第十一章

系統(tǒng)性硬化病重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）的臨床表現(xiàn)、分類標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷和治療要點(diǎn)SSc的自身抗體檢查SSc的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)一、概述（一）概念系統(tǒng)性硬化?。╯ystemicsclerosis，SSc）曾稱硬皮?。╯cleroderma）、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，可影響心、肺和消化道等器官的全身性疾病。（二）流行病學(xué)患病率50～300/100萬(wàn)人口。發(fā)病高峰年齡30～50歲；女性多見(jiàn)，男女比例1:3～14。二、病因和發(fā)病機(jī)制（一）病因遺傳有研究顯示與HLA-Ⅱ類基因相關(guān)。環(huán)境因素一些化學(xué)物質(zhì)，如長(zhǎng)期接觸聚氯乙烯、有機(jī)溶劑。性別育齡婦女發(fā)病率明顯高于男性，雌激素與本病發(fā)病可能有關(guān)。免疫異常SSc存在廣泛的免疫異常。（二）發(fā)病機(jī)制免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，產(chǎn)生多種自身抗體、細(xì)胞因子等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，刺激成纖維

細(xì)胞合成膠原功能異常，導(dǎo)致血管壁和組織纖維化。三、病

理病理特點(diǎn)：血管病變、膠原增殖、纖維化。血管病變主要見(jiàn)于小動(dòng)脈、微細(xì)動(dòng)脈和毛細(xì)血管。四、臨床表現(xiàn)（一）

早期表現(xiàn)

約80％的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象?？上扔诒静〉钠渌憩F(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）幾個(gè)月甚至15年（大部分5年內(nèi)）出現(xiàn)。（二）皮膚呈對(duì)稱性皮膚增厚皮膚增厚，變緊變硬。一般先見(jiàn)于手指及面部，然后向軀干蔓延。典型皮膚病變一般經(jīng)過(guò)三個(gè)時(shí)期：①腫脹期②硬化期③萎縮期（三）關(guān)節(jié)、肌肉60％～80％的病例關(guān)節(jié)周圍肌腱、筋膜、皮膚纖維化可引起關(guān)節(jié)疼痛。晚期由于皮膚和腱鞘纖維化，發(fā)生關(guān)節(jié)攣縮畸形。皮膚嚴(yán)重受累者常有肌無(wú)力，為失用性肌萎縮或累及肌肉。四、臨床表現(xiàn)（四）胃腸道約70％的患者出現(xiàn)消化道異常。食管受累最常見(jiàn)，表現(xiàn)為吞咽食物后有發(fā)噎感，以及燒心感、夜間胸骨后痛，多為食管下段功能失調(diào)、括約肌受損所致。胃部和腸道可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，引起消化道出血。也可出現(xiàn)全胃腸低動(dòng)力癥。（五）肺病2/3以上的患者有肺部受累，是本病最主要的死亡原因。最常見(jiàn)的肺部病變?yōu)殚g質(zhì)性肺疾病，其中非特異性間質(zhì)性肺炎為主。另一多見(jiàn)肺部病變是肺動(dòng)脈高壓。肺間質(zhì)病變多見(jiàn)于彌漫皮膚型SSc，肺動(dòng)脈高壓多見(jiàn)于CREST綜合征。四、臨床表現(xiàn)（六）心臟可出現(xiàn)心包、心肌、心傳導(dǎo)系統(tǒng)病變，與心肌纖維化有關(guān)?？梢?jiàn)緩慢發(fā)展的無(wú)癥狀心包積液。心肌受損多見(jiàn)于彌漫皮膚型，表現(xiàn)為呼吸困難、心悸、心前區(qū)痛等。（七）腎臟腎臟損害提示預(yù)后不佳。多見(jiàn)于彌漫型SSc早期（起病4年內(nèi)）。硬皮病腎危象，表現(xiàn)為急進(jìn)性惡性高血壓、急性腎衰竭、蛋白尿、鏡下血尿等。（八）其他眼干和（或）口干；三叉神經(jīng)痛、腕管綜合征、周圍神經(jīng)病等。約半數(shù)出現(xiàn)抗甲狀腺抗體，可伴甲狀腺功能低下及甲狀腺纖維化。五、臨床表現(xiàn)面具臉指端壞疽六、SSc分型（一）彌漫皮膚型SSc皮膚纖維化除累及肢體遠(yuǎn)端和近端、面部和頸部外，尚累及胸部和腹部皮膚。本型病情進(jìn)展快，預(yù)后較差。多伴有內(nèi)臟病變?？筍cl-70抗體陽(yáng)性率高。（二）局限皮膚型SSc

皮膚病變局限于肘（膝）的遠(yuǎn)端，可有顏面和頸部受累。該型進(jìn)展慢。抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽(yáng)性率高。CREST綜合征為本病的一種特殊類型，ACA陽(yáng)性率高，表現(xiàn)為軟組織鈣化（calcinosis）、雷諾現(xiàn)象（Raynaudphenomenon）、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙（esophagealdysmotility）、硬指（sclerodactyly）及毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasis）。六、SSc分型（三）無(wú)皮膚硬化的SSc無(wú)皮膚硬，但是伴有SSc的特征性的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)異常。（四）硬皮病重疊綜合征上述三種情況中的任意一種與診斷明確的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎同時(shí)出現(xiàn)?？筆M-Scl、anti-U1RNP抗體最常見(jiàn)。（五）未分化SSc具有雷諾現(xiàn)象，并伴有SSc的某些臨床和（或）血清學(xué)特點(diǎn)，但無(wú)SSc的皮膚增厚。七、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)（一）實(shí)驗(yàn)室檢查Scl-70抗體是本病的特異性抗體；ACA陽(yáng)性多見(jiàn)于局限型，尤其在CREST綜合征。（二）影像學(xué)檢查食管受累者吞鋇透視可見(jiàn)食管蠕動(dòng)減弱、消失，以至整個(gè)食管擴(kuò)張或僵硬。肺間質(zhì)纖維化的患者常規(guī)胸片顯示蜂窩狀變化，高分辨CT對(duì)早期病變敏感，可顯示網(wǎng)格影、蜂窩影、條索影及磨玻璃影等。超聲心動(dòng)檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動(dòng)脈高壓，右心導(dǎo)管可進(jìn)一步確診。八、診斷和鑒別診斷（一）診斷1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.主要指標(biāo)近端皮膚硬化:對(duì)稱性手指及掌指（或跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊硬，不易提起。類似皮膚改變可同時(shí)累及肢體的全部、顏面、頸部和軀干。2.次要指標(biāo)①指端硬化:硬皮改變僅限于手指;②指端凹陷性瘢痕或指墊變薄:由于缺血導(dǎo)致指尖有下陷區(qū)，或指墊消失;③雙肺底纖維化:標(biāo)準(zhǔn)立位胸片雙下肺出現(xiàn)網(wǎng)狀條索、結(jié)節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點(diǎn)狀或蜂窩狀，并已確定不是由原發(fā)于肺部的疾病所致。具備上述主要指標(biāo)或≥2個(gè)次要指標(biāo)者，可診斷為SSc。2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目亞項(xiàng)權(quán)重/分?jǐn)?shù)向掌指關(guān)節(jié)近端延伸的雙手手指皮膚增厚（充分條件）--

9手指皮膚增厚（只計(jì)算較高分）手指腫大2手指指端硬化（掌指關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，但近端指間關(guān)節(jié)近端）4指尖病變（只計(jì)算較高分）指尖潰瘍2指尖凹陷性瘢痕3毛細(xì)血管擴(kuò)張--2甲襞毛細(xì)血管異常--2肺動(dòng)脈高壓和/或間質(zhì)肺疾?。ㄗ罡叩梅质?分）肺動(dòng)脈高壓2間質(zhì)肺疾病2雷諾現(xiàn)象--3SSc相關(guān)自身抗體[抗著絲點(diǎn)抗體、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I（anti-Scl-70）抗體、抗核糖核酸聚合酶Ⅲ抗體（最高得分3分）抗著絲點(diǎn)抗體3抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體抗核糖核酸聚合酶Ⅲ抗體八、診斷和鑒別診斷（一）診斷1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性。2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類新標(biāo)準(zhǔn)適用于任何可疑患有SSc的患者，但不適用于除手指外皮膚增厚或臨床表現(xiàn)以硬皮病樣病變解釋更為合理的患者?；颊呖偡帧?分診斷為SSc。八、診斷和鑒別診斷

（二）鑒別診斷1.局部硬皮病皮膚界限清楚的斑片狀（硬斑病）或條狀（線狀硬皮?。┯财じ淖儭?.嗜酸性筋膜炎多見(jiàn)于青年人。表現(xiàn)為四肢皮膚腫脹，繃緊并伴有肌肉壓痛、松弛。無(wú)雷諾現(xiàn)象。3.其他內(nèi)臟損害性疾病

SSc有內(nèi)臟損害者（如消化道、呼吸系統(tǒng)等）應(yīng)與神經(jīng)性胃無(wú)力、原發(fā)性肺纖維化、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥鑒別。九、治療（一）糖皮質(zhì)激素可減輕早期或急性期皮膚水腫，但不能阻止皮膚的纖維化；糖皮質(zhì)激素與SSc腎危象的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血壓和腎功能。（二）免疫抑制劑用于合并臟器受累。包括環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等。（三）雷諾現(xiàn)象

戒煙，手足保暖。應(yīng)用鈣通道拮抗劑，嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象可考慮使用5-磷酸二酯酶抑制劑、氟西汀、伊洛前列素等。九、治療（四）指端潰瘍靜脈使用伊洛前列素、5-磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑以減少新發(fā)潰瘍。（五）肺動(dòng)脈高壓

氧療、利尿劑和強(qiáng)心劑以及抗凝。可考慮應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑、利奧西呱及靜脈用依前列醇等。（六）肺間質(zhì)疾病早期可用糖皮質(zhì)激素以抑制局部免疫反應(yīng)，已證實(shí)環(huán)磷酰胺對(duì)SSc肺間質(zhì)疾病有效。九、治療（七）硬皮病腎危象盡早使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療。腎衰竭可行血液透析或腹膜透析治療。（八）胃腸道病變對(duì)反流性食管炎要少食多餐，餐后取立位或半臥位。使用促胃動(dòng)力藥物改善SSc相關(guān)的胃腸動(dòng)力失調(diào)癥狀。使用質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流，預(yù)防食管潰瘍及狹窄發(fā)生。十、預(yù)后本病通常呈緩慢發(fā)展。局限型預(yù)后一般較好。彌漫型（尤其是年長(zhǎng)