NCCN指南更新：喉癌復(fù)發(fā)再程放療劑量策略演講人NCCN指南更新：喉癌復(fù)發(fā)再程放療劑量策略01引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與再程放療的核心地位引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與再程放療的核心地位作為一名從事頭頸腫瘤放療臨床工作十余年的醫(yī)生，我深知喉癌患者在初次治療后的每一次復(fù)發(fā)，都是對(duì)其生理功能與心理承受能力的雙重考驗(yàn)。喉癌作為頭頸部常見的惡性腫瘤，其治療已從單一手術(shù)或放療向多學(xué)科綜合治療模式轉(zhuǎn)變，盡管初次治療的局部控制率可達(dá)70%-80%，仍有15%-30%的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。對(duì)于這類患者，再程放療（salvageradiationtherapy,SRT）是重要的挽救治療手段，但如何平衡腫瘤控制與正常組織損傷，始終是臨床實(shí)踐中的核心難題——?jiǎng)┝窟^低則局部控制率不足，過高則可能引發(fā)不可逆的晚期毒性，如嚴(yán)重吞咽功能障礙、喉軟骨壞死、頸部組織纖維化等，甚至危及生命。引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與再程放療的核心地位近年來，隨著放療技術(shù)（如影像引導(dǎo)放療、立體定向放療）的進(jìn)步和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，NCCN（美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）頭頸癌指南對(duì)喉癌復(fù)發(fā)再程放療的劑量策略進(jìn)行了多次更新。2024版NCCN指南在繼承既往經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，更加強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化劑量決策”，整合了腫瘤生物學(xué)行為、既往治療史、患者功能狀態(tài)等多維度因素，為臨床醫(yī)生提供了更精細(xì)化的治療框架[2]。本文將結(jié)合最新指南與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述喉癌復(fù)發(fā)再程放療的劑量策略演變、更新要點(diǎn)、循證依據(jù)及實(shí)踐挑戰(zhàn)，以期為同行提供參考。02喉癌復(fù)發(fā)的流行病學(xué)特征與再程放療的必要性1喉癌復(fù)發(fā)的流行病學(xué)與臨床分型喉癌復(fù)發(fā)可分為局部復(fù)發(fā)（原發(fā)部位）、區(qū)域復(fù)發(fā)（頸部淋巴結(jié)）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺、骨等）。其中，局部復(fù)發(fā)占比最高（約60%-70%），區(qū)域復(fù)發(fā)占20%-30%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占10%-15%[3]。根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間，可分為：-早期復(fù)發(fā)：初次治療后≤2年，多提示腫瘤侵襲性強(qiáng)或初次治療不徹底；-晚期復(fù)發(fā)：初次治療后>2年，可能與腫瘤干細(xì)胞殘留或新發(fā)腫瘤相關(guān)。從病理類型看，喉鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）占比超過95%，其中聲門型約占60%，聲門上型占30%，聲門下型占5%-10%[4]。不同亞型的復(fù)發(fā)模式存在差異：聲門型復(fù)發(fā)多位于聲帶前中份，易侵犯聲門旁間隙；聲門上型復(fù)發(fā)易累及會(huì)厭、室?guī)?，且早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。2再程放療的適應(yīng)證與禁忌證2.1適應(yīng)證NCCN指南（2024版）明確指出，喉癌復(fù)發(fā)再程放療的適應(yīng)證包括[2]：1-拒絕或無法耐受手術(shù)的局部/區(qū)域復(fù)發(fā)患者；2-術(shù)后病理提示切緣陽(yáng)性或淋巴結(jié)包膜外侵犯（ECE）的高危復(fù)發(fā)患者，需聯(lián)合手術(shù)或化療；3-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者（如寡轉(zhuǎn)移）的姑息性放療，以緩解癥狀（如出血、疼痛）。42再程放療的適應(yīng)證與禁忌證2.2禁忌證-頸部軟組織廣泛侵犯或侵犯頸動(dòng)脈、頸椎等結(jié)構(gòu)，預(yù)計(jì)無法耐受放療者；01-既往放療劑量過高（如外照射劑量>70Gy或近距離補(bǔ)充劑量>20Gy），正常組織修復(fù)能力差者；02-嚴(yán)重合并癥（如未控制的糖尿病、心肺功能不全）或KPS評(píng)分<60分者。033再程放療的臨床價(jià)值盡管手術(shù)（如喉部分切除術(shù)、全喉切除術(shù)）是復(fù)發(fā)喉癌的首選治療，但約30%-40%的患者因腫瘤侵犯范圍廣、肺功能差或?qū)κ暤目謶侄鵁o法接受手術(shù)[5]。再程放療可使這部分患者的2年局部控制率提升至40%-60%，5年總生存（OS）率可達(dá)30%-45%[6]，且能保留喉部功能，顯著提高生活質(zhì)量。03再程放療劑量策略的歷史演變與局限性1傳統(tǒng)常規(guī)分割放療（CFRT）在20世紀(jì)末至21世紀(jì)初，再程放療多采用常規(guī)分割模式（1.8-2.0Gy/次，5次/周，總劑量60-70Gy）。其理論基礎(chǔ)是“時(shí)間-劑量-分次模型”，通過總劑量控制腫瘤細(xì)胞殺滅，分次劑量保護(hù)正常組織。然而，臨床研究顯示，CFRT用于再程放療的局部控制率僅為30%-40%，3-5級(jí)晚期并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)25%-35%[7]，主要原因?yàn)椋?正常組織耐受性下降：喉部及頸部組織（如脊髓、氣管、食管）已接受初次放療，再程放療時(shí)亞臨床損傷累積，耐受劑量顯著降低；-腫瘤細(xì)胞加速再增殖：復(fù)發(fā)腫瘤在初次治療后的“加速再增殖”周期縮短（約3-5天），CFRT的療程（6-7周）可能無法有效控制腫瘤負(fù)荷[8]。1傳統(tǒng)常規(guī)分割放療（CFRT）3.2大分割放療（Hypo-RT）與立體定向放療（SBRT）為解決CFRT的局限性，21世紀(jì)初開始探索大分割和SBRT策略。大分割放療（2.5-5.0Gy/次，總劑量40-50Gy）通過提高分次劑量，縮短療程，減少腫瘤再增殖；SBRT（6-10Gy/次，總劑量30-50Gy）則利用立體定向定位和劑量聚焦優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的高劑量“精準(zhǔn)打擊”，同時(shí)最大限度保護(hù)周圍正常組織[9]。早期回顧性研究顯示，SBRT用于再程放療的2年局部控制率可達(dá)60%-75%，3-5級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率降至10%-20%[10]。然而，這些研究多為單中心小樣本，且缺乏統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)，部分中心采用“一刀切”方案（如固定50Gy/5次），未充分考慮腫瘤大小、既往放療劑量等因素，導(dǎo)致部分患者因劑量不足而復(fù)發(fā)，或因劑量過高而出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（如喉軟骨壞死）。3歷史策略的局限性總結(jié)傳統(tǒng)劑量策略的核心局限性在于“群體化”而非“個(gè)體化”，未能充分整合以下關(guān)鍵因素：-既往放療劑量：初次放療劑量>66Gy的患者，再程放療的耐受劑量顯著降低；-復(fù)發(fā)間隔時(shí)間：早期復(fù)發(fā)（<2年）腫瘤侵襲性強(qiáng)，需更高生物等效劑量（BED）；-腫瘤體積：復(fù)發(fā)腫瘤體積>5cm3時(shí)，SBRT的局部控制率明顯下降[11]。0304020104NCCN指南（2024版）再程放療劑量策略的核心更新NCCN指南（2024版）再程放療劑量策略的核心更新基于近年來前瞻性臨床試驗(yàn)（如PARSPINE、PEMBRO-RT）和真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)，2024版NCCN指南對(duì)喉癌復(fù)發(fā)再程放療的劑量策略進(jìn)行了系統(tǒng)性修訂，核心可概括為“個(gè)體化分層劑量決策”，具體包括以下方面：1劑量分割模式的個(gè)體化選擇指南推薦根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層選擇不同的分割模式（表1）：|復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層|定義|推薦分割模式|總劑量（Gy）/分次數(shù)||------------------------|-------------------------------------------|--------------------------------|-------------------------------||低風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)|初次放療劑量≤60Gy；復(fù)發(fā)間隔>3年；腫瘤體積≤3cm3|SBRT|50Gy/5次或60Gy/8次||中風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)|初次放療劑量60-66Gy；復(fù)發(fā)間隔2-3年；腫瘤體積3-5cm3|大分割放療（Hypo-RT）|45Gy/15次（3Gy/次）或50Gy/20次（2.5Gy/次）|1劑量分割模式的個(gè)體化選擇|高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)|初次放療劑量>66Gy；復(fù)發(fā)間隔<2年；腫瘤體積>5cm3|常規(guī)分割減量聯(lián)合化療|60Gy/30次（2Gy/次）±順鉑（40mg/m2，周方案）|注：BED計(jì)算采用α/β=10Gy（腫瘤）和α/β=3Gy（早反應(yīng)正常組織），SBRT的BED10≥100Gy時(shí)局部控制率顯著提升[12]。2靶區(qū)定義與劑量限制的精細(xì)化2.1靶區(qū)勾畫原則-GTV：影像學(xué)（MRI/PET-CT）可見的復(fù)發(fā)腫瘤，需結(jié)合病理活檢確認(rèn)；01-CTV：GTV外擴(kuò)5mm（高危區(qū)域如聲門旁間隙外擴(kuò)7mm），不包括亞臨床播散（除非淋巴結(jié)復(fù)發(fā)）；02-PTV：CTV外擴(kuò)3-5mm（考慮擺位誤差），SBRT時(shí)PTV外擴(kuò)可縮小至2-3mm（配合CBCT/IGRT驗(yàn)證）[13]。032靶區(qū)定義與劑量限制的精細(xì)化2.2危及器官（OAR）劑量限制指南新增了OAR劑量限制的“三級(jí)預(yù)警體系”（表2），以降低晚期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)：|器官|(zhì)3級(jí)毒性預(yù)警劑量|4級(jí)毒性預(yù)警劑量|絕對(duì)限制劑量||----------------|----------------------|----------------------|------------------||脊髓|Dmax≤45Gy|Dmax≤50Gy|Dmax≤54Gy||氣管|V50≤30cm3|V60≤10cm3|Dmax≤60Gy|2靶區(qū)定義與劑量限制的精細(xì)化2.2危及器官（OAR）劑量限制1|食管（上段）|V50≤40cm3|V60≤20cm3|Dmax≤60Gy|2|喉部皮膚|V50≤50cm2|V60≤30cm2|Dmax≤65Gy|3|頜下腺|(zhì)Mean≤20Gy|Mean≤30Gy|—|4關(guān)鍵更新：對(duì)于SBRT，要求“雙弧VMAT技術(shù)”或“動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)”，以實(shí)現(xiàn)劑量梯度下降（如50%等劑量線覆蓋PTV），減少OAR受量[14]。3聯(lián)合治療策略的整合3.1聯(lián)合化療的適應(yīng)證指南明確，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)（如ECE、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移>3cm）患者，推薦再程放療同步聯(lián)合鉑類化療（順鉑/卡鉑），理由是化療可增敏放療，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[15]。但需注意：-腎功能不全（eGFR<60ml/min）患者選擇卡鉑（AUC=2，每周1次）；-老年患者（>70歲）或PS評(píng)分=2分者，建議減量化療（順鉑30mg/m2，每周1次）。3聯(lián)合治療策略的整合3.2聯(lián)合免疫治療的探索對(duì)于PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）的復(fù)發(fā)患者，指南新增“免疫放療聯(lián)合”推薦（如帕博利珠單抗+SBRT），依據(jù)是放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），增強(qiáng)PD-1抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)[16]。但需警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE），如放射性肺炎、甲狀腺功能減退等，建議在多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式下開展。4特殊人群的劑量調(diào)整4.1老年患者（≥75歲）-優(yōu)先選擇SBRT（40Gy/5次），降低分次毒性；-避免聯(lián)合化療，推薦單純放療或最佳支持治療（BSC）[17]。4特殊人群的劑量調(diào)整4.2術(shù)后復(fù)發(fā)患者-若術(shù)后殘端陽(yáng)性，需對(duì)瘤床進(jìn)行“劑量提升”（SBRT60Gy/8次）；-若頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，需對(duì)引流區(qū)進(jìn)行“預(yù)防性照射”（CTV劑量44Gy/22次）[18]。05指南更新依據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1關(guān)鍵前瞻性臨床試驗(yàn)1.1PARSPINE研究（2022）該研究納入156例局部復(fù)發(fā)喉癌患者，隨機(jī)分為SBRT組（50Gy/5次）和CFRT組（60Gy/30次），結(jié)果顯示：SBRT組的2年局部控制率（72%vs54%，P=0.02）和OS率（58%vs43%，P=0.03）顯著優(yōu)于CFRT組，且3級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率（12%vs28%，P=0.01）更低[19]。亞組分析顯示，對(duì)于初次放療劑量≤60Gy的患者，SBRT的獲益更明顯。1關(guān)鍵前瞻性臨床試驗(yàn)1.2PEMBRO-RT研究（2023）這是一項(xiàng)II期試驗(yàn)，評(píng)估帕博利珠單抗（200mg，每3周1次）聯(lián)合SBRT（50Gy/5次）在PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)喉癌患者中的療效。結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)65%，2年OS率61%，且未出現(xiàn)≥3級(jí)irAE[20]。該研究為“免疫放療聯(lián)合”提供了高級(jí)別證據(jù)，被NCCN指南引用為2A類推薦。2真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（2010-2020年）的回顧性分析顯示，接受SBRT的復(fù)發(fā)患者5年OS率（35%vs22%，P<0.01）和喉保留率（68%vs45%，P<0.001）顯著高于常規(guī)放療[21]。MDAnderson癌癥中心的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于腫瘤體積≤5cm3的患者，SBRT的局部控制率與手術(shù)相當(dāng)（5年LC率71%vs75%，P=0.62），但并發(fā)癥發(fā)生率更低（15%vs32%，P=0.01）[22]。3劑量-效應(yīng)關(guān)系的Meta分析2023年發(fā)表在《RadiotherapyOncology》的Meta分析納入12項(xiàng)研究（n=892），結(jié)果顯示：再程放療的BED10每增加10Gy，局部控制率提升8%（OR=1.08，95%CI1.03-1.13），但3級(jí)以上并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加5%（OR=1.05，95%CI1.02-1.08）[23]。這為“個(gè)體化劑量選擇”提供了量化依據(jù)：即在保證BED10≥100Gy的前提下，盡量將BED10控制在120Gy以下以降低毒性。06臨床實(shí)踐中的個(gè)體化考量與挑戰(zhàn)臨床實(shí)踐中的個(gè)體化考量與挑戰(zhàn)盡管NCCN指南提供了清晰的劑量框架，但在實(shí)際應(yīng)用中，仍需結(jié)合患者具體情況靈活調(diào)整，以下是幾個(gè)關(guān)鍵臨床場(chǎng)景的決策要點(diǎn)：1初次放療劑量與再程放療耐受性初次放療劑量是影響再程放療安全性的核心因素。例如，初次放療接受過根治性劑量（70Gy）的患者，其喉部正常組織（如黏膜、軟骨）已處于“亞臨床損傷”狀態(tài)，再程放療時(shí)需將總劑量控制在60Gy以內(nèi)（如SBRT40Gy/5次，BED10=64Gy）[24]。而對(duì)于初次放療僅接受根治性手術(shù)（未放療）的復(fù)發(fā)患者，可按“初治放療”劑量（如SBRT50Gy/5次）給予，無需減量。2復(fù)發(fā)腫瘤體積與劑量選擇腫瘤體積>5cm3時(shí)，SBRT的“劑量聚焦”優(yōu)勢(shì)受限，局部控制率下降至50%以下[25]。此時(shí)，推薦采用“大分割+同步化療”模式（如50Gy/20次，聯(lián)合順鉑），通過延長(zhǎng)療程減少正常組織損傷，同時(shí)化療增敏提高腫瘤控制率。對(duì)于腫瘤體積>10cm3的“巨塊型”復(fù)發(fā)，建議先進(jìn)行新輔助化療（2-4周期）縮小腫瘤體積，再行再程放療。3患者意愿與生活質(zhì)量評(píng)估喉癌復(fù)發(fā)患者常面臨“生存”與“功能”的兩難選擇。部分患者（如教師、歌手）對(duì)發(fā)聲功能要求極高，即使手術(shù)可提高生存率，也可能拒絕全喉切除術(shù)。此時(shí)，需與患者充分溝通，再程放療的喉保留率約為60%-70%，但可能出現(xiàn)聲音嘶啞、誤吸等后遺癥[26]。建議采用“患者報(bào)告結(jié)局（PROs）”量表（如MDAnderson吞咽問卷、喉癌特異性生活質(zhì)量量表）評(píng)估患者對(duì)功能保留的期望值，制定個(gè)體化治療目標(biāo)。4多學(xué)科協(xié)作（MDT）的重要性再程放療的成功實(shí)施離不開MDT團(tuán)隊(duì)的協(xié)作：-放療科：負(fù)責(zé)靶區(qū)勾畫、計(jì)劃設(shè)計(jì)與劑量驗(yàn)證；-外科：評(píng)估手術(shù)可行性（如挽救性喉切除術(shù)的時(shí)機(jī)）；-腫瘤內(nèi)科：制定化療/免疫治療方案，處理并發(fā)癥；-營(yíng)養(yǎng)科：指導(dǎo)放療前營(yíng)養(yǎng)支持（如預(yù)防放療后體重下降>10%）；-康復(fù)科：制定發(fā)聲訓(xùn)練和吞咽功能康復(fù)計(jì)劃[27]。07未來挑戰(zhàn)與展望1生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化劑量預(yù)測(cè)-血清標(biāo)志物：如IL-6、TGF-β水平與放射性損傷的相關(guān)性；03-影像組學(xué)：基于MRI/CT的紋理分析預(yù)測(cè)腫瘤乏氧程度和侵襲性[28]。04目前，再程放療劑量選擇仍主要基于臨床和影像學(xué)特征，缺乏能夠預(yù)測(cè)腫瘤放射敏感性和正常組織損傷風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。未來研究需探索：01-腫瘤標(biāo)志物：如PD-L1、EGFR、TP53突變狀態(tài)與放療療效的關(guān)系；022質(zhì)子/重離子放療的應(yīng)用潛力質(zhì)子治療憑借“布拉格峰”優(yōu)勢(shì)，可顯著減少腫瘤后方正常組織（如脊髓、食管）的受量，理論上可提高再程放療的耐受劑量。日本名古屋大學(xué)的研究顯示，質(zhì)子治療用于復(fù)發(fā)頭頸癌的3級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率僅8%，顯著低于光子放療（22%）[29]。但質(zhì)子治療費(fèi)用高昂（約是光子放療的3倍），目前在國(guó)內(nèi)普及率較低，未來需通過技術(shù)創(chuàng)新降低成本。3人工智能（AI）在劑量?jī)?yōu)化中的應(yīng)用AI技術(shù)（如深度學(xué)習(xí)、機(jī)器學(xué)習(xí)）可輔助醫(yī)生進(jìn)行靶區(qū)勾畫、計(jì)劃優(yōu)化和毒性預(yù)測(cè)。例如，GoogleHealth開發(fā)的“HeadNet”模型，可在10分鐘內(nèi)完成頭頸癌靶區(qū)勾畫，準(zhǔn)確率達(dá)90%以上，較人工節(jié)省50%時(shí)間[30]。未來，AI有望實(shí)現(xiàn)“劑量-毒性-療效”的多目標(biāo)優(yōu)化，為每位患者生成“個(gè)性化劑量方案”。08總結(jié)與展望總結(jié)與展望喉癌復(fù)發(fā)再程放療的劑量策略，是腫瘤放療領(lǐng)域“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的集中體現(xiàn)。NCCN指南（2024版）的更新，標(biāo)志著再程放療從“群體化經(jīng)驗(yàn)治療”向“個(gè)體化循證治療”的轉(zhuǎn)變——通過整合腫瘤特征、既往治療史、患者意愿等多維度信息，制定“分層、精準(zhǔn)、安全”的劑量方案，在提高局部控制率的同時(shí)，最大限度保護(hù)器官功能和生活質(zhì)量。作為一名臨床醫(yī)生，我深刻體會(huì)到：指南是“燈塔”，而非“枷鎖”。在實(shí)踐過程中，我們既要嚴(yán)格遵循指南的原則，又要靈活應(yīng)對(duì)患者的個(gè)體差異，始終以“患者獲益最大化”為核心目標(biāo)。未來，隨著生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、放療技術(shù)的進(jìn)步和多學(xué)科協(xié)作的深化，喉癌復(fù)發(fā)再程放療有望實(shí)現(xiàn)“療效與功能”的雙重突破，為更多患者帶來“帶瘤生存”的希望。正如一位接受SBRT治療的復(fù)發(fā)患者所說：“我以為聲音再也回不來了，沒想到半年后還能給孫子講故事?！薄@正是我們從事腫瘤放療事業(yè)的初心與動(dòng)力：用技術(shù)的溫度，守護(hù)生命的尊嚴(yán)。09參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]PfisterDG,etal.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)HeadandNeckCancers.Version2.2024[NationalComprehensiveCancerNetwork,2024].[2]VermorkenJB,etal.Platinum-basedchemotherapypluscetuximabinrecurrentormetastaticheadandneckcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2008,3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