胰腺導管內乳頭狀黏液瘤外科治療的研究進展2026胰腺導管內乳頭狀黏液瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN）是常見的胰腺囊性腫瘤

［1］

，男女患病比例相當。IPMN向胰腺癌的轉化是進行性的，從低級別異型增生（low-gradedysplasia，LGD）進展為高級別異型增生（high-gradedysplasia，HGD），并最終發(fā)展為浸潤性癌（invasivecarcinoma，IC）

［2］

。按照位置分型，可將IPMN分為分支胰管型（branchductIPMN，BD-IPMN）、主胰管型（main-ductIPMN，MD-IPMN）、混合胰管型（mixed-typeIPMN，MT-IPMN），其中MD-IPMN及MT-IPMN惡變率較高，BD-IPMN惡變率相對較低

［3］

。根據組織學特征進行分類，IPMN分為4種類型：胃、腸道、胰膽或嗜酸細胞亞型

［4］

，嗜酸細胞亞型最近已從IPMN中分離出來，稱為導管內嗜酸細胞狀腫瘤。胃型IPMN患者多為低級別BD-IPMN，預后最好，其次是腸型IPMN，最后是胰膽型IPMN，腫瘤進展風險最高

［5］

。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期明確IPMN類型，從而針對性地治療，可以最大可能地避免IPMN進一步進展成為胰腺導管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）。

一、IPMN外科治療方法

（一）外科手術治療的指征目前，因惡變率較高，對MD-IPMN及MT-IPMN進行積極的手術治療已達成共識，而BD-IPMN的手術指征仍存在一定爭議。2015年的AGA指南相對保守，對胰管直徑≥5cm且合并實性成分或細胞學證實為惡性的IPMN，建議手術治療

［6］

。2018年歐洲指南將手術指征分為絕對手術指征和相對手術指征，絕對手術指征包括惡性/HGD、實性腫塊、腫瘤相關黃疸、增強壁結節(jié)≥5mm、主胰管擴張≥10mm。相對手術指征包括囊腫生長速度≥5mm/年、囊腫直徑≥40mm、CA19-9水平升高（>37U/ml）、增強壁結節(jié)<5mm、主胰管直徑5.0~9.9mm、由IPMN引起的急性胰腺炎和新發(fā)糖尿病

［7］

。而2017年福岡指南在腫瘤大小界值劃分（3cm或4cm）及伴隨征象（胰腺萎縮、淋巴結腫大、新發(fā)糖尿病等）上與歐洲指南略有差異

［8］

。2023年《關于胰腺囊性病變診斷和治療的香港共識建議》也同意歐洲指南的絕對手術指征

［9］

。除此之外，2024年京都循證指南認為囊腫直徑增長率≥2.5mm/年可作為相對手術指征

［5］

。曾有研究比較了幾個指南，發(fā)現(xiàn)與AGA相比，歐洲和福岡指南在檢測IPMN晚期腫瘤方面明顯優(yōu)于AGA，但也導致了不必要的手術增加

［10］

。值得一提的是，IPMN患者接受的治療在很大程度上取決于外科醫(yī)師對病變中癌癥風險的認識

［11］

。所有指南均推薦IPMN手術切除需在手術經驗豐富的大型胰腺中心經過多學科協(xié)作團隊（multi-disciplinaryteam，MDT）討論后進行。綜上所述，臨床和影像學結論并不是決定手術與否的唯一因素。臨床醫(yī)師應綜合國內外先進指南、患者的年齡和預期壽命、整體健康狀況、合并癥、腫瘤位置和患者意愿謹慎決定，在確保治療效果的前提下，也要盡量避免過度手術治療。手術方式的選擇胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）：PD是壺腹周圍區(qū)域和胰頭病變的標準手術治療手段

［12］

，建議對位于胰頭、鉤突和頸部的IPMN進行PD。最近一項Meta分析顯示，雖然腹腔鏡和機器人PD術后腫瘤學相關結局相比于傳統(tǒng)開腹PD未見明顯差異，但術后感染率、肺部并發(fā)癥的發(fā)生率和住院時間方面都具有一定程度的改善

［13］

。一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在老年患者中，機器人PD雖然成本較高，但患者在手術時間、術中出血量、術后住院時間方面均顯著優(yōu)于開腹PD

［14,15］

。但有研究發(fā)現(xiàn)，術后前6個月腹腔鏡PD比開腹PD具有更好的生活質量，然而，這種優(yōu)勢在術后6個月后消失

［16］

。2.保留十二指腸胰頭切除術（duodenum-preservingpancreaticheadresections，DPPHR）：DPPHR治療良性胰腺頭部腫瘤的優(yōu)點是保留十二指腸和第一空腸袢，并減少胰腺和膽道組織的損傷。其中保留十二指腸全胰頭切除術（preservationduodenaltotalpancreaticcephalicresection，DPPHRt）多用于BD-IPMN的，而對于MD-IPMN則進行PD

［17］

。需要注意的是，DPPHRt的技術要求很高，術后胰瘺（postoperativepancreaticfistula，POPF）的發(fā)生率較高，為避免膽道滲漏，建議在術中應用吲哚菁綠熒光成像來顯示膽管，以便實時識別膽道解剖結構，以避免導管損傷

［18］

。一項薈萃分析顯示，對于良性或低級別惡性胰頭腫瘤，雖然DPPHR組和PD組的整體生活質量評分無顯著差異，但是DPPHR顯著降低了疲勞、惡心嘔吐、食欲不振、失眠、腹瀉和疼痛等長期癥狀的發(fā)生率，且DPPHR后患者的總生存期明顯優(yōu)于PD

［19］

。與PD相比，DPPHR治療良性胰腺腫瘤的手術相關嚴重術后并發(fā)癥顯著減少，住院死亡率降低

［17］

；與腹腔鏡PD組相比，腹腔鏡DPPHR治療胰頭囊性腫瘤可以縮短患者術后排氣時間，改善術后短期營養(yǎng)狀況，而不降低圍手術期患者的安全性

［20］

，有利于患者術后身體機能的快速恢復與調養(yǎng)。3.中央胰腺切除術（centralpancreatectomy，CP）：CP是一種保留實質的技術，其主要目的是保留更多正常的胰腺組織，以更好地保護胰腺的分泌功能，被認為是位于胰頸部和近端的良性或低級別惡性腫瘤（直徑<5cm）的理想手術方式，一般用于非浸潤性IPMN

［21］

。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與開腹CP相比，微創(chuàng)CP的輸血次數(shù)明顯減少，胰腺外分泌功能不全減少，再入院率降低

［22］

。機器人CP和開腹CP在術后糖尿病、POPF等并發(fā)癥發(fā)生率方面沒有差異，二者一樣安全高效

［15，23］

。此外，機器人CP具有較低的圍手術期死亡率，但總體POPF率較高

［24］

。機器人CP是開腹CP的安全替代方法。4.遠端胰腺切除術（distalpancreatectomy，DP）：DP常用于胰腺體尾部的IPMN。相關研究顯示，腹腔鏡DP在住院死亡率、再手術率、術后住院時長以及術后出血、腸梗阻等并發(fā)癥發(fā)生率層面，相較開腹DP呈現(xiàn)出更優(yōu)的結果，盡管其POPF發(fā)生率偏高，但臨床影響較小

［25,26］

。最近有研究顯示，機器人DP與腹腔鏡DP的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）相當，且機器人DP和開腹DP后的長期生活質量沒有差異

［27,28］

。對于良性和低級別惡性腫瘤，機器人DP在手術時間、估計失血量、脾臟保留率和感染率方面優(yōu)于開腹DP

［29］

。當前，越來越多的外科醫(yī)師選擇對胰腺遠端的良性和低惡性腫瘤進行保脾遠端胰腺切除術（spleen-preservingdistalpancreatectomy，SPDP）。一項多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，SPDP與更短的手術時間、更少的失血量和更短的住院時間有關，但IPMN患者的SPDP和遠端胰腺切除+脾切除術（distalpancreatectomywithsplenectomy，DPS）之間的總生存率沒有顯著差異

［30］

。由于保留了脾臟，腹腔鏡SPDP在生活質量方面優(yōu)于腹腔鏡DPS

［31,32］

。5.胰腺挖除術（pancreaticenucleation，PE）：目前，PE正在迅速成為胰腺小腫瘤的首選手術治療方法，常用于BD-IPMN，并能完全保留實質，而MD-IPMN行PE有很大的胰管受累和導管損傷風險，導致大量胰瘺，導致住院時間延長及并發(fā)癥增多，但有研究發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)PE后POPF發(fā)生率雖高，但在可控范圍內，且無嚴重并發(fā)癥，生活質量與普通人群相當

［33,34］

。Ei等

［35］

通過匹配配對分析表明，與開放性PE相比，微創(chuàng)PE可減少手術失血量和術后住院時間，而不會增加主要并發(fā)癥。其他研究分析發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)PE在POPF的發(fā)生率、再手術、手術安全性和術后恢復時間等方面明顯優(yōu)于經典的開放方法

［33，36］

。綜上，在技術和腫瘤學上可行的情況下，應考慮對胰腺頭部BD-IPMN行DPPHR，MD-IPMN行PD治療，CP常用于胰頸部和近端非浸潤性IPMN，DP常用于胰腺體尾部的IPMN，建議盡可能保留脾臟，而PE適用于BD-IPMN，一般不用于胰腺頭部IPMN，以免損傷主胰管。值得注意的是，腹腔鏡及機器人手術具有技術難度大以及使用成本高的缺點，但綜合術后短期和長期預后，腹腔鏡及機器人手術對于患者的治療更具優(yōu)勢，因此期待更為積極的腔鏡及機器人外科專業(yè)技術的發(fā)展，以使其可以在胰腺外科中獲得更廣泛的應用，讓更多的IPMN患者受益。術后管理術后早期并發(fā)癥的處理胰腺術后外科常見并發(fā)癥包括POPF、膽瘺、乳糜瘺、胰腺術后出血（post-pancreatectomyhemorrhage，PPH）、腹腔感染、胃排空延遲（delayedgastricemptying，DGE）、繼發(fā)性糖尿病等

［37］

。良好的術后管理是降低胰腺術后并發(fā)癥發(fā)生率和患者死亡率的關鍵。Smits等

［38］

研究發(fā)現(xiàn)，以POPF和PPH為重點的干預措施可能對院內死亡率和器官衰竭影響最大，而DGE的發(fā)生則會大大延長患者術后住院時間。POPF的治療：針對吻合口漏與胰周積液，常先采取保守治療，包括抗感染、應用奧曲肽、營養(yǎng)支持及沖洗引流等

［39］

。再次手術的方式保留胰腺功能手術（如胰腺外引流術、內引流術即胰腸或挽救性胰胃吻合、胰腺次全切除術、腹腔引流等）和殘胰切除術

［37］

。當PD術后發(fā)生急性（壞死性）胰腺炎合并POPF時，可考慮進行全胰腺切除術

［40］

。眾所周知，治療POPF的基礎是引流通暢，引流不暢時應通過超聲或CT引導下穿刺引流

［37］

。如果術后較大引流量持續(xù)超過14d，可行內鏡逆行胰管造影，留置胰管支架從而增加內引流，此方式尤其適用于胰胃吻合POPF

［37，39］

。PPH的治療：輕度早期出血可考慮非手術治療；中重度早期出血通常建議手術治療。首先需穩(wěn)定血流動力學，在此基礎上，血管介入與內鏡等診療手段為首選。若出血高度疑似由嚴重腹腔內感染或吻合口漏腐蝕血管所致，且積極的非手術或血管介入治療無法控制時，則應果斷實施手術探查

［37］

。Montorsi等

［41］

對五項隨機對照試驗予以綜述，這些試驗涉及胰腺與空腸小切口吻合、鐮狀韌帶纏繞胃十二指腸動脈殘端、胰空腸吻合（對比胰胃吻合）、圍手術期帕瑞肽施用以及基于算法的術后患者管理。結果表明，上述五種策略均能顯著降低PPH的發(fā)生率。術后DGE的治療：常規(guī)治療包括維持水電解質平衡、營養(yǎng)支持、應用促胃腸動力藥物及疏解患者情緒、鼓勵患者早期下床活動等。術后早期診斷、早期補充營養(yǎng)可能會改善預后

［37］

。一項研究建議繼發(fā)性DGE，治療重點應側重于腹腔內病因，例如血腫、積液和膿腫等，而針對藥物治療無效的原發(fā)性DGE則可采用內鏡治療手段

［42］

。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)側向吻合術、微創(chuàng)手術、減少輸血操作、早期預防與治療胰瘺以及降低感染相關并發(fā)癥的發(fā)生，可能會降低臨床相關DGE的發(fā)生率

［43］

。術后胰腺外分泌功能的評估和管理術后胰腺外分泌功能不全（postoperativeexocrinepancreaticinsufficiency，PEI）診斷的最佳方法尚未明確。其臨床特征有脂肪瀉（伴或不伴腹瀉）、體重減輕、腹脹、過度脹氣、脂溶性維生素缺乏和蛋白質-熱量營養(yǎng)不良

［44］

。但僅憑癥狀并不能準確評估患者病情從而精確診斷，所以還需要有相關實驗室指標。糞便彈性蛋白酶檢測（FE-1）被認為是間接檢測胰腺功能和臨床診斷PEI的金標準

［45］

。呼氣測試和直接胰腺功能測試在診斷方面也很有前景，但CT、MRI和EUS等檢查方法不能識別PEI，胰酶替代療法（pancreaticenzymereplacementtherapy，PERT）試驗并不能明確PEI的診斷

［44］

。一旦患者考慮診斷PEI，應盡早行PERT治療并監(jiān)測癥狀有無改善。對于初始治療無反應的患者，應考慮增加PERT劑量并加用質子泵抑制劑；持續(xù)不佳者，需要胰腺影像學檢查和進一步的臨床檢查來評估。同時要監(jiān)測接受PERT患者營養(yǎng)狀況并適時營養(yǎng)支持

［9］

。術后復發(fā)和轉移的監(jiān)測眾所周知，IPMN術后存在腫瘤復發(fā)與轉移風險，定期隨訪能及時察覺復發(fā)腫瘤并調整治療方案，利于提升患者生存率與生活質量。目前不同的共識指南在IPMN術后監(jiān)測時間、隨訪方法等方面存在差異。AGA指南認為在無HGD或IC的IPMN切除后，不需進行常規(guī)監(jiān)測，當術后病理提示不典型增生或惡性變時，應當每2年對殘余胰腺進行MRI檢查，不建議對LGD的患者進行術后監(jiān)測

［46］

。福岡指南認為有胰腺癌家族史、手術切緣陽性、病理學分型為非腸型的IPMN，建議每年至少隨訪2次，而其他類型IPMN每6~12個月隨訪1次

［8］

。歐洲指南則認為對于侵襲性IPMN，術后應依照PDAC隨訪策略進行隨訪，HGD或MD-IPMN，每6個月隨訪1次，2年后每年1次。LGD或腫瘤仍有殘余的IPMN，參照非手術IPMN進行隨訪

［7］

。京都指南建議對沒有其他危險因素的患者每年進行影像學監(jiān)測，對于有胰腺癌或HGD家族史的患者，每6個月進行1次影像學監(jiān)測

［5］

。一般來說，IPMN的術后監(jiān)測通常建議使用MRI聯(lián)合MRCP，無法進行MRI或MRCP檢查的患者可選擇CT或EUS進行隨訪監(jiān)測

［47］

。根據2018年一項研究顯示，對于IPMN術后隨訪的患者中，造影增強EUS可以發(fā)現(xiàn)那些在增強CT或EUS引導下細針穿刺活檢術中被漏診的小病灶

［48］

。綜上所述，術后隨訪需要考量患者的耐受情形，以無創(chuàng)檢查為主，在確保隨訪效果的同時，防止引發(fā)不必要的創(chuàng)傷，并且還需依據手術術式、病理類型、切緣以及殘留胰腺情況來實施定期的個體化隨訪。預后評估根據臨床證據，伴有LGD的IPMN患者，其5年疾病特異性生存率為97%，而伴有HGD和IC的患者則分別為84%和39%

［49］

，可見IPMN的病理亞型是一個重要的影響預后的因素。一項多因素分析顯示，IPMN相關癌切除后的生存率取決于腫瘤分期和組織學腫瘤亞型、分級和CA19-9水平

［50］

。除此之外，包括切緣陽性切除、PDAC家族史以及邊緣腫瘤病灶的大小等因素也提示IPMN術后復發(fā)的風險

［51,52］

。Song等

［53］

研究發(fā)現(xiàn)年齡、原發(fā)部位和區(qū)域淋巴結也是浸潤性IPMN的主要獨立危險因素，且位于胰頭的浸潤性IPMN患者相對于胰腺體尾部的患者可能預后更好。值得一提的是，囊腫液DNA次代測序顯示，超96%的IPMN有GNAS或KRAS突變。腸型IPMN中GNAS突變率100%，