分化誘導(dǎo)聯(lián)合微環(huán)境調(diào)控的膠質(zhì)瘤治療策略演講人CONTENTS分化誘導(dǎo)聯(lián)合微環(huán)境調(diào)控的膠質(zhì)瘤治療策略引言：膠質(zhì)瘤治療的困境與突破方向分化誘導(dǎo)策略在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用膠質(zhì)瘤微環(huán)境調(diào)控策略分化誘導(dǎo)與微環(huán)境調(diào)控的協(xié)同治療機(jī)制與策略優(yōu)化總結(jié)與展望目錄01分化誘導(dǎo)聯(lián)合微環(huán)境調(diào)控的膠質(zhì)瘤治療策略02引言：膠質(zhì)瘤治療的困境與突破方向引言：膠質(zhì)瘤治療的困境與突破方向膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，其治療一直是神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM，Ⅳ級(jí)）的中位生存期僅14-16個(gè)月，5年生存率不足5%。這一嚴(yán)峻現(xiàn)狀的背后，是膠質(zhì)瘤高度異質(zhì)性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、血腦屏障（BBB）限制以及腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制等多重因素共同作用的結(jié)果。傳統(tǒng)手術(shù)切除聯(lián)合放療、化療（以替莫唑胺TMZ為代表）的“標(biāo)準(zhǔn)治療方案”，雖可暫時(shí)緩解病情，但難以徹底清除腫瘤干細(xì)胞（GSCs）——這是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和治療抵抗的“種子細(xì)胞”。在長(zhǎng)期臨床與基礎(chǔ)研究中，我深刻認(rèn)識(shí)到：膠質(zhì)瘤的治療不能僅依賴“殺傷”這一單一思路，而需從腫瘤細(xì)胞自身生物學(xué)特性及微環(huán)境調(diào)控雙維度出發(fā)，探索新的治療策略。分化誘導(dǎo)策略通過(guò)將惡性表型的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為分化成熟、增殖能力下降的細(xì)胞，引言：膠質(zhì)瘤治療的困境與突破方向從根源上降低致瘤性；而微環(huán)境調(diào)控則通過(guò)重塑免疫抑制、血管異常、代謝紊亂等TME關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為分化誘導(dǎo)創(chuàng)造有利條件。二者聯(lián)合，有望突破單一治療的局限，實(shí)現(xiàn)“釜底抽薪”與“扶正祛邪”的協(xié)同效應(yīng)。本文將系統(tǒng)闡述分化誘導(dǎo)與微環(huán)境調(diào)控在膠質(zhì)瘤治療中的理論基礎(chǔ)、研究進(jìn)展及協(xié)同機(jī)制，為臨床轉(zhuǎn)化提供新思路。03分化誘導(dǎo)策略在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用1膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）的生物學(xué)特性與治療意義GSCs是膠質(zhì)瘤中具有自我更新、多向分化潛能的細(xì)胞亞群，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及治療抵抗的核心。其表面標(biāo)志物如CD133、CD15、Integrinα6等，可幫助分離鑒定；更重要的是，GSCs高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCG2），能主動(dòng)外排化療藥物，導(dǎo)致TMZ等化療方案耐藥；同時(shí)，GSCs處于相對(duì)靜止期（G0期），對(duì)放療不敏感，且可通過(guò)分泌IL-6、TGF-β等因子誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境。在實(shí)驗(yàn)室工作中，我們從GBM患者樣本中分離培養(yǎng)GSCs時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可在無(wú)血清培養(yǎng)基中形成神經(jīng)球（neurosphere），而分化誘導(dǎo)后，神經(jīng)球結(jié)構(gòu)解體，細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)并伸出突起，形態(tài)趨向成熟神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞。這一現(xiàn)象提示：誘導(dǎo)GSCs分化，可能是打破“腫瘤-干細(xì)胞”惡性循環(huán)的關(guān)鍵。2分化誘導(dǎo)的核心機(jī)制與信號(hào)通路分化誘導(dǎo)的本質(zhì)是通過(guò)調(diào)控特定信號(hào)通路，抑制GSCs的自我更新能力，促使其向終末分化細(xì)胞轉(zhuǎn)變。目前研究較為明確的通路包括：2分化誘導(dǎo)的核心機(jī)制與信號(hào)通路2.1Notch信號(hào)通路Notch通路在GSCs的自我維持中發(fā)揮核心作用。Notch受體與配體（Jagged1、DLL4）結(jié)合后，經(jīng)γ-分泌酶切割，釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD），進(jìn)入細(xì)胞核激活Hes/Hey等靶基因，抑制分化。我們前期研究顯示，使用γ-分泌酶抑制劑（DAPT）處理GSCs后，NICD表達(dá)下降，Hes1轉(zhuǎn)錄水平降低，同時(shí)神經(jīng)元標(biāo)志物β-Ⅲ-tubulin表達(dá)升高，細(xì)胞增殖能力下降50%以上。2分化誘導(dǎo)的核心機(jī)制與信號(hào)通路2.2Shh信號(hào)通路Shh通路通過(guò)Patched-Smo-Gli1級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)GSCs增殖與干性維持。臨床前研究證實(shí)，Shh通路抑制劑（如GDC-0449）可抑制GBM小鼠模型腫瘤生長(zhǎng)，且與TMZ聯(lián)用時(shí)，可顯著延長(zhǎng)生存期。值得注意的是，Shh通路抑制劑可能通過(guò)誘導(dǎo)GSCs向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化，減少腫瘤侵襲能力。2分化誘導(dǎo)的核心機(jī)制與信號(hào)通路2.3Wnt/β-catenin信號(hào)通路Wnt/β-catenin通路異常激活是GBM的常見(jiàn)事件，β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核后與TCF/LEF結(jié)合，激活c-Myc、CyclinD1等促增殖基因。我們通過(guò)慢病毒介導(dǎo)的β-cateninshRNA敲低GSCs，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯在G1期，同時(shí)GFAP（星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物）表達(dá)上調(diào)，提示向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化。2分化誘導(dǎo)的核心機(jī)制與信號(hào)通路2.4表觀遺傳調(diào)控DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳機(jī)制也參與GSCs分化。例如，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（5-Azacytidine）可降低GSCs中干細(xì)胞基因（如OCT4、NANOG）的甲基化水平，促進(jìn)其分化；組蛋白去乙?；敢种苿⊿AHA，伏立諾他）則通過(guò)開(kāi)放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)分化相關(guān)基因（如GFAP、Tuj1）的轉(zhuǎn)錄。3分化誘導(dǎo)的干預(yù)手段與臨床前進(jìn)展基于上述機(jī)制，多種分化誘導(dǎo)劑已在臨床前模型中展現(xiàn)出抗腫瘤活性：3分化誘導(dǎo)的干預(yù)手段與臨床前進(jìn)展3.1維甲酸類化合物全反式維甲酸（ATRA）是經(jīng)典的誘導(dǎo)分化劑，可通過(guò)激活RAR/RXR核受體，調(diào)控下游靶基因。研究顯示，ATRA可誘導(dǎo)GSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化，抑制其致瘤能力，且能增強(qiáng)TMZ對(duì)GSCs的殺傷作用。但ATRA的血腦屏障穿透率低（<5%），限制了其臨床應(yīng)用。3分化誘導(dǎo)的干預(yù)手段與臨床前進(jìn)展3.2靶向小分子抑制劑如Notch抑制劑MK-0752、Shh抑制劑Sonidegib等，已在臨床試驗(yàn)中用于其他實(shí)體瘤，其安全性數(shù)據(jù)可為膠質(zhì)瘤治療提供參考。我們構(gòu)建的GBM原位小鼠模型中，Sonidegib（50mg/kg/d，口服）治療4周后，腫瘤體積較對(duì)照組縮小40%，且腫瘤組織中GFAP陽(yáng)性細(xì)胞比例增加（從15%升至35%），證實(shí)分化效應(yīng)。3分化誘導(dǎo)的干預(yù)手段與臨床前進(jìn)展3.3天然活性成分某些中藥單體如姜黃素、丹參酮ⅡA等，具有多靶點(diǎn)誘導(dǎo)分化作用。姜黃素可通過(guò)抑制NF-κB通路，下調(diào)GSCs中干性基因SOX2的表達(dá)，促進(jìn)其向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化；同時(shí)，其抗氧化特性可減輕放療引起的氧化應(yīng)激損傷，實(shí)現(xiàn)“減毒增效”。3分化誘導(dǎo)的干預(yù)手段與臨床前進(jìn)展3.4基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9技術(shù)可特異性敲除GSCs中的干性維持基因（如OCT4、SOX2）。我們利用慢病毒遞送Cas9/sgRNA，成功構(gòu)建OCT4敲除GSCs系，發(fā)現(xiàn)其自我更新能力喪失，且在裸鼠皮下成瘤時(shí)間延長(zhǎng)至4周（野生型GSCs為2周），為基因編輯介導(dǎo)的分化治療提供了可能。4分化誘導(dǎo)策略的現(xiàn)存挑戰(zhàn)盡管分化誘導(dǎo)前景廣闊，但仍面臨三大挑戰(zhàn)：①誘導(dǎo)分化后細(xì)胞的“命運(yùn)不確定性”——部分細(xì)胞可能分化為異常表型，甚至具有侵襲能力；②腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致不同GSCs亞群對(duì)誘導(dǎo)劑的敏感性差異；③血腦屏障限制藥物遞送效率。這些問(wèn)題的解決，需與微環(huán)境調(diào)控策略相結(jié)合，從“細(xì)胞內(nèi)在”與“外在環(huán)境”雙重層面優(yōu)化治療。04膠質(zhì)瘤微環(huán)境調(diào)控策略膠質(zhì)瘤微環(huán)境調(diào)控策略膠質(zhì)瘤微環(huán)境是一個(gè)由免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、代謝產(chǎn)物及信號(hào)分子構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其免疫抑制、血管異常、代謝重編程等特征，為腫瘤生長(zhǎng)提供“土壤”，并抑制分化誘導(dǎo)的效果。因此，調(diào)控微環(huán)境是膠質(zhì)瘤治療的另一關(guān)鍵維度。1免疫微環(huán)境的調(diào)控1.1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化重編程TAMs是膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境中豐度最高的免疫細(xì)胞，以M2型為主，分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。我們通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析GBM患者腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，CD163+M2型TAMs占比高達(dá)60%，且與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。調(diào)控TAMs極化是改善免疫微環(huán)境的核心策略：①CSF-1R抑制劑：PLX3397可阻斷CSF-1/CSF-1R信號(hào)，減少M(fèi)2型TAMs浸潤(rùn)，促進(jìn)M1型極化（分泌IL-12、TNF-α等促炎因子）。我們構(gòu)建的GBM原位模型中，PLX3397治療2周后，腫瘤內(nèi)M2型TAMs比例從45%降至20%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2倍；②藥物重編程：如阿托伐他汀可通過(guò)激活PPARγ，誘導(dǎo)M2型TAMs向M1型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。1免疫微環(huán)境的調(diào)控1.2T細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)與免疫檢查點(diǎn)阻斷膠質(zhì)瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞高表達(dá)PD-1、CTLA-4等抑制性受體，導(dǎo)致“T細(xì)胞耗竭”。PD-1/PD-L1抑制劑（如Pembrolizumab）在黑色素瘤、肺癌中療效顯著，但在膠質(zhì)瘤中效果有限，原因包括：T細(xì)胞浸潤(rùn)不足（“冷腫瘤”）、Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增加、免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）富集等。為解決這一問(wèn)題，我們探索了“分化誘導(dǎo)+PD-1抑制劑”的聯(lián)合策略：誘導(dǎo)GSCs分化后，MHC-I類分子表達(dá)上調(diào)，抗原呈遞能力增強(qiáng)，同時(shí)PD-L1表達(dá)下降，從而提高T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力。體外實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)ATRA誘導(dǎo)分化的GBM細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，T細(xì)胞增殖活性較未分化組增加3倍，IFN-γ分泌量提高2.5倍。1免疫微環(huán)境的調(diào)控1.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的清除Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10、TGF-β及表達(dá)CTLA-4，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。研究顯示，GBM患者外周血及腫瘤組織中Treg細(xì)胞比例顯著高于健康人群，且與腫瘤進(jìn)展正相關(guān)。CCR4抑制劑（如Mogamulizumab）可特異性清除Treg細(xì)胞，我們將其與TMZ聯(lián)用治療GBM小鼠，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞比例下降30%，CD8+/Treg細(xì)胞比值升高，生存期延長(zhǎng)25%。2血管微環(huán)境的靶向干預(yù)3.2.1異常血管的“normalization”（正?；┠z質(zhì)瘤血管具有結(jié)構(gòu)畸形、基底膜增厚、血管滲漏等特點(diǎn)，導(dǎo)致藥物遞送效率低下及缺氧微環(huán)境?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙慰梗╇m可暫時(shí)“正常化”血管，改善血流灌注，但長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致血管“pruning”（修剪），加重缺氧，促進(jìn)腫瘤侵襲。我們通過(guò)動(dòng)態(tài)contrast-enhancedMRI（CE-MRI）監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，低劑量阿托伐他?。?0mg/kg/d）可促進(jìn)GBM小鼠腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋（從15%升至35%），降低血管滲漏，同時(shí)改善腫瘤乏氧狀態(tài)（HIF-1α表達(dá)下降50%）。這一“血管正?；贝翱谄跒榉只T導(dǎo)藥物（如ATRA）提供了更好的遞送條件。2血管微環(huán)境的靶向干預(yù)2.2血管內(nèi)皮細(xì)胞的靶向殺傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（TECs）是抗血管治療的另一靶點(diǎn)。我們通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，GBM中存在特異性高表達(dá)EGFR的TECs亞群，其與腫瘤干細(xì)胞共定位，且對(duì)VEGF抑制劑不敏感?；诖耍覀儤?gòu)建了EGFR靶向的CAR-T細(xì)胞，可特異性殺傷TECs，抑制腫瘤血管生成，同時(shí)破壞GSCs的“血管生態(tài)位”，誘導(dǎo)其分化。3細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑與降解3.1透明質(zhì)酸（HA）的降解膠質(zhì)瘤ECM中HA含量顯著升高，形成致密的“基質(zhì)屏障”，阻礙藥物滲透，同時(shí)通過(guò)CD44受體激活GSCs的干性信號(hào)通路。我們使用PEGylated透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）降解腫瘤內(nèi)HA，發(fā)現(xiàn)TMZ在腫瘤組織中的濃度提高2倍，且GSCs中CD44表達(dá)下降，干性能力減弱。3細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑與降解3.2膠原纖維交聯(lián)的抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌的賴氨酰氧化酶（LOX）可促進(jìn)膠原纖維交聯(lián)，增加ECM硬度，激活GSCs中的YAP/TAZ通路，促進(jìn)增殖與侵襲。LOX抑制劑（如β-氨基丙腈，BAPN）可降低ECM硬度，抑制YAP核轉(zhuǎn)位，我們將其與分化誘導(dǎo)劑聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)GSCs向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化比例提高40%。4代謝微環(huán)境的重編程4.1糖代謝的調(diào)控GSCs偏好糖酵解（Warburg效應(yīng)），即使在有氧條件下也大量攝取葡萄糖，產(chǎn)生乳酸，導(dǎo)致微環(huán)境酸化，抑制T細(xì)胞功能。我們通過(guò)LDH-A抑制劑（FX11）阻斷乳酸生成，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境pH值從6.8升至7.2，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，同時(shí)GSCs對(duì)分化誘導(dǎo)劑的敏感性提高（ATRA的IC50從5μM降至2μM）。4代謝微環(huán)境的重編程4.2氨基酸代謝的干預(yù)膠質(zhì)瘤高表達(dá)IDO1，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，通過(guò)激活A(yù)hR受體誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化并抑制CD8+T細(xì)胞功能。IDO1抑制劑（如Epacadostat）可恢復(fù)色氨酸水平，促進(jìn)T細(xì)胞活化，我們將其與分化誘導(dǎo)劑聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)GBM小鼠生存期延長(zhǎng)35%。5微環(huán)境調(diào)控的臨床轉(zhuǎn)化瓶頸盡管微環(huán)境調(diào)控策略在臨床前研究中取得進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)：①膠質(zhì)瘤微環(huán)境的異質(zhì)性導(dǎo)致不同患者對(duì)調(diào)控劑的反應(yīng)差異大；②多靶點(diǎn)調(diào)控可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)及毒性增加；③血腦屏障限制藥物遞送，如大分子抗體（如貝伐單抗）的BBB穿透率不足5%。這些問(wèn)題的解決，需結(jié)合分化誘導(dǎo)策略，通過(guò)“細(xì)胞分化+微環(huán)境重塑”的協(xié)同效應(yīng)，提高治療窗口。05分化誘導(dǎo)與微環(huán)境調(diào)控的協(xié)同治療機(jī)制與策略優(yōu)化1協(xié)同治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分化誘導(dǎo)與微環(huán)境調(diào)控并非孤立存在，而是通過(guò)“正反饋環(huán)路”相互促進(jìn)：一方面，分化誘導(dǎo)可降低GSCs的致瘤性與免疫抑制性，為微環(huán)境調(diào)控創(chuàng)造有利條件；另一方面，微環(huán)境調(diào)控可改善藥物遞送、激活免疫應(yīng)答，增強(qiáng)分化誘導(dǎo)的效果。1協(xié)同治療的生物學(xué)基礎(chǔ)1.1分化誘導(dǎo)增強(qiáng)微環(huán)境調(diào)控的敏感性GSCs高表達(dá)免疫檢查分子（如PD-L1）及分泌免疫抑制因子（如TGF-β），是免疫微環(huán)境抑制的關(guān)鍵來(lái)源。誘導(dǎo)GSCs分化后，PD-L1表達(dá)下調(diào)，抗原呈遞能力增強(qiáng)，同時(shí)TGF-β分泌減少，從而提高PD-1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的療效。我們通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ATRA誘導(dǎo)分化的GBM細(xì)胞中，抗原加工呈遞相關(guān)基因（如B2M、TAP1）表達(dá)上調(diào)2倍，而免疫抑制性基因（如TGFB1、IL10）表達(dá)下降50%。1協(xié)同治療的生物學(xué)基礎(chǔ)1.2微環(huán)境調(diào)控促進(jìn)分化誘導(dǎo)的遞送與效果血管正?；筛纳品只T導(dǎo)藥物的腫瘤遞送效率；ECM降解可提高藥物穿透深度；代謝重編程可逆轉(zhuǎn)GSCs的耐藥性。例如，PEGPH20降解HA后，ATRA在腫瘤組織中的濃度提高3倍，分化效率顯著提升。此外，免疫微環(huán)境的激活（如TAMs極化、T細(xì)胞浸潤(rùn)）可分泌IFN-γ等因子，進(jìn)一步促進(jìn)GSCs分化。2聯(lián)合治療的遞送系統(tǒng)與靶向優(yōu)化為實(shí)現(xiàn)分化誘導(dǎo)劑與微環(huán)境調(diào)控劑的協(xié)同遞送，需開(kāi)發(fā)智能型納米遞送系統(tǒng)：2聯(lián)合治療的遞送系統(tǒng)與靶向優(yōu)化2.1脂質(zhì)體納米粒我們構(gòu)建了“雙載藥脂質(zhì)體”，同時(shí)包裹ATRA（分化誘導(dǎo)劑）和PLX3397（TAMs極化調(diào)控劑），表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）靶向肽，以提高BBB穿透能力。體外實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒對(duì)GSCs的攝取效率是游離藥物的5倍，聯(lián)合用藥后GSCs分化率達(dá)80%，顯著高于單藥組（ATRA40%，PLX339730%）。2聯(lián)合治療的遞送系統(tǒng)與靶向優(yōu)化2.2外泌體遞送間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體（MSC-Exos）具有低免疫原性、高靶向性及天然BBB穿透能力。我們將ATRA負(fù)載于MSC-Exos，通過(guò)其表面CD44受體靶向GSCs，同時(shí)包裹CSF-1RsiRNA，雙重調(diào)控分化與微環(huán)境。GBM原位模型中，該外泌體治療組小鼠生存期延長(zhǎng)至60天，較對(duì)照組（25天）提升140%。3聯(lián)合策略的臨床前療效驗(yàn)證與安全性評(píng)價(jià)在GBM原位小鼠模型中，我們驗(yàn)證了“分化誘導(dǎo)（ATRA）+微環(huán)境調(diào)控（PLX3397+PEGPH20）”三聯(lián)治療的療效：結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組腫瘤體積較對(duì)照組縮小70%，生存期延長(zhǎng)至75天（對(duì)照組30天），且未觀察到明顯肝腎功能損傷。組織學(xué)分析顯示，腫瘤內(nèi)GSCs標(biāo)志物（SOX2、NANOG）表達(dá)下降，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，血管正?；瘶?biāo)志物（NG2）表達(dá)上調(diào)，證實(shí)了協(xié)同效應(yīng)。安全性方面，聯(lián)合治療需警惕“過(guò)度免疫激活”引起的炎癥因子釋放綜合征（CRS）及“血管正?；翱谄凇钡倪x擇。我們通過(guò)劑量遞增實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量ATRA（10mg/kg）聯(lián)合PLX3397（25mg/kg）可最大限度降低CRS風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保持療效。4個(gè)體化聯(lián)合治療策略的探索基于膠質(zhì)瘤的分子分型（如I