AbMole小講堂丨GW4869：一種廣泛應(yīng)用的細(xì)胞外囊泡釋放抑制劑GW4869（AbMole，M4974）是一種細(xì)胞滲透性、選擇性中性鞘磷脂酶（nSMase）抑制劑，可通過(guò)阻斷鞘磷脂的水解途徑抑制細(xì)胞外囊泡（EVs）的產(chǎn)生和釋放。GW4869的這一功能在多種研究中被用于探索EVs的生物學(xué)作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA呼吸[1]。例如GW4869在腸道病毒71型（EV71）感染的小鼠模型中，通過(guò)抑制組織源性EVs的生物合成，顯著減輕體重下降、改善存活率，并降低多組織中的病毒數(shù)量ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。GW4869在炎癥和免疫調(diào)控中表現(xiàn)出多重作用：GW4869（外泌體合成/釋放抑制劑）在神經(jīng)炎癥模型中，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕炎癥反應(yīng)，并通過(guò)調(diào)控EVs的釋放降低神經(jīng)毒性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。此外，GW4869在大鼠急性胰腺炎（SAP）模型中通過(guò)抑制循環(huán)外泌體的釋放，減輕了腸道屏障損傷，并抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而改善腎臟和肺等遠(yuǎn)端器官的損傷ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。GW4869在腫瘤研究中，可通過(guò)抑制外泌體釋放，調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡以及對(duì)化合物的敏感性。例如，GW4869（GW554869A）在SW480結(jié)腸癌細(xì)胞中，通過(guò)阻斷外泌體miR-19b的分泌增強(qiáng)了Oxaliplatin(奧沙利鉑)的腫瘤抑制能力ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gu</Author><Year>2019</Year><RecNum>1517</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>1517</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1764727319">1517</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gu,Y.Y.</author><author>Yu,J.</author><author>Zhang,J.F.</author><author>Wang,C.</author></authors></contributors><auth-address>SchoolofLifeSciences,NanjingUniversity,Nanjing,China.</auth-address><titles><title>SuppressingthesecretionofexosomalmiR-19bbygw4869couldregulateoxaliplatinsensitivityincolorectalcancer</title><secondary-title>Neoplasma</secondary-title><alt-title>Neoplasma</alt-title></titles><periodical><full-title>Neoplasma</full-title><abbr-1>Neoplasma</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Neoplasma</full-title><abbr-1>Neoplasma</abbr-1></alt-periodical><pages>39-45</pages><volume>66</volume><number>1</number><edition>2018/12/05</edition><keywords><keyword>AnilineCompounds/*pharmacology</keyword><keyword>BenzylideneCompounds/*pharmacology</keyword><keyword>CellLine,Tumor</keyword><keyword>ColorectalNeoplasms/drugtherapy/*genetics</keyword><keyword>DrugResistance,Neoplasm/*genetics</keyword><keyword>Exosomes/genetics</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>MicroRNAs/*genetics</keyword><keyword>Oxaliplatin/*pharmacology</keyword></keywords><dates><year>2019</year><pub-dates><date>Jan15</date></pub-dates></dates><isbn>0028-2685(Print) 0028-2685</isbn><accession-num>30509090</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.4149/neo_2018_180306N155</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。類似地，GW4869在小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞系中，與Cisplatin（CDDP）或Etoposide（依托泊苷）的聯(lián)用可協(xié)同抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。此外，GW4869對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制效果與該細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸的表達(dá)水平相關(guān)，提示其作用機(jī)制可能依賴特定膜脂質(zhì)微環(huán)境ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。GW4869（CASNo.：6823-69-4）還可用于研究EVs在代謝和骨調(diào)控中的作用：例如牙周韌帶成纖維細(xì)胞（hPDLFs）來(lái)源的外泌體分泌可被GW4869阻斷，從而影響MG-63骨肉瘤細(xì)胞的炎癥因子和成骨相關(guān)基因表達(dá)。綜上，GW4869（AbMole，GW69A）作為一種工具分子，其研究應(yīng)用涵蓋病毒學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)及腫瘤學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。范例詳解CellDeathDis.2021Aug27;12(9):815.南京大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在上述論文中探討了攜帶雙鏈DNA（dsDNA）的細(xì)胞外囊泡（EVs）在克羅恩?。–D）中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)EVs通過(guò)激活STING信號(hào)通路加劇腸道炎癥。實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)在小鼠結(jié)腸炎模型中，血漿及結(jié)腸灌洗液中由EVs包裹的dsDNA（包括核DNA和線粒體DNA）水平顯著升高，而受損腸上皮細(xì)胞是這種EVs的重要來(lái)源。在EVs被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞后，其攜帶的dsDNA可激活STING-IRF3-NF-κB信號(hào)軸，促進(jìn)促炎因子（如TNF-α、IL-6、IFN-β）釋放，推動(dòng)巨噬細(xì)胞向M1型極化，加劇腸道炎癥。而STING敲除小鼠的結(jié)腸炎癥狀顯著緩解。實(shí)驗(yàn)人員還發(fā)現(xiàn)來(lái)自AbMole的EVs釋放抑制劑GW4869（AbMole，M4974）可減少循環(huán)EVs-dsDNA水平，進(jìn)而抑制STING通路的激活，并顯著改善小鼠結(jié)腸炎模型中的腸道損傷及小鼠生存率。BlockadeofEVsreleasebyGW4869inhibitedintestinalinflammatoryresponsesviainhibitingtheactivationoftheSTINGpathway參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]Bayzid,M.;Bhowmick,B.;Ahmed,W.;etal.PharmacologicalAgentGW4869InhibitsTick-BorneLangatVirusReplicationtoAffectExtracellularVesiclesSecretion.Viruses2025,17(7),[2]Liang,Y.;Kong,Y.;Rao,M.;etal.InhibitionofESCRT-independentextracellularvesiclesbiogenesissuppressesenterovirus71replicationandpathogenesisinmice.IntJBiolMacromol2024,267(Pt1),131453,[3]Liu,X.;Meng,P.;Liu,Z.;etal.NewinsightsontargetingextracellularvesiclereleasebyGW4869tomodulatelipopolysaccharide-inducedneuroinflammationinmicemodel.Nanomedicine(London,England)2024,19(30),2619-2632,[4]Shao,Y.;Jiang,Y.;Wang,J.;etal.InhibitionofcirculatingexosomesreleasewithGW4869mitigatessevereacutepancreatitis-stimulatedintestinalbarrierdamagethroughsuppressingNLRP3inflammasome-mediatedpyroptosis.Internationalimmunopharmacology2024,126,111301,[5]Gu,Y.Y.;Yu,J.;Zhang,J.F.;etal.SuppressingthesecretionofexosomalmiR-19bbygw4869couldregulateoxaliplatinsensitivityincolorec