時間干涉經(jīng)顱電刺激治療精神疾病的進展2026隨著神經(jīng)科學與臨床醫(yī)學的交叉發(fā)展，神經(jīng)調(diào)控成為精神疾病治療的前沿方向。當前，臨床常用的神經(jīng)調(diào)控手段主要包括有創(chuàng)的深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）、迷走神經(jīng)刺激（vagusnervestimulation，VNS）以及一系列無創(chuàng)方法，如經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）、經(jīng)顱直流電刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）和經(jīng)顱交流電刺激（transcranialalternatingcurrentstimulation，tACS）等。DBS已在難治性抑郁癥、強迫癥等疾病中取得初步療效，但其手術侵入性、高成本及相關并發(fā)癥限制了廣泛應用。相比之下，無創(chuàng)技術具有操作簡便、安全性高等優(yōu)點。然而，受電流衰減規(guī)律的限制，傳統(tǒng)tACS和tDCS的電場強度隨刺激深度的增加而銳減，在刺激深部腦區(qū)時存在穿透力不足、空間聚焦能力差等問題，難以實現(xiàn)精準、深部的腦調(diào)控。時間干涉（temporalinterference，TI）刺激作為一種新興的交流電刺激技術，突破了傳統(tǒng)電刺激的“深度-聚焦性”矛盾，不僅在時空分辨率、聚焦能力和組織穿透性等方面具備顯著優(yōu)勢，還具有良好的安全性和可擴展性，在精準調(diào)控特定神經(jīng)環(huán)路、干預精神疾病相關深部核團中展現(xiàn)出獨特的治療潛力。盡管其在臨床療效、參數(shù)優(yōu)化、機制解釋等方面仍處于探索階段，但其有望成為精神疾病物理治療的新方向。基于此，本文面向精神疾病治療中靶向干預深部核團的迫切需求，系統(tǒng)梳理了時間干涉技術的研究進展，總結(jié)了其在臨床應用的潛力與面臨的主要挑戰(zhàn)，以期為臨床應用提供新思路，為未來發(fā)展指明新方向。時間干涉的基本原理和潛在作用機制神經(jīng)元對刺激的響應具有低通濾波性，表現(xiàn)為對低頻信號的響應更敏感，而對高頻信號（例如1000Hz）的響應隨頻率增加而逐漸減弱

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1］

。時間干涉刺激基于此原理，應用兩路頻率略有不同的高頻交變電流的干涉作用產(chǎn)生一個低頻包絡，可以在不影響上覆皮質(zhì)和周圍腦組織的情況下局部刺激深部腦區(qū)。即電場矢量E1和E2通過頭皮電極同時施加到大腦，頻率分別為f1和f2，2組頻率在顱內(nèi)特定部位形成包絡頻率為Δf的疊加場，從而實現(xiàn)低頻振蕩調(diào)制神經(jīng)系統(tǒng)的活動性。此外，由于包絡調(diào)制峰的位置會向較小的電流所形成的電場方向偏移，時間干涉可通過改變兩對電極的位置和電流比例，定制目標區(qū)域的位置。具體見Grossman等

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2］

的研究。時間干涉的深層次作用機制尚不清楚，現(xiàn)已有研究者嘗試從多維度揭示其復雜性。在物理機制層面，時間干涉刺激依賴離子通道介導的信號整流而非被動膜濾波，這種整流過程使得神經(jīng)元能夠響應低頻包絡，而非高頻刺激本身。時間干涉刺激不僅能夠激活目標神經(jīng)元，還可能在非目標組織中引起傳導阻滯等其他反應模式

［

3］

。從細胞特異性的角度，在體外條件下，在非目標區(qū)域，抑制性神經(jīng)元的高放電率導致對興奮性神經(jīng)元的強抑制；在目標區(qū)域，調(diào)制正弦波降低了抑制性神經(jīng)元的放電率，減少了對興奮性神經(jīng)元的抑制，從而允許興奮性神經(jīng)元更容易被激活

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4］

。在體內(nèi)條件下，單神經(jīng)元記錄研究顯示，時間干涉刺激通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的放電時間（而不是放電率）影響神經(jīng)活動，且刺激效果與神經(jīng)元的基線活動有關：當基線活動較弱時，時間干涉刺激可以更有效地調(diào)節(jié)放電時間；而當基線活動較強時，刺激效果會被削弱，甚至可能導致放電時間的去同步化

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5］

。還有研究顯示時間干涉可能通過調(diào)節(jié)突觸的可塑性增強神經(jīng)元之間的連接強度

［

6］

。此外，時間干涉還可能干擾腦內(nèi)現(xiàn)有的生理或病理振蕩，進而調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡的活動

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7,8］

。因此，時間干涉有望成為一種治療神經(jīng)和精神疾病的神經(jīng)調(diào)控手段。時間干涉的深部調(diào)控性與高聚焦性在動物實驗研究中，已有證據(jù)表明時間干涉能夠?qū)崿F(xiàn)對深部腦區(qū)的神經(jīng)調(diào)控。在正常大鼠中，5Hz的時間干涉刺激在5V/m以上強度時對海馬γ活動有顯著的動態(tài)調(diào)制作用，且隨著載波頻率的增加，所需的電場強度也增大，提示時間干涉刺激對大腦深部區(qū)域的影響，特別是其對神經(jīng)振蕩的調(diào)節(jié)作用

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9］

。在嗎啡成癮的大鼠中，通過植入電極的方式施加25Hz的時間干涉刺激，能顯著降低大鼠對嗎啡的條件性位置偏好，且未顯著影響大鼠的運動能力，表明時間干涉刺激具有治療阿片類藥物成癮的潛力

［

10］

。在健康人群中，時間干涉的調(diào)節(jié)效應也得到了驗證。已有研究證實，時間干涉刺激在調(diào)節(jié)人腦神經(jīng)元活動方面具有良好安全性和耐受性

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11］

。在任務誘導下，對海馬體施加5Hz的時間干涉刺激可以選擇性地調(diào)節(jié)其活動，并提高情景記憶的準確性

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12］

；采用間歇性theta短陣脈沖模式的時間干涉刺激紋狀體能增加紋狀體和相關運動網(wǎng)絡的活動，并提升運動表現(xiàn)

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6］

。值得注意的是，調(diào)制效果可能存在頻段選擇性，即不同頻率的時間干涉刺激對同一腦區(qū)的影響不同。有研究表明，80Hz刺激能夠選擇性地調(diào)節(jié)紋狀體中的神經(jīng)活動并消除強化對運動學習的益處，20Hz則無此效果

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8］

。在靜息態(tài)下，20Hz時間干涉刺激作用于左側(cè)尾狀核可誘導眶額中回與海馬旁回的血氧水平依賴信號增強，表明該技術在非任務狀態(tài)下仍具有調(diào)節(jié)效應

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13］

。以上研究共同驗證了時間干涉技術具有良好安全性和空間聚焦性，能在靜息態(tài)和任務態(tài)下均產(chǎn)生神經(jīng)響應，為通過時間干涉實現(xiàn)對深部腦區(qū)的無創(chuàng)調(diào)控提供了重要實證依據(jù)。時間干涉在精神疾病深部腦調(diào)控中的應用潛力精神疾病治療的相關病理環(huán)路與神經(jīng)調(diào)控靶點多位于大腦深部，而時間干涉的技術特性恰好滿足這一臨床需求，從而能夠有效調(diào)控海馬體、杏仁核、紋狀體等深部核團的神經(jīng)活動。DBS的相關研究顯示，對于主要類型的精神疾病，刺激深部核團顯示出一定療效

［

14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32］

；見

表1

。因此，深部核團可能是精神疾病物理治療的突破口，但DBS的侵入性操作除了可能引發(fā)手術并發(fā)癥外，還受費用高昂、應用場景和服務可及性受限的約束。相比之下，時間干涉刺激以非侵入性的方式可精準調(diào)控深部腦區(qū)，有望實現(xiàn)類似的干預效果。此外，DBS在科學研究和臨床應用中所積累的經(jīng)驗，為時間干涉的靶點選擇與參數(shù)設置提供了直接參考。在潛在的作用效果方面，時間干涉具有與DBS相當?shù)臐摿Γ谂两鹕≈?，時間干涉刺激能夠顯著降低丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）中的β頻段功率峰值，精準調(diào)控β振蕩活動，其效果與傳統(tǒng)DBS相當

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33］

。但DBS的刺激強度顯著高于時間干涉，且二者作用機制存在本質(zhì)差異，在臨床療效上也表現(xiàn)出不同，如時間干涉在患者的癥狀改善上效果弱于DBS。以內(nèi)側(cè)前腦束干預為例，植入式DBS施加2Hz刺激可使紋狀體多巴胺釋放量持續(xù)下降40%以上，而同等參數(shù)的時間干涉刺激僅產(chǎn)生短暫抑制效應

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34］

，這提示時間干涉在療效持續(xù)性上也可能弱于DBS。因此時間干涉在靶點選擇與參數(shù)設置時還需結(jié)合自身特點進行優(yōu)化，而非簡單遷移DBS經(jīng)驗。當前研究既凸顯了時間干涉的臨床價值，也警示其與侵入性技術的作用邊界尚未明晰。因此，時間干涉能否作為DBS的替代方案，是否需發(fā)展聯(lián)合干預策略，應結(jié)合患者的具體癥狀及治療目標進行嚴格評估，避免過度推論其臨床適用性。與tDCS和tACS相比，tDCS在增強皮質(zhì)間功能連接上與時間干涉效果相當

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35］

，tACS在刺激右側(cè)額頂區(qū)改善工作記憶上效果優(yōu)于時間干涉

［

36］

，但以上結(jié)論只限于對皮質(zhì)活動的調(diào)控效果。還有研究表明，15mA、77.5Hz的高強度tACS能在患者的海馬體、島葉和杏仁核等深部腦區(qū)引起局部場電位（localfieldpotential，LFP）變化，且對慢性失眠和抑郁癥狀有改善效果

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37］

。但其在深部腦區(qū)的聚焦性有限，難以實現(xiàn)精準調(diào)控，且更高的電流強度可能會增加不良反應的風險，如頭痛和皮膚過敏等。因此，時間干涉刺激能夠?qū)崿F(xiàn)無創(chuàng)干預深部核團，具有高聚焦性，滿足了精神疾病腦調(diào)控的需要。時間干涉在神經(jīng)疾病治療中的迅速發(fā)展及在精神疾病中的初期探索在神經(jīng)科疾病的腦調(diào)控研究中，時間干涉治療疾病的可行性已有實證支持。在帕金森病中，針對右側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)使用130Hz的時間干涉刺激進行調(diào)控，能夠顯著改善輕度患者的左側(cè)運動遲緩癥狀，且具有良好的耐受性

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7］

；類似地，靶向黑質(zhì)的130Hz刺激可抑制帕金森病患者及特發(fā)性震顫患者的靜止性震顫

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38］

。在癲癇疾病中，時間干涉刺激能夠有效地靶向小鼠的海馬體，并顯著抑制癲癇相關的病理電活動，減少癲癇發(fā)作的可能性

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39］

。除了治療干預，時間干涉還具有輔助定位的作用。動物實驗表明，通過定向電場控制，50Hz的時間干涉可精準誘發(fā)海馬體β/γ頻段的類癲癇事件，且效果與植入電極相當，可用于癲癇手術前定位

［

40］

。無需侵入性操作這一特性使時間干涉有望優(yōu)化癲癇術前評估手段，減少侵入性電極數(shù)量，并可對傳統(tǒng)手術難以覆蓋的復雜腦區(qū)進行探索。與神經(jīng)科領域相對成熟的應用相比，時間干涉在精神科的應用仍處于探索初期。1項針對雙相障礙抑郁發(fā)作患者的初步臨床研究顯示，經(jīng)過5d靶向左側(cè)伏隔核的時間干涉干預后，患者抑郁癥狀顯著緩解，認知功能有所改善，且治療安全性良好，為時間干涉刺激治療精神疾病提供了初步證據(jù)

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41］

。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗注冊平臺數(shù)據(jù)顯示，目前全球已注冊的47項時間干涉干預臨床試驗中，涉及精神疾病治療的僅15項（僅納入旨在驗證療效的研究），疾病主要為抑郁癥，詳見

表2

。綜合當前科研與臨床情況，時間干涉在刺激靶點選擇、頻率范圍、強度閾值、作用時長及治療周期等關鍵參數(shù)尚未形成共識，導致量效關系仍未建立明確模型。時間干涉的安全性及副作用也是在臨床實踐中值得關注的問題。已有研究顯示在8項隨機、雙盲、對照研究中，時間干涉在2mA的電流強度下安全性良好，無嚴重不良事件與明顯副作用，適用于多數(shù)人群（包括老年人和創(chuàng)傷性腦損傷患者），感覺強度平均表現(xiàn)為“輕微”，主要描述為“刺痛”“震動”或“壓力”，耐受性良好

［

42］

。這也表明將時間干涉刺激應用于精神疾病的治療有望提升患者的治療依從性。時間干涉應用于精神疾病物理治療的未來研究方向盡管時間干涉在精神科臨床應用中具有較大的潛力，但其成功應用仍亟待解決兩大關鍵問題：如何在確保安全性的同時對精神疾病治療快速起效，以及如何找到量效關系及個體化優(yōu)化方案。上述兩大關鍵問題的核心挑戰(zhàn)在于構(gòu)建刺激參數(shù)協(xié)同優(yōu)化方案。首先，深部核團的空間特異性激活，即刺激靶點的選擇是療效實現(xiàn)的基礎。其次，電流強度、頻率、刺激時長等也是影響刺激效果的重要參數(shù)。時間干涉刺激參數(shù)的優(yōu)化需通過多維度研究范式進行驗證：一方面，在動物模型中建立基礎參數(shù)庫，通過立體定位技術精準植入深部電極記錄LFP，初步探究不同刺激參數(shù)的調(diào)控效應，篩選出可特異性調(diào)節(jié)目標核團頻段振蕩活動的參數(shù)。例如，DBS研究顯示，采用130Hz刺激帕金森病模型小鼠的STN，誘導了顯著的異步GABA釋放，而低頻20Hz刺激則無此效果

［

43］

。由于LFP的記錄具有侵入性，時間干涉研究也可借鑒DBS經(jīng)驗，在動物模型上進行初步探索。另一方面，在患者術后顱內(nèi)電極監(jiān)測場景下，同步施加DBS與時間干涉刺激，通過對比靶區(qū)的LFP功率譜密度、跨頻耦合強度等指標，動態(tài)調(diào)整時間干涉的刺激參數(shù)，以達到與DBS相當?shù)男Ч?。此外，在健康人群中，結(jié)合功能磁共振成像等無創(chuàng)腦測量手段，探究不同靶點和參數(shù)的時間干涉刺激調(diào)節(jié)腦功能活動的及時效應與持續(xù)效應，通過計算低頻振幅、局部一致性、功能連接等指標，篩選出最佳刺激參數(shù)以供臨床驗證。通過仿真研究，研究者曾提出在兩對電極的傳統(tǒng)模式上，通過增加電極對的數(shù)量，以增強深部聚焦性，但還需進一步實驗驗證

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44］

。最后，時間干涉在特定的感興趣區(qū)域內(nèi)的電場強度在單個受試者水平上是可變的，表明需要個體化的刺激配置以實現(xiàn)最佳刺激效果

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45］

。因此，未來需開發(fā)更精細的個體化電場模擬手段，并對其準確性進行驗證。六、總結(jié)與展望時間干涉技術憑借其非侵入性及對深部腦區(qū)的精準調(diào)控能力，有望成為精神疾病治療的新路徑。當前研究雖取得了一定進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：第一，調(diào)控機制解釋不足，刺激參數(shù)未明確，導致量效關系模型尚未建立；第二，臨床研究仍處于探索階段，尚未形成可推廣的治療方案，特別是在精神科疾病人群中的驗證有限，缺乏大樣本、多中心的實驗證據(jù)；第三，有待開發(fā)基于個體化腦網(wǎng)絡特征的閉環(huán)調(diào)控系統(tǒng)，以實時監(jiān)測調(diào)控效果。未來研究還需聚焦以下幾個關鍵方向，以推動其臨床應用：首先，應整合功能磁共振成像、功能性近紅外光譜成像、腦電圖、腦磁圖、正電子發(fā)射斷層掃描等多模