肝細(xì)胞癌腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞異質(zhì)性及精準(zhǔn)靶向策略CONTENTS01020304HCC中TAM亞型的功能分類基于TAM異質(zhì)性的精準(zhǔn)靶向治療策略重塑TAM代謝小結(jié)與展望HCC中TAM亞型的功能分類TREM2+TAM的作用SPP1+TAM的機(jī)制CX3CR1+TAM的影響TREM2+TAM在HCC中表現(xiàn)出M2樣極化特征，與不良預(yù)后密切相關(guān)，參與免疫治療抵抗。SPP1+TAM通過與CAF交互、促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞和誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭等機(jī)制參與免疫抑制微環(huán)境構(gòu)建。CX3CR1+TAM通過代謝重編程促進(jìn)HCC進(jìn)展，并與免疫治療抵抗相關(guān)，影響抗PD-1治療效果。免疫抑制型TAM010203脂質(zhì)代謝型TAMFABP5+TAM通過與PPARγ相互作用，增強(qiáng)脂質(zhì)代謝重編和免疫抑制特征，促進(jìn)HCC進(jìn)展。FABP5在HCC中的作用FABP1+TAM代表高度終末分化的亞群，增強(qiáng)脂肪酸β-氧化過程，維持M2表型，影響免疫治療療效。FABP1對TAM的影響靶向TAM脂質(zhì)代謝途徑，如FABP5和FABP1，為創(chuàng)新治療策略，可同時(shí)作用于TAM和腫瘤細(xì)胞，抑制HCC進(jìn)展。靶向脂質(zhì)代謝途徑的治療策略血管生成型TAM基質(zhì)金屬蛋白酶-9陽性的TAM在肝細(xì)胞癌中比例升高，與不良預(yù)后相關(guān)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和內(nèi)皮細(xì)胞血管形成。MMP9陽性TAM可能由外周血循環(huán)單核細(xì)胞分化而來，或由TREM2陽性的TAM亞群轉(zhuǎn)分化，顯示出TAM亞群間的動態(tài)轉(zhuǎn)化和譜系聯(lián)系。PPARγ抑制劑可減少M(fèi)MP9陽性TAM數(shù)量，抑制HCC增殖、遷移及血管生成，為治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。MMP9陽性TAM在HCC中的作用MMP9陽性TAM的來源與轉(zhuǎn)化靶向MMP9陽性TAM的治療策略基于TAM異質(zhì)性的精準(zhǔn)靶向治療策略消除特定TAM亞群消除免疫抑制型TAM消除脂質(zhì)代謝型TAM消除血管生成型TAM通過靶向PPT1等關(guān)鍵分子，減少免疫抑制型TAM亞群，如TREM2+TAM和SPP1+TAM，從而增強(qiáng)抗PD-1治療的療效。靶向FABP5等脂質(zhì)代謝關(guān)鍵因子，降低脂質(zhì)代謝型TAM的比例，以減少其促腫瘤表型，提高免疫治療效果。利用PPARγ抑制劑減少M(fèi)MP9+TAM數(shù)量，抑制HCC增殖、遷移及血管生成，改善患者預(yù)后。通過靶向趨化因子及其受體，如CCL2-CCR2、CX3CL1-CX3CR1等，抑制TAM的募集和轉(zhuǎn)化，從而減少促癌亞群的形成。通過阻斷細(xì)胞因子及其受體信號通路，如CSF1-CSF1R、IL-4/IL-13-IL-4R，調(diào)控TAM的極化狀態(tài)，防止其向促腫瘤表型轉(zhuǎn)變。利用轉(zhuǎn)錄因子抑制劑（如PPARγ抑制劑）調(diào)節(jié)TAM的分化和亞群轉(zhuǎn)換過程，有效減少特定促癌TAM亞群的數(shù)量。趨化因子-受體軸調(diào)控細(xì)胞因子與受體干預(yù)轉(zhuǎn)錄因子靶向治療抑制TAM募集或轉(zhuǎn)化01.02.03.CSF1與CSF1R相互作用促進(jìn)TREM2+TAM與CD8+耗竭T細(xì)胞之間的通訊，靶向此通路可增強(qiáng)抗PD-1治療效應(yīng)。SPP1+TAM與CAF共同形成腫瘤免疫屏障，阻滯免疫細(xì)胞浸潤，靶向SPP1或巨噬細(xì)胞特異性敲除SPP1基因能破壞這一結(jié)構(gòu)。IL-6/轉(zhuǎn)錄激活因子3軸招募SPP1+TAM并上調(diào)其表達(dá)，共同形成免疫屏障，阻斷該軸可能改善免疫治療效果。CSF1-CSF1R信號軸的阻斷免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建IL-6/轉(zhuǎn)錄激活因子3軸的作用阻斷TAM與TME通訊重塑TAM代謝010203代謝重編程與TAM功能靶向代謝通路重塑TAM功能代謝重編程在TAM治療中的作用在HCC微環(huán)境中，TAM經(jīng)歷顯著的代謝改變，包括脂質(zhì)代謝、糖代謝轉(zhuǎn)變和氨基酸代謝調(diào)控，這些代謝改變不僅為TAM提供能量和合成底物，更直接驅(qū)動其極化狀態(tài)及表面標(biāo)志物表達(dá)。通過小分子抑制劑或代謝干預(yù)策略靶向TAM特異性代謝通路，重塑其代謝-免疫功能，已成為一種極具前景的抗腫瘤策略。例如，靶向甘油三酯合成可有效減緩腫瘤生長。細(xì)胞代謝重編程作為塑造巨噬細(xì)胞功能表型的核心驅(qū)動力，已成為腫瘤免疫治療的新興靶點(diǎn)。在HCC微環(huán)境中，TAM的代謝改變直接影響抗腫瘤免疫應(yīng)答，因此，重塑TAM代謝對于改善治療效果具有重要意義。代謝重編程驅(qū)動TAM功能靶向代謝通路重塑TAM功能靶向TAM脂質(zhì)代謝重塑TAM糖代謝調(diào)控TAM氨基酸代謝通過抑制脂肪酸結(jié)合蛋白，減少TAM內(nèi)脂質(zhì)積累，從而抑制其向促腫瘤表型轉(zhuǎn)化。利用代謝抑制劑改變TAM的Warburg效應(yīng)和戊糖磷酸途徑，降低其免疫抑制功能。通過靶向精氨酸、色氨酸等關(guān)鍵氨基酸代謝通路，影響TAM的極化狀態(tài)和表面標(biāo)志物表達(dá)。代謝干預(yù)策略的潛力代謝干預(yù)的挑戰(zhàn)未來研究方向通過靶向TAM的特定代謝通路，如脂質(zhì)和糖代謝，可以重塑其功能表型，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管代謝干預(yù)策略具有潛力，但如何精確調(diào)控TAM的代謝過程，避免脫靶效應(yīng)和副作用，仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。未來的研究需要深入探索TAM代謝與HCC進(jìn)展之間的關(guān)系，開發(fā)更為精準(zhǔn)的代謝干預(yù)策略。代謝干預(yù)策略的前景和挑戰(zhàn)小結(jié)與展望010203腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是肝癌微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，其異質(zhì)性影響治療效果。根據(jù)極化狀態(tài)和功能表型，TAM可分為抗腫瘤的M1型和促腫瘤的M2型，但存在混合表達(dá)現(xiàn)象。通過消除特定TAM亞群、抑制其招募或轉(zhuǎn)化、阻斷與TME通訊及重塑代謝等方法進(jìn)行精準(zhǔn)治療。TAM在HCC治療中的角色TAM亞型的分類與功能靶向TAM的治療策略TAM在HCC治療中的角色010203消除特定TAM亞群抑制TAM募集或轉(zhuǎn)化阻斷TAM與TME通訊通過中和抗體、小分子抑制劑等技術(shù)，特異性清除具有促癌作用的TAM亞群，如PPT1+TAM。靶向調(diào)控TAM募集、極化和亞群間轉(zhuǎn)化的上游分子網(wǎng)絡(luò)，從源頭抑制促癌TAM亞群形成。阻斷TAM與腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞的通訊，重塑免疫抑制性微環(huán)境，提高抗腫瘤療效。聯(lián)合靶向TAM的治療策略TAM亞群功能分類的深化靶向治療策略的開發(fā)與優(yōu)化多組學(xué)技術(shù)的綜合應(yīng)用未來研究需進(jìn)一步細(xì)化不同TAM亞群在HCC中的具體功能和作用機(jī)制，特別是那些表現(xiàn)出免疫抑制或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的亞型?；趯AM