ICS11.120.10T/CACM015.12—2017StandardsforclinicalverificationinChi2017-11-14發(fā)布2017-11-14實施T/CACM015.12—2017前言 Ⅲ 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 5合規(guī)性核查 36執(zhí)行倫理情況核查 37研究者履行職責(zé)核查 48研究真實性和規(guī)范性核查 59研究組織管理 610核查的實施 6參考文獻(xiàn) 8T/CACM015.12—2017《中藥臨床研究質(zhì)量管理系列標(biāo)準(zhǔn)》包括如下標(biāo)準(zhǔn)：——T/CACM015.1中藥隨機(jī)對照臨床研究方案制定規(guī)范；——T/CACM015.2中藥臨床研究倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定規(guī)范；——T/CACM015.3中藥臨床研究質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；——T/CACM015.4中藥臨床研究電子數(shù)據(jù)采集與管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定規(guī)范；——T/CACM015.5中藥臨床研究電子數(shù)據(jù)采集與管理關(guān)鍵工作文檔的制定規(guī)范；——T/CACM015.6中藥臨床研究協(xié)調(diào)員培訓(xùn)與管理標(biāo)準(zhǔn)；——T/CACM015.7中藥臨床研究統(tǒng)計分析操作技術(shù)規(guī)范；——T/CACM015.8中藥臨床研究文件管理規(guī)范；——T/CACM015.9中藥臨床研究成果管理技術(shù)規(guī)范；——T/CACM015.10中藥臨床研究藥物管理標(biāo)準(zhǔn)；——T/CACM015.11中藥臨床研究總結(jié)報告制定技術(shù)規(guī)范；——T/CACM015.12中藥臨床研究核查標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)是該系列標(biāo)準(zhǔn)的第12個標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T1.1－2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》給出的規(guī)則起草。本標(biāo)準(zhǔn)由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提出。本標(biāo)準(zhǔn)由中華中醫(yī)藥學(xué)會歸口。本標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)委員會：張伯禮、翁維良、唐旭東、高秀梅、冼紹祥、高蕊。項目組組長：唐旭東、高秀梅、冼紹祥。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：楊忠奇、杜彥萍、高蕊、趙艷玲、元唯安、余勤、潘定舉、龔瑜、袁天T/CACM015.12—2017目前中藥臨床研究中普遍存在規(guī)范性、完整性和準(zhǔn)確性問題，對研究結(jié)果產(chǎn)生不利影響，亟需予以規(guī)范。中華中醫(yī)藥學(xué)會組織制定《中藥臨床研究核查標(biāo)準(zhǔn)》，對規(guī)范中藥臨床研究，保證臨床研究結(jié)果真實、結(jié)論可靠，保障受試者權(quán)益。對促進(jìn)中醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展具有現(xiàn)實意義。T/CACM015.12－20171中藥臨床研究核查標(biāo)準(zhǔn)本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了中藥臨床研究設(shè)計、實施與報告全過程的核查規(guī)定。其內(nèi)容包括總則、合規(guī)性核查、執(zhí)行倫理情況核查、研究者履行職責(zé)核查、研究真實性和規(guī)范性核查、研究組織管理、核查的實施的要求。本標(biāo)準(zhǔn)適用于政府部門資助、企業(yè)發(fā)起、各級學(xué)會、各類學(xué)術(shù)組織、各機(jī)構(gòu)、科研院所和研究者發(fā)起的中藥臨床研究。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于以注冊為目的中藥新藥臨床研究。2規(guī)范性引用文件下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件?！逗諣栃粱浴贰吨嗅t(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》《人類遺傳資源管理暫行辦法》《麻醉藥品管理暫行條例》《醫(yī)療性毒性藥品管理辦法》《精神藥品管理辦法》3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1主要研究者principalinvestigator臨床研究各中心負(fù)責(zé)人。3.2研究者investigator經(jīng)主要研究者授權(quán)，具體實施臨床研究的人員。3.3臨床研究助理clinicalresearchcoordinator經(jīng)主要研究者授權(quán)，協(xié)助臨床研究開展的人員。3.4T/CACM015.12－20172監(jiān)查員monitor由發(fā)起者任命，對研究進(jìn)行核實的人員。3.5稽查audit由發(fā)起者任命，不涉及該研究的人員，對研究進(jìn)行檢查。3.6合同研究組織contractresearchorganization；CRO與發(fā)起者簽訂合同，執(zhí)行臨床研究中的某些工作。3.7標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程standardoperatingprocedures；SOP針對研究中特定工作，制定統(tǒng)一、詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)的操作步驟，以保證臨床研究均一性。3.8不良事件adverseevent；AE臨床研究中受試者出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，包括癥狀、體征和理化檢查異常。3.9嚴(yán)重不良事件seriousadverseevent；SAE臨床研究中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。3.10藥品不良反應(yīng)adversedrugreaction；ADR臨床研究中的藥品異常反應(yīng)。3.11非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)unexpectedadversedrugreaction研究中藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度，超出藥品的說明書或現(xiàn)有的臨床資料。3.12源文件sourcedocuments指臨床試驗中產(chǎn)生的原始醫(yī)學(xué)記錄、醫(yī)療文件和數(shù)據(jù)。4總則4.1中藥臨床研究應(yīng)將保護(hù)患者權(quán)益放在首位，嚴(yán)格執(zhí)行《赫爾辛基宣言》、國家中醫(yī)藥管理局有關(guān)醫(yī)學(xué)倫理和倫理委員會的要求。T/CACM015.12－201734.2中藥臨床研究應(yīng)充分尊重中醫(yī)個體化診療和復(fù)雜干預(yù)等臨床特點(diǎn)，遵循中醫(yī)的理論體系，尊重中醫(yī)文化背景，尊重中醫(yī)經(jīng)典理論，鼓勵創(chuàng)新。中藥臨床研究是以病人為研究對象，不包括各類以健康人群為目標(biāo)的養(yǎng)生保健等項目。4.3中藥臨床研究應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行臨床研究方案，保證研究的真實、準(zhǔn)確、完整、及時和可靠；研究應(yīng)公開注冊，結(jié)論及時發(fā)布。5合規(guī)性核查5.1所有中藥臨床研究應(yīng)符合現(xiàn)有國家有關(guān)法律法規(guī)要求,通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，符合中醫(yī)臨床診療規(guī)范要求，接受合規(guī)性核查。5.2臨床研究的中藥和對照藥為國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市的藥品，適應(yīng)癥在批準(zhǔn)功能主治5.3超出批準(zhǔn)功能主治范圍的中藥臨床研究應(yīng)符合中醫(yī)理論，具有充分依據(jù)，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后方可實施。5.4以醫(yī)院制劑為對象的中藥臨床研究，需提供省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)制劑證明性文件。在本單位內(nèi)開展研究需經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；在省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展協(xié)作研究需先經(jīng)過省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)；在全國范圍內(nèi)開展協(xié)作研究需先經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)。5.5以固定處方為對象的中藥臨床研究，如果是中藥飲片處方，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)即可實施。如是顆粒劑處方應(yīng)是分別由各個顆粒劑組方而成，不得委托生產(chǎn)復(fù)方顆粒劑；研究者不得擅自對中藥飲片進(jìn)行加工制備。5.6中藥臨床研究以辨證論治處方為研究對象，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)即可實施。5.7中藥臨床研究的藥品來源合法，用量不得超過藥典和藥品說明書用量，療程不得超過藥品說明書規(guī)定，處方不得違反“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌。5.8涉及“毒、麻、精”藥品的應(yīng)遵照國家公布的《麻醉藥品管理暫行條例》、《醫(yī)療性毒性藥品管理辦法》和《精神藥品管理辦法》的規(guī)定進(jìn)行管理。5.9中藥臨床研究對照藥物為安慰劑的，應(yīng)在有資質(zhì)企業(yè)或機(jī)構(gòu)生產(chǎn)并出具檢驗合格報告。5.10中藥臨床研究涉及人類遺傳資源，包括含有基因組、基因及其產(chǎn)物的器官、組織、細(xì)胞、血液、制備物、重組脫氧核糖核酸（DNA）構(gòu)建等遺傳材料及相關(guān)的信息資料，應(yīng)執(zhí)行《人類遺傳資源管理暫6執(zhí)行倫理情況核查6.1所有中藥臨床研究應(yīng)通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后方可實施，并接受醫(yī)學(xué)倫理委員會監(jiān)督檢查。醫(yī)學(xué)倫理委員會組成、規(guī)章制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和審查符合國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》和《赫爾辛基宣言》。6.2沒有成立醫(yī)學(xué)倫理委員會醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可接受組長單位或第三方醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會審查結(jié)論，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)有書面?zhèn)惱韺彶榻邮芎?。T/CACM015.12－201746.3研究者應(yīng)充分保障受試者權(quán)益，在病歷中記錄獲取知情過程，知情同意書簽署真實、準(zhǔn)確、完整和規(guī)范，已簽署知情同意書數(shù)量與總結(jié)報告中的篩選和入選病例數(shù)一致；核對知情同意書信息和簽署時間，必要時對受試者進(jìn)行電話核實。6.4研究者應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)、處理和追蹤不良事件/嚴(yán)重不良事件/非預(yù)期的藥品不良反應(yīng),并對是否屬于不良反應(yīng)作出判斷，及時告知受試者及法定監(jiān)護(hù)人；嚴(yán)重不良事件和非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)及時向醫(yī)學(xué)倫理委員會報告。6.5受試者若發(fā)生與研究相關(guān)的損害，獲得及時醫(yī)療救治和相應(yīng)賠償。6.6研究者應(yīng)保護(hù)受試者隱私，涉及弱勢群體采取相應(yīng)的特殊保護(hù)措施。6.7研究者應(yīng)及時處理對研究方案的重要偏離或違背，告知受試者及法定監(jiān)護(hù)人，并向醫(yī)學(xué)倫理委員會報告。6.8涉及臨床研究方案和知情同意書等內(nèi)容變更，年度進(jìn)展報告、研究結(jié)束報告和臨床研究中重要信息，研究者應(yīng)向醫(yī)學(xué)倫理委員會報告和提交審查。6.9受試者交通費(fèi)等補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，由受試者或法定代理人簽收。6.10核查方案中規(guī)定的受試者其他獲益，如優(yōu)先診療、免掛號費(fèi)、免檢驗檢查費(fèi)和免費(fèi)獲得藥品器械等項目是否落實。6.11研究者簽署利益沖突聲明。6.12研究者對醫(yī)學(xué)倫理委員會監(jiān)督檢查意見及時進(jìn)行整改。7研究者履行職責(zé)核查7.1研究者包括了主要研究者、研究者、研究護(hù)士、藥品管理員、資料管理員、醫(yī)療器械技師、質(zhì)量管理人員、數(shù)據(jù)管理人員和臨床研究助理。7.2所有研究者取得相應(yīng)的資格認(rèn)定，具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)和執(zhí)業(yè)資格，接受研究所需要的培訓(xùn)。7.3主要研究者明確參與研究人員的職責(zé)并進(jìn)行書面授權(quán)。7.4主要研究者制定研究方案，出席倫理委員會會議，在確定的研究方案簽名。組織培訓(xùn)和研究開展，審核研究病歷，撰寫研究報告，對研究質(zhì)量負(fù)總責(zé)。7.5研究者接受培訓(xùn)，在授權(quán)的范圍內(nèi)按照研究方案開展研究，應(yīng)及時處理各種不良事件，將研究數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表，接受監(jiān)查/稽查，對所觀察病例的研究質(zhì)量負(fù)責(zé)。7.6研究護(hù)士接受培訓(xùn)，在授權(quán)的范圍內(nèi)協(xié)助開展研究，接受監(jiān)查/稽查，對所負(fù)責(zé)的工作質(zhì)量負(fù)責(zé)。7.7藥品管理員接受培訓(xùn)，做好研究藥品接收、存儲、發(fā)放、回收和銷毀工作，接受監(jiān)查/稽查，對研究藥品管理全過程負(fù)責(zé)。7.8資料管理員接受培訓(xùn)，做好研究研究的發(fā)放、收集、歸檔和借閱工作，配合監(jiān)查/稽查，對研究資料管理全過程負(fù)責(zé)。T/CACM015.12－201757.9臨床研究中進(jìn)行相關(guān)檢查的醫(yī)療器械技師應(yīng)具有相關(guān)從業(yè)資質(zhì)，經(jīng)過培訓(xùn)，按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作醫(yī)療器械并做好操作記錄。7.10質(zhì)量管理人員接受培訓(xùn)、制定質(zhì)控計劃、開展質(zhì)控工作，發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量問題及時反饋給研究者，督促其修正錯誤，撰寫質(zhì)控報告。7.11數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)具有相關(guān)知識背景，執(zhí)行數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。7.12研究助理接受培訓(xùn)，在授權(quán)的范圍內(nèi)協(xié)助開展研究，接受監(jiān)查/稽查。7.13現(xiàn)場核查研究者培訓(xùn)、授權(quán)和履行職責(zé)情況，以及相關(guān)的文件記錄。8研究真實性和規(guī)范性核查8.1受試者篩選登記信息完整，記錄規(guī)范，數(shù)量一致，均為簽署知情同意書后進(jìn)入篩選環(huán)節(jié)，必要時進(jìn)行電話核實。8.2受試者入組符合方案規(guī)定的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)，入組時間符合要求，符合隨機(jī)和盲法要求。8.3治療/干預(yù)按照方案執(zhí)行，包括藥品劑量、用法、療程、各種治療方法、觀察時間窗和隨訪；執(zhí)行研究規(guī)定的各類標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。8.4研究數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表，核查所有的源文件，包括原始門診病歷、住院病歷、HIS系統(tǒng)、LIS系統(tǒng)和影像系統(tǒng)，所有研究數(shù)據(jù)應(yīng)可溯源，且與病例報告表完全一致。8.5針對不良事件/嚴(yán)重不良事件發(fā)現(xiàn)、處理和追蹤，核查原始醫(yī)療文件，發(fā)現(xiàn)是否存在瞞報、漏報和報告不全面情況。8.6臨床療效評價是否按照方案規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，重點(diǎn)核查中醫(yī)證候療效和疾病療效評價是否一致；核查療效評價和理化檢查結(jié)果是否醫(yī)學(xué)常規(guī)邏輯；核查療效評價指標(biāo)修改是否規(guī)范。核對原始醫(yī)療文件，發(fā)現(xiàn)是否存在夸大療效、更改療效和報告不全面情況。8.7核查是否存在對研究方案的偏離或違背，判定偏離嚴(yán)重程度對研究結(jié)論的影響。8.8核查合并用藥等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，核對原始門診病歷、住院病歷、HIS系統(tǒng)、收費(fèi)系統(tǒng)和醫(yī)保系統(tǒng)等記錄，發(fā)現(xiàn)是否存在瞞報、漏報和報告不全面情況。8.9研究藥品保存條件符合方案要求，發(fā)放遵循隨機(jī)，藥品的接收、發(fā)放、使用、回收和銷毀有原始記錄，其數(shù)量一致。使用記錄包括醫(yī)囑、護(hù)理執(zhí)行單、受試者服藥卡和原始病歷記錄等；數(shù)量應(yīng)準(zhǔn)確到藥品的最小單位。8.10檢驗結(jié)果應(yīng)在醫(yī)院檢驗LIS系統(tǒng)可溯源且數(shù)據(jù)完全一致，包括標(biāo)本號、標(biāo)本送檢查時間、檢查時間和檢驗檢查時間。檢驗應(yīng)在具有資質(zhì)臨檢科室進(jìn)行，標(biāo)本號與臨床常規(guī)標(biāo)本為統(tǒng)一流水號。8.11影像檢查結(jié)果應(yīng)在醫(yī)院的影像系統(tǒng)可溯源且數(shù)據(jù)完全一致，包括申請單、影像號、影像報告和原始圖像。8.12醫(yī)技檢查結(jié)果應(yīng)在醫(yī)院的醫(yī)技系統(tǒng)可溯源且數(shù)據(jù)完全一致，包括申請單、檢查號、檢查報告和原T/CACM015.12－20176始圖像；如果系統(tǒng)無法保存原始圖像，應(yīng)提供相關(guān)原始登記記錄。8.13病理檢查結(jié)果應(yīng)在醫(yī)院的病理系統(tǒng)可溯源且數(shù)據(jù)完全一致，包括申請單、病理號、病理報告、原始圖像和病理組織；如果系統(tǒng)無法保存原始圖像，或病理組織未保存，應(yīng)提供相關(guān)原始登記記錄。8.14涉及專科檢查結(jié)果應(yīng)可溯源且數(shù)據(jù)完全一致，提供包括申請單、檢查者、檢查報告、圖像和原始登記記錄等佐證材料。8.15中心化檢測的生物樣本應(yīng)提供采集、保存、運(yùn)送和交接的記錄。8.16核對原始病歷、研究病歷和CRF報告表數(shù)據(jù)的一致性，隨機(jī)核對數(shù)據(jù)庫、統(tǒng)計分析、總結(jié)報告與原始記錄的數(shù)據(jù)一致性。8.17特殊情況在知情同意允許，充分保護(hù)受試者隱私情況下核查其他涉及研究真實性資料，包括受試者身份證、住址、工作單位和電話號碼等。9研究組織管理9.1中藥臨床研究由各級政府部門發(fā)起或資助的，應(yīng)具備相關(guān)文件和任務(wù)書；由企業(yè)、協(xié)會、院所和其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)等發(fā)起的，各方應(yīng)簽署合作協(xié)議；由本單位研究者發(fā)起的，應(yīng)以任務(wù)書形式在本單位臨床研究管理部門立項，以上資料應(yīng)在臨床研究管理部門存檔。9.2中藥臨床研究管理部門應(yīng)重點(diǎn)審查研究項目合規(guī)性，可能存在的風(fēng)險、受試者權(quán)益保障設(shè)施、保障能力和保障水平，以此作為是否立項重要依據(jù)；必要時并向倫理委員會提交書面意見。9.3中藥臨床研究部分工作可以委托合同研究組織，雙方應(yīng)簽訂正式合同。9.4監(jiān)察員和稽查員由研究的發(fā)起者委派，或獨(dú)立第三方派遣，經(jīng)中藥臨床研究管理部門資格審查備案后開展工作。研究者主動接受監(jiān)察、稽查和視察，對監(jiān)察和稽查反饋研究中的問題及時整改。9.5臨床研究助理可由第三方派遣，或研究者本單位內(nèi)招募，經(jīng)臨床研究管理部門資格審查備案后，在授權(quán)范圍內(nèi)開展工作。9.6各級政府部門和本單位臨床研究管理部門可組織視察、檢查，對整個中藥臨床研究工作進(jìn)行全面或重點(diǎn)的檢查、評估和指導(dǎo)。9.7