脂肪酸代謝在胰腺癌中的研究進展目錄01020304脂肪酸代謝的機制脂肪酸異常代謝的作用靶向脂肪酸代謝的藥物研究展望與挑戰(zhàn)脂肪酸代謝的機制脂肪酸合成途徑ACC在脂肪酸合成中的作用FASN在胰腺癌中的表達及功能SCD在胰腺癌細(xì)胞中的表達及功能ACC是脂肪酸合成的限速酶，催化乙酰輔酶A羧化成丙二酰輔酶A，對脂肪酸合成至關(guān)重要。FASN將乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A聚合成棕櫚酸酯，用于合成更復(fù)雜的脂肪酸，其高表達與胰腺癌預(yù)后不良相關(guān)。SCD催化硬脂酸和棕櫚酸生成單不飽和脂肪酸，其表達增加可抑制胰腺癌細(xì)胞死亡并促進腫瘤生長。010203脂肪酸攝取過程CD36作為主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白，在胰腺癌細(xì)胞中表達水平影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的作用CD36的高表達與胰腺癌患者的吉西他濱耐藥和不良預(yù)后相關(guān)，表明其在化療抵抗中扮演重要角色。CD36與化療耐藥性的關(guān)系CD36通過激活絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化和抑制糖原合成酶激酶3來促進腫瘤轉(zhuǎn)移，影響癌細(xì)胞對脂肪酸的攝取。CD36在脂肪酸攝取中的角色癌細(xì)胞常在ATP耗竭條件下使用脂肪酸作為分解代謝底物，產(chǎn)生NADH和NADPH支持細(xì)胞生存和增殖。脂肪酸氧化對癌癥代謝的重要性CPT1水平的提高與耐藥胰腺CSCs的FAO相關(guān)，敲低CPT1表達可抑制PANC1細(xì)胞的腫瘤發(fā)生及生長。CPT1在胰腺癌中的作用脂質(zhì)過氧化物通過非酶促和酶促途徑形成，與鐵依賴性脂質(zhì)過氧化相關(guān)的鐵死亡在胰腺癌中起關(guān)鍵作用。脂質(zhì)過氧化與鐵死亡的聯(lián)系脂肪酸分解作用脂肪酸異常代謝的作用010203脂肪酸合成與腫瘤發(fā)展ACC是脂肪酸合成的限速酶，其活性與胰腺癌患者血漿三酰甘油水平升高和瘤內(nèi)ACC1表達升高相關(guān)。ACC在脂肪酸合成中的角色FASN高表達與胰腺癌患者的總生存期縮短及吉西他濱治療效果差有關(guān)，過表達可通過增加PARP-1表達引起基因毒性治療抗性。FASN在胰腺癌中的表達與影響SCD1在胰腺癌細(xì)胞和患者中表達增加，通過拮抗鐵死亡來抑制胰腺癌細(xì)胞死亡，而SCD5在胰腺癌中的生物功能研究較少。SCD在胰腺癌細(xì)胞中的作用CD36在脂肪酸攝取中的作用CD36與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系CD36調(diào)節(jié)化療耐藥性CD36作為清道夫受體B類2型，在胞外攝取脂肪酸中發(fā)揮重要作用。CD36的低表達與胰腺癌患者的腫瘤體積大、生存率低相關(guān)，可能降低癌細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。CD36過表達與胰腺癌患者的吉西他濱耐藥和不良預(yù)后相關(guān)，表明其在化療耐藥性中的重要作用。脂肪酸攝取與轉(zhuǎn)移關(guān)系癌細(xì)胞通過增加脂肪酸氧化來維持能量供應(yīng)，導(dǎo)致對化療藥物的抵抗。脂肪酸氧化與化療耐藥性鐵依賴性脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的細(xì)胞死亡方式，在胰腺癌中起著關(guān)鍵作用，影響化療效果。鐵死亡與胰腺癌治療研究顯示抑制脂肪酸氧化或誘導(dǎo)鐵死亡可以增強胰腺癌對傳統(tǒng)化療藥物的敏感性。靶向FAO和鐵死亡的藥物開發(fā)脂肪酸分解與化療耐藥靶向脂肪酸代謝的藥物010302通過激活A(yù)MPK抑制ACC活性，從而減少脂肪酸合成。BAYACC002通過阻斷ACC來抑制腫瘤生長，改變組織學(xué)表型。EGCG和奧利司他通過不同機制阻斷FASN結(jié)構(gòu)域，抑制腫瘤生長。AMPK激活劑BAYACC002抑制劑FASN結(jié)構(gòu)域阻斷劑抑制脂肪酸合成的藥物010302CPT1抑制劑的作用機制鐵死亡誘導(dǎo)劑的開發(fā)與應(yīng)用FAO信號通路在化療耐藥中的角色依托莫西（CPT1抑制劑）通過抑制脂肪酸氧化，有效降低胰腺癌細(xì)胞的侵襲性?？汞懰幬锴噍镧ズ涂共《舅幬飠alcitabine作為鐵死亡誘導(dǎo)劑，顯著抑制胰腺癌細(xì)胞生長。FAO信號通路的異常調(diào)控與胰腺癌化療耐藥密切相關(guān)，靶向治療有望改善患者預(yù)后。靶向FAO信號通路藥物010203鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質(zhì)過氧化為特征的細(xì)胞死亡方式，主要發(fā)生在RAS家族基因突變的癌細(xì)胞中。青蒿琥酯和抗病毒藥物zalcitabine已被證明可以作為鐵死亡誘導(dǎo)劑有效抑制胰腺癌細(xì)胞。誘導(dǎo)鐵死亡增強了吉西他濱的細(xì)胞毒性作用，減輕了胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性。鐵死亡的生物學(xué)機制誘導(dǎo)鐵死亡的藥物研究鐵死亡與化療耐藥的關(guān)系誘導(dǎo)鐵死亡的治療策略研究展望與挑戰(zhàn)010203目前關(guān)于靶向胰腺癌脂肪酸代謝通路的臨床試驗研究較少，缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持其有效性和安全性。單獨抑制脂肪酸從頭合成對癌細(xì)胞沒有顯著影響，可能與外源性脂肪酸攝取的上調(diào)反饋有關(guān)。對外源性脂肪酸攝取抑制和從頭合成的組合的進一步臨床研究可能是值得探討的，以期找到更有效的治療策略。靶向治療臨床試驗不足外源性脂肪酸攝取反饋問題組合療法研究的缺失臨床試驗研究的缺乏胰腺癌細(xì)胞在抑制從頭合成后，通過上調(diào)膜轉(zhuǎn)運蛋白如CD36的表達來增加外源性脂肪酸攝取。反饋調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致單獨抑制脂肪酸從頭合成對癌細(xì)胞無顯著影響，需要組合策略以克服耐藥性。結(jié)合抑制外源性脂肪酸攝取和從頭合成的策略可能提高靶向治療的效果，值得進一步臨床研究探討。外源性脂肪酸攝取反饋機制反饋調(diào)節(jié)對治療的影響組合治療的潛力外源性脂肪酸攝取反饋問題個性化治療方案的制定基于脂肪酸代謝標(biāo)志物的診斷靶向FASN的個體化治療策略CD36表達水平的預(yù)后價值通過檢測胰腺癌患者血漿中的脂肪酸水平，如三酰甘油和ACC1表達，可以早期診斷