(nèi))感染、分娩時感染傳播和產(chǎn)后傳播，后者主要是哺乳傳播，乳汁中可檢出HCVRNA，哺乳可以傳播HCV。（4）經(jīng)性接觸傳播HCV感染可以經(jīng)性接觸傳播，但其機率較HBV低。治療方案簡述治療目標和意義HCV感染的治療目標是通過最大限度的抑制或清除HCV，表現(xiàn)為HCVRNA持續(xù)陰性、肝臟酶學指標和肝功能（ALT、AST、GGT、膽紅素、白蛋白）正常，從而達到減少HCV相關(guān)肝硬化、肝衰竭、肝癌的發(fā)生，延長生存時間，提高生活質(zhì)量。目前PR方案治療HCV仍是國內(nèi)標準治療方案（指南推薦在尚無DAAs藥物地區(qū)），DAAs方案也在2019年進入我國治療方案，但目前使用DAAs聯(lián)合PR12周方案較多。PR方案有效抗-HCV治療可以改善患者的長期生存率和生活質(zhì)量、控制HCV傳播和疾病進展?，F(xiàn)有藥物及療效IFN-a和復合IFN-a短效干擾素每周3次，療程6個月，SVR（持續(xù)病毒學應答）率約為6%；療程12月，SVR率約為42%。治療效果不佳，療程長，不良反應發(fā)生率高，患者依從性差。PEG-IFN-a+RBV單藥PEG-IFN-a每周1次，療程12個月，SVR約為39%；聯(lián)合RBV，每周1次，療程12個月，SVR約為54-56%.療程48周，SVR約為70%左右。治療效果不佳，療程長，不良反應發(fā)生率高，患者依從性差。DAAsDAAs藥物治療12周，每天1次口服，SVR80%以上，聯(lián)合PR方案12周SVR97%。治療效果好，療程短，不良反應發(fā)生率低，患者依從性好。GT1經(jīng)治：72WGT1初治：48WGT1經(jīng)治：72WGT1初治：48WGT1無應答：48WGT1初治/復發(fā)：24WGT1肝硬化：24WGT1非肝硬化：12W無嚴重不良反應安全性良好1.《丙型肝炎防治指南》（2015年更新版）1.《丙型肝炎防治指南》（2015年更新版）2.KaoJHetal.JGastroenterolHepatol.2016Oct;31(10)1757-1765.（圖1）PR2004年1PR48周治療中國慢丙肝患者PR2004年1PR48周治療中國慢丙肝患者2SVR(%)西美瑞韋+PR24/48周治療中國基因1型慢丙肝患者2016年3丹諾瑞韋+PR12周治療中國基因1型慢丙肝患者2017年4（圖2）1.HadziyannisSJ.AnnInternMed.2004.1.HadziyannisSJ.AnnInternMed.2004.2.RaoHY,etal.JGastroenterolHepatol.2017Jan;32(1)244-252..3.WeiL,etal.JGastroenterolHepatol.2016;31(5):912-20.4.ZhengSJ,WeiL,etal.APASL2017OralPresentation.從圖2可以看出隨著對HCV的認識進一步加深，治療方案也趨于多樣化且治療效果也有著顯著提高，從最開始的PR方案到現(xiàn)在的丹諾瑞韋+PR12周方案，SVR率有了質(zhì)的提高。DAAs藥物不良反應處理DrugAEPercentage

(n/N)DanoprevirNausea14.3%

(10/70)Diahorea11.4%

(8/70)RTVNausea14.3%

(10/70)PEG-IFNNeutrophil

cell

decrease88.6%

(62/70)White

blood

cell

decreased82.9%

(58/70)Platelet

decreased51.4%

(36/70)Flu

like

Symptom42.9%

(30/70)Headche28.6%

(20/70)Fatigue28.6%

(20/70)Lymphocyte

decreased28.6%

(20/70)Fever24.3%

(17/70)Nausea20.0%

(14/70)Weigh

decrease17.1%

(12/70)Low

appetite12.9%

(9/70)Vomiting11.4%

(8/70)dizzle11.4%

(8/70)Erythra11.4%

(8/70)Alopecia11.4%

(8/70)Anemia11.4%

(8/70)AST

increase11.4%

(8/70)ALT

increase10.0%

(7/70)

hemobilirubin

increase

10.0%

(7/70)RBVAnemia52.9%

(37/70)Hematolysis14.3%

(10/70)Nause14.3%

(10/70)ZhengSJ,WeiL,etal.APASL2017OralPresentation.Loss

of

appetiteZhengSJ,WeiL,etal.APASL2017OralPresentation.10.0%

(7/70)（圖3）圖3是魏來教授（北京大學肝病研究所所長，“丙型肝炎和肝病免疫治療”北京市重點實驗室主任。擔任中華醫(yī)學會肝病學分會第六屆主任委員，建立了中華醫(yī)學會肝病學分會青年委員會并兼任首任主任委員，擔任中華醫(yī)學會北京分會肝病學分會第四屆主任委員，組建北京肝病學分會各個學組。擔任亞太肝病學會丙肝工作組專家成員、《中華肝臟病雜志》副總編輯、《中華臨床感染病雜志》副主編等。）發(fā)表的2017年APASL（亞太協(xié)會肝臟研究學會年會）關(guān)于達諾瑞韋（丹諾瑞韋）AE（不良反應）的研究。從中可以看到與達諾瑞韋相關(guān)的不良反應僅有惡心和腹瀉。針對這兩項AE，魏來教授表示只需要對應處理，無需額外處理。由此可見DAAs藥物本身的AE較少，安全性高。PR12周治療不良反應處理干擾素不良反應不良反應發(fā)生率流感樣癥狀發(fā)熱41-46肌痛40-56關(guān)節(jié)痛22-34頭痛43-62疲乏60-90食欲下降24-30中性粒細胞減少<

0，75

×109/L22.2-27<

0，5

×109/L<

3-6血小板減少<

100×109/L<

5<

25

×109/L<

1神經(jīng)精神癥狀抑郁20-60躁狂3-15失眠30-40皮膚病變瘙癢19-29皮疹16-24注射局部反應23-75脫發(fā)28-36皮膚干燥10-24甲狀腺功能異常5-15糖尿病1型糖尿病2.62型糖尿病1.7呼吸系統(tǒng)癥狀呼吸困難13-26咳嗽10-23消化道癥狀體質(zhì)量減輕20-30腹瀉15-25腹痛10-15惡心30-40嘔吐10-15慢性病毒性肝炎患者干擾素α治療不良反應臨床處理專家共識,JClinHepatol，2014;11(30):1106-1111（圖4）慢性病毒性肝炎患者干擾素α治療不良反應臨床處理專家共識,JClinHepatol，2014;11(30):1106-1111圖4是2014年的慢性病毒性肝炎患者干擾素a治療不良反應臨床處理專家共識，其中明確羅列了關(guān)于PR方案所帶來的大多不良反應?，F(xiàn)針對以上不良反應總結(jié)一下處理方式：流感樣癥狀--具有自限性，可在治療的前幾周消失；--可預防性給予NSAIDs/對乙酰胺基苯酚(≤2000mg/d)(晚上/睡前)--就寢前或傍晚給藥，使患者在睡眠中度過發(fā)熱期--一般不需治療藥物的減量，可建議患者在休息日注射，攝入充足的水和碳水化合物血液系統(tǒng)不良反應A：貧血的處理--Peg?IFN誘導的骨髓抑制和RBV導致的溶血是引起貧血的原因，是導致治療終止的主要不良反應，然而發(fā)生治療相關(guān)的貧血的患者較未發(fā)生貧血者有更高的SVR--多數(shù)患者Hb下降10–50g/L,平均30–40g/L文獻報道及Peg-IFNa-2b說明書的推薦對于出現(xiàn)與治療相關(guān)的貧血：第1步:RBV劑量為800－1200mg/d者，每次減量200mg；RBV劑量為1400mg/d者，每次減量400mg第2步:若需要，RBV再減量200mg第3步:Hb降至<80g/L，停用RBV促紅細胞生成素α或β，可用于對早期(治療前8周內(nèi))貧血的患者，以防止治療終止B:血小板減少癥--嚴重的血小板減少癥發(fā)生率低(約1%)，且嚴重的出血罕見，這些血細胞減少癥的臨床意義尚不明確。--密切監(jiān)測血小板計數(shù)，監(jiān)測出血相關(guān)癥狀：牙齦出血、鼻衄、皮下血腫等--人重組IL-11(rhIL-11)是目前唯一批準用于促進血小板生成的藥物，并且與G-CSF間無不良相互作用--必要時調(diào)整干擾素的劑量說明書推薦的Peg-IFNa-2b應用第1步:Peg-IFN減半：血小板計數(shù)<50×109/L第2步:Peg-IFN停用：血小板計數(shù)<25×109/L說明書推薦的Peg-IFNa-2b應用第1步:Peg-IFN減半：血小板計數(shù)<50×109/L第2步:Peg-IFN停用：血小板計數(shù)<25×109/L--嚴重血小板減少的病人可以輸注血小板懸液C:中性粒細胞減少癥--Peg-IFN引起的骨髓抑制可導致中性粒細胞減少癥ANC:1000-1500=輕度感染風險500-1000=中度感染風險<500=重度感染風險--中性粒細胞的絕對計數(shù)(ANC)＜0.75×109/L較常見，22.2-27%；ANC＜0.5×109/L發(fā)生約為3-6%；但嚴重的感染與治療相關(guān)的ANC減少間并無相關(guān)。治療最初2~4周出現(xiàn)中性粒細胞減少，然后趨于穩(wěn)定,中性粒細胞計數(shù)一般在停止治療4周內(nèi)恢復到基線(治療前)水平不調(diào)整干擾素的劑量但同時使用升高白細胞的藥物，如粒細胞集落刺激因子（G-CSF），皮下每周三次；維持ANC750/mL說明書推薦的Peg-IFNa-2b應用第1步:Peg-IFN減半：ANC<0.75×109/L第2步:Peg-IFN停用：ANC<0.5×109/L神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應處理IFNα治療所致的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應包括急性精神紊亂、抑郁、精神恍惚、焦慮、煩躁等，偶爾也有欣快感。急性精神紊亂常見于大劑量IFNα治療中，抑郁多見于CHC患者，發(fā)生率約為21％～58％，常發(fā)生于IFNα治療２個月后，３個月后達高峰，而焦慮在第3～4個月達高峰臨床處理：A:精神疾病發(fā)生率與治療前危險因素、IFNα劑量和治療時間相關(guān)。IFNα治療前應仔細詢問患者的精神疾病史及家族史；B:IFNα治療過程中出現(xiàn)情緒低落、焦慮和易怒的患者，應及時請心理專科醫(yī)師進行評估和診治，癥狀嚴重者或伴自殺或傷害他人傾向時應及時停用IFNα；C:藥物治療不能控制的抑郁或躁狂患者應及時停用IFNα；D:治療前應由心理?？漆t(yī)師對高?；颊哌M行評估，在充分知情同意的前提下謹慎使用IFNα，并由心理和精神科?？漆t(yī)師及家人進行嚴密監(jiān)測，目前尚無證據(jù)表明高危險人群預防用藥可獲益。抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀處理：治療前→常規(guī)行抑郁癥表格評估保持良好睡眠衛(wèi)生習慣癥狀嚴重者→及時停用IFNα抗抑郁藥→緩解此類不良反應必要時→精神科醫(yī)生會診治療過程中也應密切觀察皮膚類不良反應處理皮膚刺激（注射部位的反應,皮膚干燥,皮疹)A:注射部位的反應處理：注射前冰敷注射部位至產(chǎn)生麻木感；注射部位消毒，待酒精干燥后再注射；藥物達到室溫后注射，以45－90度角進針；不要搓揉注射部位，交替注射部位B:皮疹伴瘙癢：避免食用海鮮或辛辣等易過敏或加重病情的食物，避免使用強有力的皮膚去污劑，可予爐甘石洗劑、含糖皮質(zhì)激素成分的乳膏涂抹，亦可口服抗組胺類藥物；C:對常規(guī)藥物不能控制的皮膚黏膜病變，在無激素治療禁忌證下，可口服低劑量激素治療；D:藥物不能控制和嚴重影響患者生活質(zhì)量的皮膚黏膜病變，也應停止IFNα治療并請皮膚病?？漆t(yī)師協(xié)助診治。一般皮疹可在停用IFNα后4周~7周逐漸消失。脫發(fā)處理輕到中度的脫發(fā)--IFNα可使約30%患者出現(xiàn)可逆性脫發(fā)，多數(shù)表現(xiàn)為頭發(fā)稀疏--不可逆性光禿和自身免疫性斑禿雖可發(fā)生，但較為少見--脫發(fā)主要發(fā)生在應用IFNα3個月后，且與藥物劑量相關(guān)。--可告知患者治療結(jié)束后可逆，脫發(fā)不影響IFNα治療，停用IFNα后3個月至6個月可恢復生發(fā)。--目前尚無有效預防脫發(fā)的措施。--可建議患者:避免用損發(fā)產(chǎn)品、電吹風機、束發(fā)帶和每日洗發(fā)使用柔和的洗發(fā)劑和護發(fā)劑避免染發(fā)和燙發(fā)建議留短發(fā)或戴假發(fā)甲狀腺異常處理接受IFNα治療的CHC患者中約40%產(chǎn)生甲狀腺抗體，15%發(fā)展為臨床型甲狀腺疾病。甲狀腺功能異常以甲狀腺功能低下最為常見。TPoAb或TGAb陽性患者在IFNα治療中有60%發(fā)生甲狀腺疾病，而甲狀腺抗體陰性患者中發(fā)生率則低于15%，治療前TPoAb或TGAb陽性者更易發(fā)生持續(xù)性甲狀腺疾病IFNα治療期間應密切監(jiān)測甲狀腺功能，同時監(jiān)測TPoAb和TGAb；甲狀腺功能亢進者可在內(nèi)分泌科醫(yī)師指導下口服甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶進行治療，甲狀腺功能低下者可口服甲狀腺素進行替代治療；可控制的甲狀腺功能異常者可繼續(xù)IFNα治療，不能控制的甲狀腺功能亢進者，尤其發(fā)生甲狀腺危象時需立即終止IFNα治療；僅TPoAb和TGAb陽性者只需嚴密監(jiān)測甲狀腺功能，但IFNα治療過程中應嚴密觀察；僅TSH異常而不伴FT3、FT4、TT3、TT4異常的亞臨床甲狀腺功能減退或亢進者，可暫不處理并繼續(xù)觀察甲狀腺異常，要根據(jù)是甲亢還是甲低，還要針對是否有癥狀做出相應調(diào)整治療。糖尿病處理PegIFNα治療可誘使0.1%～0.7%CHC患者發(fā)生糖尿??；對于在CHC治療前即存在糖尿病的患者，IFNα治療可使糖尿病加重，亦可因抗病毒治療過程中肝功能得到改善而有助于糖尿病的控制；IFNα治療前應對患者進行空腹和餐后血糖檢測，IFNα治療期間定期監(jiān)測IFNα治療前即發(fā)生糖尿病的患者，應在IFNα治療前治療糖尿病，待有效控制后再開始IFNα治療；藥物治療不能控制的血糖升高或出現(xiàn)急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒或高滲性非酮癥糖尿病昏迷者須停用IFNα。間質(zhì)性肺病IFNα誘發(fā)間質(zhì)性肺病的發(fā)病機制尚不明確，可能與自身免疫和變態(tài)反應相關(guān)。治療中誘發(fā)的間質(zhì)性肺炎常見于IFNα治療初始12周內(nèi)，多見于老年患者.患者出現(xiàn)持續(xù)并進行性加重的咳嗽、咳痰，甚至呼吸困難，應經(jīng)影像學檢查，一旦診斷為間質(zhì)性肺炎則必須停止IFNα治療，并請呼吸科專業(yè)醫(yī)師協(xié)助診治。對干咳明顯而無胸肺影像學改變者，可使用抗組胺藥物治療，對不能控制癥狀者可在無激素使用禁忌證情況下使用低劑量激素。視網(wǎng)膜病變IFNα所致視網(wǎng)膜病變較為少見，多于治療1～3個月時發(fā)生；IFNα所致視網(wǎng)膜出血可能與IFNα所致血管痙攣、免疫復合物在視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)沉積等有關(guān)，常繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血、糖尿病、高血壓等全身疾??；對患有糖尿病和高血壓的患者，應于IFNα治療前行眼底檢查，眼底病變嚴重者需慎用IFNα。建議患者視物不適尤其視力下降時，應警惕視覺障礙并及時進行眼科檢查和治療，必要時停用IFNα。利巴韋林不良反應處理溶血性貧血無心臟病史：Hb<10g/dl，RBV（利巴韋林）減量，減少200mg/d；Hb<8.5g/dl，停止聯(lián)合治療。有心臟病史：任意4周內(nèi)，Hb下降≥2g/dl，RBV（利巴韋林）減量，減少200mg/d；減量治療4周后，Hb<12g/dl，停止聯(lián)合治療。服用利巴韋林間的懷孕警告利巴韋林聯(lián)合治療期間懷孕可能導致嚴重的生育缺陷:治療期間或停藥后4個月以內(nèi),女性患者不能懷孕治療期間或停藥后7個月內(nèi),男性患者的女性伴侶不能懷孕以下時間,育齡婦女必須妊娠試驗陰性A:開始聯(lián)合治療前B:治療期間每月C:停止治療后8個月本良反應的處理原則：1.掌握好藥物的適應證和禁忌證2.認知教育：為什么要治療、治療目的、劑量療程與療效的相關(guān)性3.應告知可能出現(xiàn)的不良反應4.有些不良反應隨治療繼續(xù)而減輕(快速耐受)，可逆5.制定隨訪計劃，密切監(jiān)測患者臨床中DAAs藥物聯(lián)合PR12周治療慢性丙型肝炎方案中的不良反應處理目前國內(nèi)外針對DAAs藥物聯(lián)合PR12周治療慢性丙型肝炎中的不良反應處理的論文較少。但是針對DAAs藥物治療治療慢性丙型肝炎中的不良反應處理和單獨PR方案治療慢性丙型肝炎中的不良反應處理論文較多。本文主要針對兩者聯(lián)合產(chǎn)生的不良反應處理進行研究。本文研究DDAs藥物為達諾瑞韋片（商品名戈諾衛(wèi)），陳凱先教授（中國科學院院士，上海市科學技術(shù)協(xié)會主席，國家《重大新藥創(chuàng)制》科技專項技術(shù)副總師）表示達諾瑞韋是中國第一個自主研發(fā)的在丙肝小分子直接抗病毒藥物，填補了中國在這一領(lǐng)域的空白，達諾瑞韋也是中國《重大新藥創(chuàng)制》科技專項在十三五期間培育出的首枚碩果。本文研究PR藥物為聚乙二醇干擾素r-2a（商品名派羅欣），聚乙二醇干擾素r-2a一直是全球第一個長效干擾素且一直用于抗病毒的治療。在DAAs藥物相對成熟前也一直是治療慢性丙型病毒性肝炎的金標準。經(jīng)研究達諾瑞韋本身不良反應較少，主要不良反應來自治療方案中的PR方案。我國慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的標準治療方案仍是聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）（即：PR方案）。雖然我國丙型肝炎患者IL28Brs12979860等位基因cc亞型攜帶率高達84.1%，有利于干擾素應答，但對于GT1型慢性丙型肝炎（CHC）患者，PR方案仍只能實現(xiàn)71.1%的持續(xù)病毒學應答率（Sustainedvirologicresponse，SVR），對進展至肝硬化的患者這一比例降低至42.9%。隨著直接抗病毒藥物（Direct-actingantivirals，DAAs）的出現(xiàn)，無論PR聯(lián)合DAAs方案還是DAAs全口服方案，治療GT1型CHC均可在較短的療程內(nèi)實現(xiàn)90%以上的SVR。然而，隨著DAA臨床應用經(jīng)驗的累積，耐藥問題日益涌現(xiàn)。目前，四大類作用機制的DAAs（即：NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑和非核苷酸NS5B聚合酶抑制劑）均有相關(guān)藥物被納入CFDA優(yōu)先審評程序，由于我國尚未有DAAs廣泛應用經(jīng)驗，在我國即將快速邁入DAAs應用之際，我們認為有必要讓廣大醫(yī)務工作者了解并正視DAAs耐藥問題，從而優(yōu)化治療方案選擇，避免重蹈我國大量應用低耐藥屏障核苷（酸）類似物治療乙肝產(chǎn)生較多耐藥的覆轍。臨床相關(guān)RAVs最常發(fā)生在NS3區(qū)，可高達25.1