辨識(shí)分析GMP等法規(guī)動(dòng)態(tài)趨勢(shì)，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)施過程控制質(zhì)量保證部張嘯

2015年03月26日*12025/12/202修訂內(nèi)容更新日期狀態(tài)PARTI第一章制藥質(zhì)量體系2013.01.31生效PARTI第七章外包活動(dòng)2013.01.31生效附錄2人用生物活性物質(zhì)和藥品制造2013.01.31生效PARTI第三章設(shè)施和設(shè)備2015.03.01生效PARTI第五章生產(chǎn)2015.03.01生效PARTI第六章質(zhì)量控制2014.10.01生效PARTI第八章投訴、質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回2015.03.01生效附錄16質(zhì)量受權(quán)人簽發(fā)證書及批放行2013.07.05征求意見結(jié)束PARTI第二章人員2014.02.16生效附錄15確認(rèn)和驗(yàn)證（草案）2014.02.06征求意見結(jié)束EUGMP修訂歷程2025/12/203第三章：廠房與設(shè)備3.6增加防止交叉污染的措施與其風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)，同時(shí)規(guī)定了需使用專用設(shè)施的生產(chǎn)情況。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是EUGMP修訂的核心將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證同等位置。2025/12/204第五章生產(chǎn)第17-21節(jié)做出了變更，包括增加一個(gè)新節(jié)，來改進(jìn)預(yù)防交叉污染的指南，并參閱毒理學(xué)評(píng)價(jià)指南。第27-30節(jié)增加一個(gè)供應(yīng)企業(yè)資質(zhì)新節(jié)，確保原料藥按GMP生產(chǎn)，包括供應(yīng)鏈可追溯。35-36節(jié)，澄清與協(xié)調(diào)有關(guān)對(duì)起始物料測(cè)試的期望；71節(jié)介紹了供應(yīng)限制指南。2025/12/205第八章投訴、質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回由基本原則、投訴、召回基本原則、人員與組織、包括可能的質(zhì)量缺陷的投訴處理與調(diào)查規(guī)程、調(diào)查與決策、根本原因分析及糾正預(yù)防措施、產(chǎn)品召回及其他潛在風(fēng)險(xiǎn)降低措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則2025/12/206附錄一良好的生產(chǎn)管理規(guī)范——無菌藥品修訂：在技術(shù)方面按照ICHQ9和ICHQ10指南GMP方面的變更。MHRA數(shù)據(jù)完整性定義工業(yè)指南：用戶權(quán)限管理員職責(zé)、審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)保留、數(shù)據(jù)存檔、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證……2025/12/207FDA法規(guī)FDA增加較多人員，美國(guó)進(jìn)口中國(guó)API增多，生產(chǎn)不規(guī)范、造假，加大飛行檢查力度、現(xiàn)場(chǎng)檢查；中國(guó)FDA人員核心職責(zé)：關(guān)注中國(guó)API，關(guān)注QC數(shù)據(jù)的真實(shí)性，全過程2025/12/208四、國(guó)際藥政政策趨勢(shì)分析及監(jiān)管力度2025/12/209化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求歐美注冊(cè)中雜質(zhì)控制策略新要求FDA將推行的質(zhì)量度量措施概述FDA確立了最終的檢查指南FDA成立OPQ（美國(guó)FDA藥品質(zhì)量辦公室）2014年度FDA

GMP檢查中國(guó)藥企缺陷問題匯總分析EUGMP不符合報(bào)告揭示的缺陷分析美國(guó)cGMP近10年發(fā)展動(dòng)態(tài)回顧及對(duì)我國(guó)的啟示目錄2025/12/2010歐盟：化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求2014.9.16ICHQ11指南（原料藥研發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物制品實(shí)體））近期申報(bào)人與質(zhì)量評(píng)審官在起始物料界定上意見不同變得越來越頻繁。為了便于做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，需要提交原料藥生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述、起始物料合成的流程圖，包括所有溶劑、試劑、催化劑和工藝助劑。由于被界定為關(guān)鍵的步驟需要在GMP條件下實(shí)施，所以要對(duì)在整個(gè)合成路線中各轉(zhuǎn)化步驟對(duì)原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。生產(chǎn)工藝的描述必須足夠詳細(xì)，以證明工藝和其相關(guān)的控制策略能持續(xù)地保證原料藥具有令人滿意的質(zhì)量。只有對(duì)所有步驟的關(guān)鍵性都進(jìn)行了討論，才能對(duì)起始物料進(jìn)行論述。2025/12/2011風(fēng)險(xiǎn)與距生產(chǎn)工藝尾端步驟數(shù)之間的關(guān)系取決于2個(gè)因素，一個(gè)是原料藥的物理特性，另一個(gè)是雜質(zhì)的形成、去向和清除。原料藥的物理特性是由最終結(jié)晶步驟和之后的操作決定的（例如，粉碎、微粉），所有這些都發(fā)生在生產(chǎn)工藝的尾端。如ICHQ11中的定義（從前體分子片斷形成原料藥化學(xué)結(jié)果合成所涉及的步驟），申報(bào)資料應(yīng)包括有足夠的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，以了解雜質(zhì)的生成、去向和控制。后期步驟的中間體的重結(jié)晶和成鹽步驟可以顯著影響原料藥的雜質(zhì)譜。但是，也需要提交較早合成步驟的資料，以了解雜質(zhì)被帶入的風(fēng)險(xiǎn)，及證明所擬的控制策略足以轉(zhuǎn)移該風(fēng)險(xiǎn)。因此，重結(jié)晶和成鹽均不能被作為化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，像粉碎或過篩這樣的步驟也不太可能對(duì)原料純度產(chǎn)生影響。短的合成路線一般是不會(huì)被接受的。2025/12/2012生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述（例如，從起始物料到原料藥）應(yīng)包括所有對(duì)原料藥質(zhì)量比較關(guān)鍵的合成步驟。要提交實(shí)際存在雜質(zhì)和潛在（即，那些基于反應(yīng)機(jī)理可能會(huì)生成的雜質(zhì)，副反應(yīng)、降解產(chǎn)物、所用的試劑、催化劑和溶劑）雜質(zhì)的形成、去向和清除的討論。為達(dá)到此目的，需要有用于檢測(cè)和定量實(shí)際和潛在雜質(zhì)的分析技術(shù)。起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的適當(dāng)限度，以及適當(dāng)時(shí)，包括在合成中使用的溶劑、試劑和催化劑的限度。

2025/12/2013歐美注冊(cè)中雜質(zhì)控制策略新要求ICH–M7：限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥物中脫氧核糖核酸活性（誘導(dǎo)基因突變）雜質(zhì)的評(píng)估與控制共線設(shè)施、設(shè)備ICH-Q3d2025/12/2014ICH–M7：限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥物中脫氧核糖核酸活性（誘導(dǎo)基因突變）雜質(zhì)的評(píng)估與控制2013.02.06征求意見；2014.06.23發(fā)布；2016.01實(shí)施。雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)：進(jìn)行基因毒性試驗(yàn)或控制到未檢出水平（成品、質(zhì)量）2025/12/2015EMA-169430/2012在共享設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)設(shè)立健康暴露限度指南2012.12.31征求意見，2014.11.20發(fā)布；2015.06.01實(shí)施50m距離清潔驗(yàn)收：分裝頭內(nèi)、球閥、管道內(nèi)外、硅膠管；淋洗法、擦拭法、剪樣法（濾包）、貼郵票法（不規(guī)則表面）PIC/S組織成員對(duì)共線設(shè)施污染防治要求更加嚴(yán)格（國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織，中國(guó)計(jì)劃2016年加入，二三類國(guó)家不會(huì)再查廠）2025/12/2016ICH-Q3d元素雜質(zhì)指南2013.0206征求意見；20140605發(fā)布，2018.01實(shí)施合成有意添加：催化劑；作為污染物：與生產(chǎn)設(shè)備相互作用（不銹鋼與產(chǎn)品反應(yīng),使用丁基膠塞原理試驗(yàn)），通過藥品組分存在使用的；原料中；自然界中豐度；元素雜質(zhì)、相關(guān)雜質(zhì)、殘留溶媒一道總結(jié)2025/12/20171類：根據(jù)給藥途徑必須評(píng)估：砷、鎘、汞、鉛2類：A鈷鎳礬；B類：金銀鈀鉑鋨銥銠釕硒鉈3類：鋇鉻銅鋰鉬銻錫其他元素：鎂鋁2025/12/2018FDA將推行的質(zhì)量度量措施概述將質(zhì)量體系建設(shè)具體化、定量化FDA即將實(shí)施“質(zhì)量度量測(cè)量”(QualityMetricsMeasures)，在2015年正式生效，并在2016年開始對(duì)監(jiān)管的藥企要求提供質(zhì)量數(shù)據(jù)：ISPE設(shè)定了15各，其中13個(gè)需要定量，2各定性（工藝能力和質(zhì)量文化）2025/12/2019ISPE質(zhì)量度量建議的度量指標(biāo)與FDA的六大系統(tǒng)的強(qiáng)相關(guān)性與生產(chǎn)的關(guān)系先行指標(biāo)還是滯后指標(biāo)批次拒收率生產(chǎn)、包裝、貼簽強(qiáng)滯后返工重新加工生產(chǎn)強(qiáng)確認(rèn)的OOS生產(chǎn)強(qiáng)滯后未確認(rèn)的oos實(shí)驗(yàn)室弱滯后確認(rèn)的嚴(yán)重投訴率質(zhì)量強(qiáng)滯后年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧率智愛玲中滯后2025/12/2020質(zhì)量度量試點(diǎn)計(jì)劃相關(guān)指標(biāo)批次合格率=銷售放行批次數(shù)/最終投入生產(chǎn)的批次總數(shù)總投訴率=總投訴數(shù)/放行銷售的批次數(shù)2025/12/2021關(guān)鍵投訴率=關(guān)鍵投訴批數(shù)/放行銷售的批次數(shù)2025/12/2022確認(rèn)的oos發(fā)生率=確認(rèn)的有OOS的批次數(shù)/經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、處理的總批次數(shù)穩(wěn)定性失效率=穩(wěn)定性失效批數(shù)/穩(wěn)定性檢驗(yàn)總批次數(shù)2025/12/2023未確認(rèn)的OOS率=未確認(rèn)oos的批次數(shù)/經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、處理的總批次數(shù)召回率=召回的批次數(shù)/放行銷售的批次數(shù)包括主動(dòng)召回和責(zé)令召回的批次按時(shí)完成的產(chǎn)品質(zhì)量回顧率=按時(shí)完成的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧數(shù)/年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧總數(shù)

2025/12/2024一次正確率=未進(jìn)行重新加工或返工的批次數(shù)/放行的批次總數(shù)2025/12/2025再次發(fā)生偏差率=再次發(fā)生的偏差數(shù)/所有已關(guān)閉的偏差數(shù)2025/12/2026CAPA有效率=有效執(zhí)行的CAPAs數(shù)/進(jìn)行有效性評(píng)估的CAPAs數(shù)2025/12/2027培養(yǎng)基灌裝成功率=培養(yǎng)基灌裝成功數(shù)/支持商業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)所灌裝的培養(yǎng)基數(shù)2025/12/2028環(huán)境監(jiān)控指標(biāo)1=偏離行動(dòng)限的批次數(shù)/無菌處理批次總數(shù)環(huán)境監(jiān)控指標(biāo)2=因環(huán)境監(jiān)控原因不合格批次數(shù)/無菌處理批次總數(shù)（只適用于無菌產(chǎn)品）：2025/12/2029定性數(shù)據(jù)指標(biāo)：工藝能力2025/12/2030定性數(shù)據(jù)—指標(biāo)—質(zhì)量文化指數(shù)2025/12/2031FDA確立了最終的檢查指南分為四個(gè)部分：

1.延遲檢查（不同意檢查開始日期或者無理由延遲）

2.否定檢查（操作人員或者所有者主動(dòng)的阻止FDA的授權(quán)人員進(jìn)行檢查或完成檢查）

3.限制檢查（例如不同意觀察生產(chǎn)工藝或者無理由的拒絕進(jìn)入特別廠區(qū)）

4.拒絕進(jìn)入（包括阻止FDA代表進(jìn)入或檢查的被動(dòng)或者不作為行為）

這些行為有可能被認(rèn)為作假。這給FDA更多的權(quán)利。

如果在一段時(shí)間內(nèi)檢察官要求查閱他們有權(quán)看的文件，而沒有被提供，那被認(rèn)為作假。2025/12/2032美國(guó)FDA成立藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)美國(guó)FDA藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)在2014年10月16日正式成立。為藥品審評(píng)與研究中心(CDER)下屬。于2015年1月正式運(yùn)行。為CDER的所有藥品質(zhì)量工作，包括審評(píng)、檢查和研究提供更好的定位。新藥超級(jí)辦公室(OND)下屬的新藥質(zhì)量評(píng)估辦公室(ONDQA)，仿制藥超級(jí)辦公室(OGD)中所有化學(xué)審評(píng)功能(仿制藥審評(píng)的核心部分)，合規(guī)超級(jí)辦公室(OC)中批準(zhǔn)前檢查及上市后監(jiān)測(cè)部分整合到一起。2025/12/2033成立OPQ標(biāo)志著FDA進(jìn)入了藥品質(zhì)量監(jiān)管的新時(shí)期，其主要變革點(diǎn)：(1)方向上改變：過去的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標(biāo)準(zhǔn)高不高，而是看對(duì)病人的效果。(2)機(jī)制上改變：通過整合CMC審評(píng)、GMP合規(guī)審評(píng)、及GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，非強(qiáng)制執(zhí)法相關(guān)的藥品質(zhì)量工作整合到一起，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量監(jiān)管統(tǒng)一的聲音。2025/12/20342014年度FDA

GMP檢查中國(guó)藥企缺陷問題匯總分析2025/12/20352025/12/2036EUGMP不符合報(bào)告揭示的缺陷分析

2025/12/20372025/12/20382025/12/2039匯總分析從上述問題，可以看出中國(guó)制藥企業(yè)還有很多工作要做，還有很多需要完善的地方。綜合分析，可以看出中國(guó)制藥企業(yè)缺陷問題集中于如下領(lǐng)域：第一、企業(yè)高層不重視，不能提供足夠資源。例如這句九洲被發(fā)現(xiàn)問題中就體現(xiàn)，質(zhì)量部門明明知道質(zhì)量管理的程序，但是由于人力資源不足，不能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行足夠控制。第二、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制不足。隨著FDA不斷強(qiáng)化21CFR11法規(guī)，以及歐盟檢查團(tuán)隊(duì)對(duì)計(jì)算機(jī)驗(yàn)證要求的提高，以后這個(gè)問題也是被檢查的主要問題。第三、數(shù)據(jù)不完整。這個(gè)問題既可能發(fā)生在QC領(lǐng)域，也可能發(fā)生在生產(chǎn)領(lǐng)域。第四、設(shè)備維護(hù)和清潔工作要持續(xù)關(guān)注。在歐盟GMP條款中，對(duì)于設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)，要求是很高的。如果檢查組發(fā)現(xiàn)設(shè)備維護(hù)不利，很容易開始懷疑產(chǎn)品質(zhì)量是否有把握。2025/12/2040美國(guó)cGMP近10年發(fā)展動(dòng)態(tài)回顧及對(duì)我國(guó)的啟示1.1Q7A原料藥GMP指南(2001.08)

2001年8月，F(xiàn)DA發(fā)布《Q7A原料藥GMP指南》。1.2系統(tǒng)審查方式（2002-2003)對(duì)于cGMP，F(xiàn)DA將其分為質(zhì)量、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝以及實(shí)驗(yàn)室控制6個(gè)系統(tǒng)，其中質(zhì)量系統(tǒng)在審查中非常重要。此外，在審查中FDA認(rèn)為，任何一個(gè)系統(tǒng)失控，即表明該廠家失控。1.3風(fēng)險(xiǎn)性審查監(jiān)督模式(2002-2004-09)有限的資源使得FDA無法實(shí)現(xiàn)每?jī)赡曛辽贆z查一次的法定要求，于是FDA考慮如何把系統(tǒng)審查方式與風(fēng)險(xiǎn)性管理結(jié)合起來。FDA于2005年開始對(duì)常規(guī)檢查實(shí)行以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的目標(biāo)優(yōu)選型審查方式試點(diǎn)，即風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型。1.4工藝分析技術(shù)(PAT)(2002-2004-09)PAT是一個(gè)用于創(chuàng)新性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架。2025/12/2041美國(guó)現(xiàn)行cGMP的主要特點(diǎn)2.1注重風(fēng)險(xiǎn)管理FDA監(jiān)督工業(yè)生產(chǎn)依據(jù)產(chǎn)品與工藝的特點(diǎn)，通過控制關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)，使該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性降至最低。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求是，企業(yè)必須根據(jù)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者目標(biāo)相關(guān)聯(lián).2025/12/20422.2統(tǒng)一質(zhì)量體系

cGMP注重質(zhì)量系統(tǒng)的統(tǒng)一性，其中一條基本原則就是總體設(shè)計(jì)決定產(chǎn)品質(zhì)量，而不僅是實(shí)驗(yàn)測(cè)定決定質(zhì)量。合理設(shè)計(jì)產(chǎn)品要依據(jù)對(duì)物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)的性質(zhì)，以及重要生產(chǎn)過程參數(shù)與質(zhì)量控制的充分了解；同時(shí)要建立質(zhì)量體系，如管理責(zé)任制（依據(jù)cGMP要求建立負(fù)責(zé)人制、質(zhì)量責(zé)任制、具備完整的生產(chǎn)結(jié)構(gòu)、廠房系統(tǒng)、管理規(guī)定及審批體系）、原料等資源的科學(xué)使用、生產(chǎn)操作及員工積極性的評(píng)估方法。2025/12/20432.3鼓勵(lì)科學(xué)創(chuàng)新

FDA大力鼓勵(lì)以科學(xué)為基礎(chǔ)的技術(shù)創(chuàng)新，其推廣生產(chǎn)工藝分析技術(shù)（PAT)的應(yīng)用就可以反映出FDA藥政管理的科學(xué)性與創(chuàng)新性并重。一方面，科學(xué)性體現(xiàn)在FDA鼓勵(lì)企業(yè)通過生產(chǎn)工藝中的周期性檢測(cè)、控制關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、原材料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量合格；另一方面，創(chuàng)新性體現(xiàn)在FDA使企業(yè)充分了解生產(chǎn)工藝與風(fēng)險(xiǎn)性，使生產(chǎn)具有靈活性，從而避免不合格產(chǎn)品與返工、提高自動(dòng)化、減少人為誤差、提高質(zhì)量、提高工作效率和利潤(rùn)。2025/12/20442.4力求與國(guó)際一致

FDA于2001年8月完成ICH第五步程序，公布“Q7A原料藥GMP指南”，以及2008年修訂cGMP(21FCRPart210and211)都反映出cGMP的國(guó)際一致性。F