卵巢癌干細(xì)胞外泌體遞送抗血管生成因子治療策略演講人01卵巢癌干細(xì)胞外泌體遞送抗血管生成因子治療策略02卵巢癌干細(xì)胞：腫瘤血管生成的“幕后推手”03OCSCs來(lái)源外泌體：天然靶向遞送的理想載體04抗血管生成因子的選擇與OCSCs-Exos遞送策略05臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略06未來(lái)展望：從“精準(zhǔn)遞送”到“個(gè)體化治療”07參考文獻(xiàn)（部分）目錄01卵巢癌干細(xì)胞外泌體遞送抗血管生成因子治療策略卵巢癌干細(xì)胞外泌體遞送抗血管生成因子治療策略作為腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）研究領(lǐng)域的深耕者，我始終關(guān)注卵巢癌治療中的核心難題——復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與化療耐藥。卵巢癌作為女性生殖系統(tǒng)致死率最高的惡性腫瘤，其五年生存率仍徘徊在30%-40%[1]，究其根源，與卵巢癌干細(xì)胞（OvarianCancerStemCells,OCSCs）的頑強(qiáng)存活及腫瘤血管生成的失控密切相關(guān)。近年來(lái)，外泌體（Exosomes）作為細(xì)胞間通訊的“生物快遞員”，因其天然生物相容性、低免疫原性和靶向遞送潛力，成為腫瘤治療載體的新寵。而OCSCs來(lái)源的外泌體（OCSCs-Exos）不僅攜帶OCSCs的“惡性信息”，更能通過(guò)表面分子精準(zhǔn)歸巢至腫瘤部位，為遞送抗血管生成因子提供了“天然靶向?qū)棥卑愕慕鉀Q方案。本文將從OCSCs與血管生成的內(nèi)在聯(lián)系、OCSCs-Exos的生物學(xué)特性、抗血管生成因子遞送策略、作用機(jī)制、臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)及未來(lái)展望六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一治療策略的科學(xué)邏輯與臨床價(jià)值。02卵巢癌干細(xì)胞：腫瘤血管生成的“幕后推手”O(jiān)CSCs的生物學(xué)特性與臨床意義OCSCs是卵巢癌組織中具有自我更新、多向分化潛能及高耐藥性的細(xì)胞亞群，其表面標(biāo)志物包括CD133、CD44、ALDH1等[2]。與普通腫瘤細(xì)胞不同，OCSCs處于“慢周期”狀態(tài)，能逃避化療藥物的細(xì)胞毒作用，是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“種子細(xì)胞”。臨床研究顯示，OCSCs比例高的卵巢癌患者預(yù)后更差，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著縮短[3]。OCSCs通過(guò)“旁分泌-自分泌”環(huán)路驅(qū)動(dòng)血管生成血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的“命脈”，而OCSCs通過(guò)分泌多種促血管生成因子，構(gòu)建“血管生成-腫瘤進(jìn)展”的正反饋循環(huán)：1.直接分泌促血管生成因子：OCSCs高表達(dá)VEGF、bFGF、Angiopoietin-2等[4]，其中VEGF是核心調(diào)控因子，通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）表面的VEGFR2結(jié)合，激活PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)ECs增殖、遷移和管腔形成。2.誘導(dǎo)TME中基質(zhì)細(xì)胞分泌因子：OCSCs可通過(guò)Exosomes或直接接觸，激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）和巨噬細(xì)胞（TAMs），使其分泌更多VEGF、IL-8等，形成“促血管生成微環(huán)境”[5]。OCSCs通過(guò)“旁分泌-自分泌”環(huán)路驅(qū)動(dòng)血管生成3.低氧微環(huán)境的強(qiáng)化作用：OCSCs對(duì)低氧耐受性更強(qiáng)，在TME低氧區(qū)域（HypoxicNiche）中，HIF-1α穩(wěn)定性增加，進(jìn)一步上調(diào)VEGF等因子的表達(dá)，形成“低氧-OCSCs-血管生成”的惡性循環(huán)[6]。靶向OCSCs與血管生成的協(xié)同治療價(jià)值傳統(tǒng)抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）雖能暫時(shí)抑制腫瘤血管，但OCSCs的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致耐藥（如VEGF代償性上調(diào)）和復(fù)發(fā)[7]。因此，同時(shí)靶向OCSCs和血管生成，從“源頭”和“土壤”雙維度打擊腫瘤，成為突破卵巢癌治療瓶頸的關(guān)鍵思路。03OCSCs來(lái)源外泌體：天然靶向遞送的理想載體外泌體的生物學(xué)特性與OCSCs-Exos的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)外泌體是直徑30-150nm的細(xì)胞外囊泡，由核內(nèi)體內(nèi)陷形成，通過(guò)“胞吐-胞吞”實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間物質(zhì)傳遞。其組成包括脂質(zhì)雙層膜（富含膽固醇、鞘磷脂）、跨膜蛋白（CD9、CD63、CD81）及內(nèi)容物（蛋白質(zhì)、miRNA、mRNA、lncRNA等）[8]。OCSCs-Exos相比正常細(xì)胞來(lái)源外泌體，具有三大獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：1.高腫瘤歸巢性：OCSCs-Exos表面高表達(dá)整合素（如αvβ3、α6β1）和四跨膜蛋白（CD151），能通過(guò)受體-配體相互作用，特異性識(shí)別卵巢癌TME中的ECs、OCSCs及CAFs，實(shí)現(xiàn)“主動(dòng)靶向”[9]。外泌體的生物學(xué)特性與OCSCs-Exos的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.強(qiáng)生物活性物質(zhì)攜帶能力：OCSCs-Exos富含與惡性表型相關(guān)的miRNA（如miR-21、miR-221）和蛋白質(zhì)（如Survivin、CyclinD1），這些物質(zhì)不僅能調(diào)控血管生成，還能維持OCSCs干性，形成“惡性信息傳遞鏈”[10]。3.免疫逃逸與屏障穿透能力：外泌體的脂質(zhì)膜可逃避單核巨噬細(xì)胞的吞噬，而OCSCs-Exos表面的PD-L1能通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制T細(xì)胞活性，同時(shí)其納米尺寸利于穿透腫瘤血管內(nèi)皮屏障和腹膜腔，提高局部藥物濃度[11]。OCSCs-Exos的分離鑒定與質(zhì)量控制OCSCs-Exos的獲取是臨床應(yīng)用的前提，目前主流分離方法包括：1.超速離心法：通過(guò)差速離心（1000×g去除細(xì)胞，10000×g去除細(xì)胞碎片，100000×g沉淀外泌體）獲得高純度Exos，但操作繁瑣、易造成囊泡損傷[12]。2.密度梯度離心法：在超速離心基礎(chǔ)上加入蔗糖或碘克沙醇梯度，能更好分離不同密度的Exos，純度更高，適用于臨床前研究[13]。3.色譜法與免疫親和捕獲：利用外泌體表面標(biāo)志物（如CD63）的抗體進(jìn)行特異性捕OCSCs-Exos的分離鑒定與質(zhì)量控制獲，結(jié)合微流控技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)高通量、自動(dòng)化分離，為規(guī)模化生產(chǎn)提供可能[14]。鑒定需結(jié)合多維度指標(biāo)：透射電鏡觀察“杯狀”形態(tài)，納米顆粒跟蹤分析（NTA）測(cè)定粒徑分布（30-150nm），Westernblot檢測(cè)標(biāo)志物（CD63、TSG101陽(yáng)性，Calnexin陰性），以及miRNA測(cè)序驗(yàn)證OCSCs來(lái)源特征（如miR-199a-3p低表達(dá)）[15]。04抗血管生成因子的選擇與OCSCs-Exos遞送策略抗血管生成因子的分類與作用靶點(diǎn)抗血管生成因子通過(guò)抑制ECs增殖、遷移或誘導(dǎo)凋亡，阻斷腫瘤血管生成。根據(jù)作用機(jī)制可分為三類：1.大分子蛋白類：如血管抑素（Angiostatin）、內(nèi)皮抑素（Endostatin），通過(guò)整合素αvβ3抑制ECs黏附；重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）已在中國(guó)獲批用于非小細(xì)胞肺癌，但對(duì)卵巢癌療效有限，主要受限于遞送效率[16]。2.單克隆抗體類：如貝伐珠單抗（抗VEGF-A）、雷莫蘆單抗（抗VEGFR2），通過(guò)阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路抑制血管生成，但易產(chǎn)生耐藥（如FGF代償性上調(diào)）[17]。3.小分子抑制劑類：如舒尼替尼（多靶點(diǎn)TKI，抑制VEGFR2/PDGFRβ）、阿昔替尼（高選擇性VEGFR2抑制劑），可口服給藥，但存在脫靶毒性（如高血壓、蛋白尿）[18]。OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子的三大策略為克服傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)的局限性（如穩(wěn)定性差、靶向性低、毒性大），OCSCs-Exos遞送策略分為以下三類：OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子的三大策略基因工程化OCSCs-Exos：實(shí)現(xiàn)“原位持續(xù)分泌”通過(guò)基因編輯技術(shù)修飾OCSCs，使其過(guò)表達(dá)抗血管生成因子，Exos自然攜帶并分泌活性分子。例如：-慢病毒轉(zhuǎn)染：將內(nèi)皮抑素（Endo）基因?qū)隣CSCs，收集Endo-Exos，可顯著抑制卵巢癌裸鼠模型中的微血管密度（MVD），且血清中肝毒性指標(biāo)（ALT、AST）無(wú)明顯升高[19]。-CRISPR/Cas9激活：利用CRISPRa系統(tǒng)上調(diào)OCSCs中VEGTR1（誘騙受體）的表達(dá)，Exos攜帶sVEGTR1蛋白，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF，阻斷VEGF/VEGFR2信號(hào)，效果優(yōu)于游離sVEGTR1[20]。優(yōu)勢(shì)：可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性、持續(xù)性的因子分泌，避免反復(fù)給藥；Exos的保護(hù)作用可延長(zhǎng)因子半衰期（如VEGF的半衰期從分鐘級(jí)延長(zhǎng)至小時(shí)級(jí)）。OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子的三大策略體外裝載抗血管生成因子：實(shí)現(xiàn)“按需精準(zhǔn)遞送”將純化的抗血管生成因子通過(guò)物理或化學(xué)方法裝載至OCSCs-Exos內(nèi)，包括：-電穿孔法：在高壓電場(chǎng)作用下，使Exos膜temporarily形成孔洞，促進(jìn)小分子（如舒尼替尼）或siRNA進(jìn)入。裝載效率可達(dá)60%-80%，但可能破壞Exos膜結(jié)構(gòu)[21]。-共孵育法：利用濃度梯度差，使大分子蛋白（如貝伐珠單抗）通過(guò)膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入Exos，操作溫和，但裝載效率較低（20%-30%）[22]。-超聲輔助裝載：通過(guò)低強(qiáng)度超聲空化效應(yīng)增強(qiáng)Exos膜通透性，顯著提高阿昔替尼的裝載效率（>90%），且不影響Exos的生物學(xué)活性[23]。優(yōu)勢(shì)：可根據(jù)治療需求靈活選擇因子種類和劑量；避免基因編輯的倫理風(fēng)險(xiǎn)。OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子的三大策略體外裝載抗血管生成因子：實(shí)現(xiàn)“按需精準(zhǔn)遞送”3.工程化修飾OCSCs-Exos：實(shí)現(xiàn)“主動(dòng)靶向與智能響應(yīng)”通過(guò)Exos表面修飾或內(nèi)容物調(diào)控，增強(qiáng)靶向性并實(shí)現(xiàn)刺激響應(yīng)釋放：-靶向肽修飾：將卵巢癌特異性肽段（如靶向葉酸受體α的FOL肽）與Exos膜蛋白融合，使修飾后的Exos（FOL-Exos）在卵巢癌組織中的富集量提高3-5倍[24]。-pH響應(yīng)釋放：在Exos膜中嵌入pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯），當(dāng)Exos到達(dá)酸性TME（pH6.5-6.8）時(shí)，聚合物構(gòu)象改變，釋放裝載的血管抑素，減少正常組織的毒性[25]。-雙模態(tài)遞送：將抗血管生成因子（如抗VEGFsiRNA）與化療藥物（如紫杉醇）共同裝載至OCSCs-Exos，通過(guò)“抗血管生成-化療”協(xié)同，逆轉(zhuǎn)耐藥并抑制腫瘤生長(zhǎng)[26]。OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子的三大策略體外裝載抗血管生成因子：實(shí)現(xiàn)“按需精準(zhǔn)遞送”四、OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子的作用機(jī)制與協(xié)同效應(yīng)直接抑制血管生成：阻斷ECs活化與管腔形成OCSCs-Exos遞送的抗血管生成因子通過(guò)多通路抑制ECs功能：1.抑制ECs增殖：Endo-Exos通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)，下調(diào)CyclinD1表達(dá)，使ECs阻滯于G1期；舒尼替尼-Exos通過(guò)抑制VEGFR2磷酸化，阻斷MAPK通路，減少ECsDNA合成[27]。2.抑制ECs遷移與侵襲：Angiostatin-Exos通過(guò)阻斷整合素αvβ3/FAK信號(hào)，下調(diào)MMP-2/9表達(dá)，破壞ECs外基質(zhì)降解能力；miR-29b-Exos（源自O(shè)CSCs）直接靶向ECs中的VEGFAmRNA，抑制遷移[28]。3.誘導(dǎo)ECs凋亡：Endostatin-Exos上調(diào)ECs中Bax/Bcl-2比值，激活Caspase-3通路；TNF-α-Exos通過(guò)死亡受體途徑，促進(jìn)ECs凋亡[29]。重塑TME：打破“促血管生成微環(huán)境”O(jiān)CSCs-Exos不僅遞送抗血管生成因子，其自身攜帶的miRNA和蛋白質(zhì)也能協(xié)同調(diào)控TME：1.抑制CAFs活化：OCSCs-Exos攜帶的miR-145可靶向CAFs中的TGFBR1，減少α-SMA表達(dá)，降低VEGF分泌；同時(shí)，Endo-Exos可逆轉(zhuǎn)CAFs的“促血管生成表型”[30]。2.極化TAMs為M2型：抗血管生成因子（如IL-10）通過(guò)Exos遞送至TAMs，上調(diào)CD163、Arg-1表達(dá)，促進(jìn)M2極化，減少促血管生成的TNF-α、IL-12分泌[31]。3.調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：PD-L1-Exos與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性；而抗VEGF-Exos可減少Tregs浸潤(rùn)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，形成“免疫-血管”協(xié)同調(diào)控[32]。靶向OCSCs：從“源頭”抑制腫瘤惡性進(jìn)展OCSCs-Exos遞送的某些因子（如miR-128、Notch抑制劑）可直接殺傷OCSCs或抑制其干性：-miR-128-Exos：靶向OCSCs中的BMI1基因，下調(diào)干性相關(guān)蛋白（Oct4、Nanog），抑制OCSCs自我更新能力[33]。-DAPT（Notch抑制劑）-Exos：通過(guò)抑制Notch1信號(hào)，減少OCSCs中ALDH1活性，降低化療耐藥性[34]。這種“抗血管生成-靶向OCSCs-免疫調(diào)節(jié)”的多重效應(yīng)，可有效克服傳統(tǒng)治療的耐藥性，延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存期。321405臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略盡管OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子策略展現(xiàn)出巨大潛力，但從實(shí)驗(yàn)室到臨床仍面臨多重挑戰(zhàn)：規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制難題-挑戰(zhàn)：OCSCs原代分離困難（占比<1%），體外擴(kuò)增易分化；外泌體產(chǎn)量低（1×106cells/24h僅分泌1-5μgExos），且批次間差異大[35]。-策略：開(kāi)發(fā)OCSCs永生化細(xì)胞系（如通過(guò)SV40大T抗原轉(zhuǎn)染）；采用生物反應(yīng)器大規(guī)模培養(yǎng)OCSCs，結(jié)合微流控芯片實(shí)現(xiàn)Exos的連續(xù)分離與純化；建立標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)控體系（粒徑、標(biāo)志物、內(nèi)毒素、生物活性）[36]。體內(nèi)靶向效率與脫靶毒性-挑戰(zhàn)：Exos進(jìn)入體內(nèi)后，部分會(huì)被肝臟、脾臟的巨噬細(xì)胞清除；表面靶向修飾可能影響Exos的自然歸巢能力；過(guò)量抗血管生成因子可導(dǎo)致正常血管損傷（如傷口愈合延遲）[37]。-策略：通過(guò)PEG化修飾延長(zhǎng)Exos血液循環(huán)時(shí)間；開(kāi)發(fā)“雙靶向”系統(tǒng)（如同時(shí)靶向葉酸受體α和整合素αvβ3）；利用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)釋放（如pH、酶敏感系統(tǒng)），減少正常組織暴露[38]。免疫原性與長(zhǎng)期安全性-挑戰(zhàn)：雖然外泌體免疫原性低，但多次給藥可能產(chǎn)生抗Exos抗體，導(dǎo)致療效下降；OCSCs-Exos攜帶的癌基因miRNA（如miR-21）可能存在潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)[39]。-策略：使用同源來(lái)源的OCSCs（如患者自體OCSCs）制備Exos，降低異源免疫反應(yīng)；通過(guò)基因編輯敲除Exos中的癌基因miRNA（如CRISPR/Cas9敲除miR-21）；開(kāi)展長(zhǎng)期毒性研究（如6個(gè)月重復(fù)給藥試驗(yàn)）[40]。臨床前模型的局限性-挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)小鼠異種移植瘤模型（CDX）缺乏人源免疫系統(tǒng)，無(wú)法模擬TME的復(fù)雜性；PDX模型雖保留腫瘤異質(zhì)性，但構(gòu)建周期長(zhǎng)、成本高[41]。-策略：構(gòu)建人源化小鼠模型（如植入人PBMCs或CD34+造血干細(xì)胞）；利用類器官-外泌體共培養(yǎng)體系，快速評(píng)估Exos的體外靶向性和生物活性；開(kāi)展多中心臨床前合作，加速數(shù)據(jù)積累[42]。06未來(lái)展望：從“精準(zhǔn)遞送”到“個(gè)體化治療”未來(lái)展望：從“精準(zhǔn)遞送”到“個(gè)體化治療”作為腫瘤治療的前沿方向，OCSCs-Exos遞送抗血管生成因子策略的未來(lái)發(fā)展將聚焦以下維度：智能化遞送系統(tǒng)的構(gòu)建結(jié)合人工智能（AI）與納米技術(shù)，開(kāi)發(fā)“智能響應(yīng)型”Exos載體。例如，通過(guò)AI預(yù)測(cè)OCSCs-Exos表面蛋白與TME受體的相互作用，優(yōu)化靶向肽序列；利用DNA納米技術(shù)構(gòu)建“分子開(kāi)關(guān)”，實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性信號(hào)（如MMP-2、miR-21）觸發(fā)的因子釋放[43]。聯(lián)合治療的協(xié)同增效與免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）、化療、放療或光動(dòng)力治療（PDT）聯(lián)合，形成“多模態(tài)打擊”。例如，抗VEGF-Exos聯(lián)合PD-L1抑制劑，可“正?；蹦[瘤血管，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)免疫治療效果；Exos裝載化療藥物與光敏劑，實(shí)現(xiàn)“化療-光動(dòng)力-抗血管生成”三重協(xié)同[44]。個(gè)體化治療的臨床落地基于患者OCSCs的分子分型（如CD133+、ALDH1+亞型），定制個(gè)性化Exos載體。例如，對(duì)VEGF高表達(dá)患者，優(yōu)先遞送抗VEGFsiRNA-Exos；對(duì)Notch信號(hào)活化患者，遞送DAPT-Exos，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”的治療[45]。臨床轉(zhuǎn)化路徑的優(yōu)化建立“實(shí)驗(yàn)室-臨床前-臨床”的快速轉(zhuǎn)化通道：首先開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)（評(píng)估安全性、藥代動(dòng)力學(xué)），在卵巢癌復(fù)發(fā)患者中驗(yàn)證Exos的歸巢能力；隨后推進(jìn)II期試驗(yàn)（評(píng)估療效、生物標(biāo)志物），通過(guò)影像學(xué)（如DCE-MRI）和液體活檢（外泌體miRNA檢測(cè)）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)；最終聯(lián)合藥企推動(dòng)Exos的GMP生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床可及性[46]。結(jié)語(yǔ)：以“外泌體”為橋，連接“種子”與“土壤”的攻防戰(zhàn)卵巢癌的治療困境，本質(zhì)上是“OCSCs種子”與“腫瘤土壤”共同作用的結(jié)果。OCSCs-Exos作為連接兩者的天然橋梁，既遞送了“扼殺土壤”的抗血管生成因子，又?jǐn)y帶了“清除種子”的靶向分子，實(shí)現(xiàn)了“源頭-微環(huán)境”的雙重調(diào)控。盡管臨床轉(zhuǎn)化之路仍需跨越規(guī)?；踩?、標(biāo)準(zhǔn)化等hurdles，但隨著外泌體生物學(xué)研究的深入和納米技術(shù)的突破，這一策略有望成為卵巢癌精準(zhǔn)治療的新范式。臨床轉(zhuǎn)化路徑的優(yōu)化作為一名腫瘤微環(huán)境研究者，我深知從“實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)象”到“臨床療效”的距離，但也始終被外泌體這一“細(xì)胞語(yǔ)言”的魅力所吸引。未來(lái)，我們需要多學(xué)科交叉融合——腫瘤學(xué)家、納米工程師、免疫學(xué)家、藥理學(xué)家攜手，共同推動(dòng)OCSCs-Exos遞送系統(tǒng)的優(yōu)化與轉(zhuǎn)化。唯有如此，才能讓這一充滿潛力的策略真正惠及卵巢癌患者，為她們點(diǎn)亮生命的希望之光。07參考文獻(xiàn)（部分）參考文獻(xiàn)（部分）[1]SiegelRL,etal.CACancerJClin,2023.1[2]ZhangB,etal.NatRevCancer,2018.2[3]ChenX,etal.ClinCancerRes,2020.3[4]LuoH,etal.CellDeathDis,2021.4[5]WuY,etal.CancerRes,2019.5[6]SemenzaGL.NatRevCancer,2010.6[7]FerraraN,etal.Nature,2016.7參考文獻(xiàn)（部分）[8]ThéryC,etal.Science,2002.01[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