多組學(xué)技術(shù)助力免疫治療個(gè)體化方案演講人04/多組學(xué)技術(shù)解析及其在免疫治療中的應(yīng)用邏輯03/免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)與需求02/引言：免疫治療的個(gè)體化需求與多組學(xué)的時(shí)代使命01/多組學(xué)技術(shù)助力免疫治療個(gè)體化方案06/臨床應(yīng)用場(chǎng)景與案例分析05/多組學(xué)整合分析的技術(shù)路徑與平臺(tái)構(gòu)建08/結(jié)論：多組學(xué)引領(lǐng)免疫治療進(jìn)入“個(gè)體化新紀(jì)元”07/現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向目錄01多組學(xué)技術(shù)助力免疫治療個(gè)體化方案02引言：免疫治療的個(gè)體化需求與多組學(xué)的時(shí)代使命引言：免疫治療的個(gè)體化需求與多組學(xué)的時(shí)代使命在腫瘤治療的革命性浪潮中，免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大支柱，以PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法為代表的免疫治療手段，在黑色素瘤、肺癌、血液腫瘤等領(lǐng)域展現(xiàn)出持久療效。然而，臨床實(shí)踐中的“療效異質(zhì)性”始終是制約其進(jìn)一步發(fā)展的核心瓶頸——僅20%-30%的患者能從現(xiàn)有免疫治療中獲益，部分患者原發(fā)性耐藥，另一些則在治療過程中繼發(fā)耐藥。這種差異的背后，是腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性、患者個(gè)體遺傳背景的多樣性，以及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制的動(dòng)態(tài)演變。作為一名長(zhǎng)期深耕腫瘤免疫治療臨床與轉(zhuǎn)化研究的工作者，我曾見證過這樣的案例：一名晚期肺腺癌患者，PD-L1表達(dá)水平為60%（高表達(dá)），一線接受PD-1抑制劑單藥治療，8個(gè)月后影像學(xué)評(píng)估為疾病進(jìn)展；而另一名PD-L1表達(dá)僅1%的低表達(dá)患者，在接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療后，實(shí)現(xiàn)了超過3年的無進(jìn)展生存。這種“同病不同治、異病同治”的現(xiàn)象，深刻揭示了傳統(tǒng)生物標(biāo)志物（如PD-L1、TMB）的局限性，也凸顯了對(duì)患者進(jìn)行“精準(zhǔn)畫像”的迫切需求。引言：免疫治療的個(gè)體化需求與多組學(xué)的時(shí)代使命多組學(xué)技術(shù)的興起，為破解這一難題提供了全新視角?；蚪M、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀遺傳組等多維度數(shù)據(jù)的整合分析，能夠從分子層面系統(tǒng)解析腫瘤的免疫原性、免疫微環(huán)境的特征、免疫檢查通路的活性，以及動(dòng)態(tài)治療過程中的響應(yīng)與耐藥機(jī)制。這種“全景式”的分子profiling，正在推動(dòng)免疫治療從“群體化治療”向“個(gè)體化方案設(shè)計(jì)”的范式轉(zhuǎn)變，最終實(shí)現(xiàn)“因人因時(shí)因瘤制宜”的精準(zhǔn)醫(yī)療目標(biāo)。本文將從免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)出發(fā)，系統(tǒng)闡述多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用邏輯、整合路徑、臨床實(shí)踐及未來方向，以期為行業(yè)同仁提供參考與啟發(fā)。03免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)與需求免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)與需求免疫治療的個(gè)體化需求，源于其作用機(jī)制的復(fù)雜性與患者異質(zhì)性的雙重疊加。要實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化，需首先破解三大核心挑戰(zhàn)：療效預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)性、耐藥機(jī)制的可及性、治療方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整性。2.1療效預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)性：從“單一標(biāo)志物”到“多維圖譜”的跨越傳統(tǒng)免疫治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷TMB、微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI）雖具有重要價(jià)值，但均存在明顯局限性。以PD-L1為例，其檢測(cè)方法（IHC抗體克隆號(hào)、cut-off值）、樣本類型（組織vs血液）、腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（intratumoralheterogeneity,ITH）等問題，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果與療效的相關(guān)性僅約60%-70%；TMB雖可反映腫瘤新抗原負(fù)荷，但不同癌種、不同檢測(cè)平臺(tái)的TMB閾值差異顯著，且部分高TMB患者仍原發(fā)性耐藥。免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)與需求更深層次的原因在于，免疫治療響應(yīng)是“腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞-微環(huán)境”三者相互作用的結(jié)果：腫瘤細(xì)胞的免疫原性（新抗原質(zhì)量、抗原呈遞能力）、免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)（細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)、T細(xì)胞克隆擴(kuò)增）、免疫抑制微環(huán)境（Treg細(xì)胞、MDSC細(xì)胞、免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)）共同決定療效。單一標(biāo)志物僅能反映某一維度的信息，難以捕捉這種“系統(tǒng)性相互作用”。例如，某患者可能高TMB但HLA-I型分子表達(dá)缺失（導(dǎo)致新抗原無法呈遞），或高PD-L1表達(dá)但T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（如TIM-3、LAG-3）高表達(dá)（導(dǎo)致T細(xì)胞功能失能），此時(shí)即使使用PD-1/PD-L1抑制劑也難以奏效。因此，構(gòu)建包含基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等多維度的療效預(yù)測(cè)圖譜，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)的必然選擇。2.2耐藥機(jī)制的可及性：從“靜態(tài)snapshot”到“動(dòng)態(tài)movie”的追免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)與需求蹤免疫治療耐藥分為原發(fā)性耐藥（治療無效）和繼發(fā)性耐藥（治療有效后進(jìn)展）。其機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制（如PTEN缺失、β2M突變導(dǎo)致抗原呈遞缺陷）、免疫微環(huán)境重塑（如Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增加、M2型巨噬細(xì)胞極化）、以及免疫檢查通路的代償激活（如TIM-3、VISTA等新檢查點(diǎn)上調(diào)）。傳統(tǒng)組織活檢由于樣本限制、ITH存在及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)困難，難以全面捕捉耐藥過程中的分子演變。以我團(tuán)隊(duì)曾研究的一例黑色素瘤患者為例，其初始對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)良好，但12個(gè)月后出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。通過轉(zhuǎn)移灶組織活檢結(jié)合全外顯子測(cè)序（WES），發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)JAK1/2突變，導(dǎo)致干擾素-γ（IFN-γ）信號(hào)通路異?！@是免疫治療中常見的耐藥機(jī)制之一。然而，若僅依賴初始治療前的組織樣本，則無法發(fā)現(xiàn)這種動(dòng)態(tài)acquired的突變。因此，通過液體活檢（ctDNA、外泌體等）結(jié)合多組學(xué)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)耐藥機(jī)制的實(shí)時(shí)、無創(chuàng)監(jiān)測(cè)，對(duì)調(diào)整治療方案至關(guān)重要。免疫治療個(gè)體化的核心挑戰(zhàn)與需求2.3治療方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整性：從“一線定終身”到“序貫優(yōu)化”的策略迭代傳統(tǒng)免疫治療方案多基于“一線治療”的靜態(tài)評(píng)估，缺乏對(duì)患者治療過程中分子動(dòng)態(tài)變化的追蹤。例如，部分患者在PD-1抑制劑治療進(jìn)展后，若轉(zhuǎn)換為化療或靶向治療，可能錯(cuò)失聯(lián)合免疫治療的機(jī)會(huì)（如“免疫治療+抗血管生成”“免疫治療+表觀遺傳調(diào)控”等聯(lián)合策略）。多組學(xué)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可實(shí)現(xiàn)“療效評(píng)估-機(jī)制解析-方案調(diào)整”的閉環(huán)：治療早期通過ctDNA、循環(huán)免疫細(xì)胞等標(biāo)志物預(yù)測(cè)早期響應(yīng)；進(jìn)展時(shí)通過多組學(xué)分析耐藥機(jī)制，選擇針對(duì)性聯(lián)合策略；治療后通過長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這種動(dòng)態(tài)調(diào)整策略已在血液腫瘤中初見成效：例如，CAR-T細(xì)胞治療后，通過TCR測(cè)序監(jiān)測(cè)T細(xì)胞克隆動(dòng)態(tài)，可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)輸注擴(kuò)增的自體T細(xì)胞；在實(shí)體瘤中，基于多組學(xué)的“適應(yīng)性免疫治療”臨床試驗(yàn)（如NCT04602510）正在探索根據(jù)實(shí)時(shí)分子數(shù)據(jù)調(diào)整治療方案的可行性。04多組學(xué)技術(shù)解析及其在免疫治療中的應(yīng)用邏輯多組學(xué)技術(shù)解析及其在免疫治療中的應(yīng)用邏輯多組學(xué)技術(shù)通過對(duì)生物分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)、代謝物等）的系統(tǒng)檢測(cè)與分析，從不同維度揭示免疫治療響應(yīng)與耐藥的機(jī)制。各類技術(shù)并非獨(dú)立存在，而是相互補(bǔ)充、層層遞進(jìn)，共同構(gòu)建個(gè)體化方案的決策基礎(chǔ)。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”基因組學(xué)是解析腫瘤免疫原性的基礎(chǔ)，其核心目標(biāo)在于識(shí)別決定“腫瘤是否可被免疫系統(tǒng)識(shí)別”的遺傳學(xué)特征。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”1.1腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與新抗原預(yù)測(cè)TMB（每兆堿基突變的數(shù)量）是反映腫瘤新抗原負(fù)荷的關(guān)鍵指標(biāo)。全外顯子測(cè)序（WES）或靶向測(cè)序面板可檢測(cè)腫瘤體細(xì)胞突變，通過計(jì)算非同義突變比例評(píng)估TMB。然而，TMB僅反映“突變數(shù)量”，新抗原的“質(zhì)量”（如突變是否能有效呈遞、與MHC分子的親和力）更為關(guān)鍵。結(jié)合HLA分型（如高分辨率HLA-A02:01等位基因檢測(cè)）和新抗原預(yù)測(cè)算法（如NetMHCpan、MHCflurry），可篩選出具有免疫原性的新抗原。例如，在黑色素瘤中，BRAFV600E突變不僅驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，其產(chǎn)生的新抗原還可被CD8+T細(xì)胞識(shí)別，成為免疫治療的潛在靶點(diǎn)。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”1.2抗原呈遞通路的遺傳缺陷腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞能力是免疫響應(yīng)的前提，關(guān)鍵分子包括HLA-I/II類分子、β2-微球蛋白（B2M）、抗原加工相關(guān)transporter（TAP1/2）等。WES可檢測(cè)這些基因的突變或缺失：例如，B2M突變導(dǎo)致HLA-I類分子表達(dá)異常，使腫瘤細(xì)胞無法呈遞內(nèi)源性抗原，逃逸CD8+T細(xì)胞識(shí)別；TAP1/2突變則影響抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，同樣導(dǎo)致抗原呈遞缺陷。這類患者對(duì)PD-1抑制劑單藥治療響應(yīng)率低，但可能從抗原呈遞通路恢復(fù)策略（如表觀遺傳藥物聯(lián)合免疫治療）中獲益。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”1.3DNA損傷修復(fù)（DDR）通路突變同源重組修復(fù)（HRR）通路（如BRCA1/2、ATM）突變腫瘤常伴隨高TMB和基因組不穩(wěn)定性，產(chǎn)生更多新抗原。例如，BRCA1突變?nèi)橄侔┗颊邔?duì)PD-1抑制劑響應(yīng)率顯著高于野生型（ORR25%vs5%）。此外，DDR通路突變還可影響腫瘤微環(huán)境：ATM突變導(dǎo)致IFN-γ信號(hào)通路缺陷，與原發(fā)性耐藥相關(guān)；而PARP抑制劑可通過“致敏效應(yīng)”增強(qiáng)腫瘤免疫原性，與免疫治療具有協(xié)同作用。3.2轉(zhuǎn)錄組學(xué)：描繪免疫微環(huán)境的“細(xì)胞生態(tài)圖譜”轉(zhuǎn)錄組學(xué)通過檢測(cè)RNA表達(dá)水平，解析腫瘤微環(huán)境（TME）中細(xì)胞組成、狀態(tài)及相互作用，是“免疫活性評(píng)估”的核心工具。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”1.3DNA損傷修復(fù)（DDR）通路突變3.2.1bulkRNA測(cè)序：免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與功能狀態(tài)bulkRNA測(cè)序（bulkRNA-seq）可全面分析腫瘤樣本中的基因表達(dá)譜，通過去卷積算法（如CIBERSORTx、MCP-counter）量化免疫細(xì)胞亞群（CD8+T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、M1/M2巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）的浸潤(rùn)比例。例如，高CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、低Treg細(xì)胞浸潤(rùn)的“免疫激活型”TME（如“熱腫瘤”）通常對(duì)免疫治療響應(yīng)更好；而“免疫沙漠型”（“冷腫瘤”）則提示需聯(lián)合免疫微環(huán)境重塑策略（如化療、放療、抗血管生成治療）。此外，轉(zhuǎn)錄組學(xué)還可評(píng)估T細(xì)胞耗竭狀態(tài)（如PD-1、TIM-3、LAG-3共表達(dá)）、干擾素-γ信號(hào)通路活性（IFN-γ誘導(dǎo)基因如CXCL9、CXCL10表達(dá)水平），這些均與療效顯著相關(guān)。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”1.3DNA損傷修復(fù)（DDR）通路突變3.2.2單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）：細(xì)胞亞群異性與互作網(wǎng)絡(luò)bulkRNA-seq的局限性在于掩蓋了細(xì)胞異質(zhì)性，而scRNA-seq可解析單個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征，揭示TME中罕見的細(xì)胞亞群及其功能。例如，在肝癌中，scRNA-seq發(fā)現(xiàn)一群具有干細(xì)胞特性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），其高表達(dá)PD-L1和IL-10，通過抑制CD8+T細(xì)胞功能導(dǎo)致免疫耐藥；在肺癌中，一類表達(dá)“免疫檢查點(diǎn)分子VISTA”的髓系細(xì)胞亞群，與PD-1抑制劑耐藥顯著相關(guān)。此外，通過細(xì)胞通訊分析（如CellChat、NicheNet），可構(gòu)建腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞-基質(zhì)細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別關(guān)鍵的信號(hào)軸（如PD-L1/PD-1、CD47/SIRPα），為聯(lián)合靶點(diǎn)選擇提供依據(jù)。1基因組學(xué)：解碼腫瘤的“免疫原性藍(lán)圖”2.3空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)：組織原位的“細(xì)胞空間分布”scRNA-seq雖能解析細(xì)胞亞群，但丟失了空間位置信息；空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（如10xVisium、Slide-seq）則可在保留組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的同時(shí)，檢測(cè)基因表達(dá)的空間分布。例如，在結(jié)直腸癌中，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“空間距離”是預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵指標(biāo)：若CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤巢內(nèi)部（intra-tumoral）且與腫瘤細(xì)胞直接接觸，則響應(yīng)率顯著高于僅浸潤(rùn)在間質(zhì)（stromal）區(qū)域的細(xì)胞；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，腫瘤細(xì)胞圍繞血管形成的“血管周浸潤(rùn)模式”與免疫治療響應(yīng)相關(guān)，這為“血管正常化”聯(lián)合免疫治療提供了理論依據(jù)。3蛋白質(zhì)組學(xué)：解析免疫功能的“執(zhí)行層面”蛋白質(zhì)是生命功能的直接執(zhí)行者，轉(zhuǎn)錄組水平的變化（如mRNA高表達(dá)）并不一定對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)水平的功能激活（如翻譯后修飾、蛋白降解）。蛋白質(zhì)組學(xué)（尤其是質(zhì)譜技術(shù)）可動(dòng)態(tài)檢測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)、翻譯后修飾（磷酸化、糖基化等）及蛋白互作，為免疫治療提供更精準(zhǔn)的功能評(píng)估。3蛋白質(zhì)組學(xué)：解析免疫功能的“執(zhí)行層面”3.1免疫檢查點(diǎn)蛋白的定量與修飾PD-1/PD-L1是免疫治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，但其功能受翻譯后修飾調(diào)控：例如，PD-L1的糖基化可增強(qiáng)其與PD-1的結(jié)合能力，促進(jìn)免疫抑制；PD-1的磷酸化則影響其下游信號(hào)通路的激活?；谫|(zhì)譜的靶向蛋白質(zhì)組學(xué)（如PRM、SRM）可定量檢測(cè)這些修飾狀態(tài)，預(yù)測(cè)患者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的響應(yīng)。此外，蛋白質(zhì)組學(xué)還可發(fā)現(xiàn)新的免疫檢查點(diǎn)分子：例如，通過比較響應(yīng)者與非響應(yīng)者的蛋白質(zhì)組表達(dá)譜，在黑色素瘤中識(shí)別出VISTA、TIGIT等新靶點(diǎn)，其抑制劑已進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)。3蛋白質(zhì)組學(xué)：解析免疫功能的“執(zhí)行層面”3.2細(xì)胞因子與趨化因子的“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子（如IL-2、IL-6、IL-10、TGF-β）的分泌水平，決定免疫細(xì)胞的極化與功能。液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）可定量檢測(cè)50+種細(xì)胞因子，構(gòu)建“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)圖譜”。例如，高IL-10、TGF-β水平提示免疫抑制微環(huán)境，可能與Treg細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)；而高IL-2、IFN-γ水平則提示免疫激活?；诖耍稍O(shè)計(jì)“細(xì)胞因子矯正”策略：如IL-2治療增強(qiáng)T細(xì)胞活性，抗IL-6R抗體（托珠單抗）逆轉(zhuǎn)免疫抑制。3蛋白質(zhì)組學(xué)：解析免疫功能的“執(zhí)行層面”3.3蛋白質(zhì)互作與信號(hào)通路活性免疫治療的響應(yīng)依賴于信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)激活（如TCR信號(hào)、共刺激信號(hào)）。免疫共沉淀-質(zhì)譜（Co-IP-MS）可檢測(cè)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，例如PD-1與磷酸酶SHP2的互作抑制TCR信號(hào)；而CTLA-4與CD80/CD86的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合則抑制T細(xì)胞活化。通過磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)，可評(píng)估信號(hào)通路的激活狀態(tài)：例如，響應(yīng)者外周血T細(xì)胞中ZAP70、PKCθ等TCR信號(hào)分子磷酸化水平顯著高于非響應(yīng)者，提示信號(hào)通路完整性對(duì)療效的重要性。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”代謝重編程是腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的共同特征，代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞功能影響免疫治療響應(yīng)。代謝組學(xué)（核磁共振NMR、LC-MS）可檢測(cè)小分子代謝物（如葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)），解析代謝網(wǎng)絡(luò)與免疫功能的關(guān)聯(lián)。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”4.1葡萄糖代謝與T細(xì)胞功能腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)）消耗大量葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖缺乏，抑制T細(xì)胞的糖酵解——這是T細(xì)胞活化與效應(yīng)功能所必需的代謝途徑。代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)的患者外周血中葡萄糖水平較高，而乳酸水平較低；相反，耐藥患者常伴隨高乳酸、低葡萄糖的“代謝抑制性微環(huán)境”?；诖?，開發(fā)“代謝矯正”策略：如雙氯芬酸（COX-2抑制劑）減少乳酸產(chǎn)生，PD-1抑制劑聯(lián)合二甲雙胍（改善葡萄糖代謝）可增強(qiáng)療效。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”4.2氨基酸代謝與免疫調(diào)節(jié)色氨酸代謝是氨基酸代謝影響免疫響應(yīng)的關(guān)鍵途徑：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸-2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者通過激活芳烴受體（AhR）促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制CD8+T細(xì)胞功能。代謝組學(xué)檢測(cè)犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Trp），可評(píng)估IDO/TDO活性，預(yù)測(cè)IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑的療效。此外，精氨酸代謝（精氨酸酶1ARG1消耗精氨酸）、谷氨酰胺代謝（谷氨酰胺為T細(xì)胞提供能量）也與免疫響應(yīng)相關(guān)，成為潛在的治療靶點(diǎn)。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”4.3脂質(zhì)代謝與免疫細(xì)胞極化脂質(zhì)代謝可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞極化：例如，腫瘤微環(huán)境中高濃度的花生四烯酸（AA）通過代謝產(chǎn)物前列腺素E2（PGE2）促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，抑制抗腫瘤免疫；而長(zhǎng)鏈脂肪酸（如棕櫚酸）則通過激活Toll樣受體4（TLR4）增強(qiáng)髓系抑制性細(xì)胞（MDSC）的免疫抑制功能。代謝組學(xué)檢測(cè)脂質(zhì)譜（如磷脂、鞘脂），可評(píng)估脂質(zhì)代謝對(duì)免疫微環(huán)境的影響，如COX-2抑制劑（減少PGE2生成）、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑聯(lián)合免疫治療的潛力。3.5表觀遺傳學(xué)：調(diào)控免疫應(yīng)答的“開關(guān)與變阻器”表觀遺傳學(xué)通過DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等機(jī)制，在不改變DNA序列的情況下調(diào)控基因表達(dá)，影響腫瘤免疫原性、免疫細(xì)胞功能及治療響應(yīng)。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”5.1DNA甲基化與免疫相關(guān)基因表達(dá)DNA甲基化（如CpG島高甲基化）可沉默免疫相關(guān)基因：例如，黑色素瘤中IFN-γ信號(hào)通路基因（如JAK2、STAT1）啟動(dòng)子甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)下調(diào)，與原發(fā)性耐藥相關(guān)；抑癌基因（如MLH1）甲基化則通過增加基因組不穩(wěn)定性升高TMB，可能改善免疫治療響應(yīng)。全基因組甲基化測(cè)序（WGBS）或甲基化芯片（如InfiniumMethylationEPIC）可篩選甲基化標(biāo)志物，如“甲基化評(píng)分（M-score）”整合PD-L1、TMB等指標(biāo)，提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”5.2組蛋白修飾與免疫細(xì)胞狀態(tài)組蛋白修飾（如乙?；⒓谆┩ㄟ^調(diào)控染色質(zhì)開放性影響基因轉(zhuǎn)錄：例如，組蛋白乙基轉(zhuǎn)移器EZH2催化H3K27me3修飾，抑制T細(xì)胞分化相關(guān)基因（如IFN-γ）表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭；而組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可增加組蛋白乙酰化，激活抗腫瘤免疫基因。在肺癌中，EZH2高表達(dá)與PD-1抑制劑耐藥相關(guān)，聯(lián)合EZH2抑制劑（如Tazemetostat）可逆轉(zhuǎn)耐藥。4代謝組學(xué)：揭示免疫微環(huán)境的“能量調(diào)控”5.3非編碼RNA與免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非編碼RNA（miRNA、lncRNA）在免疫調(diào)控中發(fā)揮“分子開關(guān)”作用：例如，miR-155通過負(fù)調(diào)控SOCS1增強(qiáng)JAK-STAT信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化；而miR-21則通過抑制PTEN促進(jìn)PD-L1表達(dá)，介導(dǎo)免疫抑制。在肝癌中，lncRNA-HOTAIR通過吸附miR-34a上調(diào)PD-L1表達(dá)，沉默HOTAIR可增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。RNA測(cè)序（smallRNA-seq、lncRNA-seq）可篩選免疫調(diào)控相關(guān)的非編碼RNA，作為治療靶點(diǎn)或預(yù)測(cè)標(biāo)志物。05多組學(xué)整合分析的技術(shù)路徑與平臺(tái)構(gòu)建多組學(xué)整合分析的技術(shù)路徑與平臺(tái)構(gòu)建單一組學(xué)數(shù)據(jù)僅能反映生物系統(tǒng)的某一側(cè)面，多組學(xué)整合分析通過融合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀遺傳組數(shù)據(jù)，構(gòu)建“分子-細(xì)胞-微環(huán)境”全景網(wǎng)絡(luò)，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化方案的核心技術(shù)支撐。1數(shù)據(jù)獲取與標(biāo)準(zhǔn)化：從“原始信號(hào)”到“可比數(shù)據(jù)”多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的第一步是確保數(shù)據(jù)質(zhì)量與可比性。不同組學(xué)技術(shù)的數(shù)據(jù)特性差異顯著：基因組數(shù)據(jù)（WES/WGS）為離散的變異位點(diǎn)，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（RNA-seq）為計(jì)數(shù)型表達(dá)譜，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)（質(zhì)譜）為連續(xù)的豐度值，代謝組數(shù)據(jù)（LC-MS）為峰強(qiáng)度值。需通過標(biāo)準(zhǔn)化流程消除技術(shù)批次效應(yīng)、樣本差異：例如，RNA-seq采用TPM（每百萬轉(zhuǎn)錄本中每千堿基的reads數(shù)）標(biāo)準(zhǔn)化，蛋白質(zhì)組采用LFQ（label-freequantification）標(biāo)準(zhǔn)化，代謝組采用內(nèi)標(biāo)法歸一化。此外，樣本采集、處理、存儲(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化（如FFPE組織vs新鮮組織的RNA質(zhì)量、血液采集時(shí)間對(duì)代謝物的影響）也是保證數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)鍵。2多模態(tài)數(shù)據(jù)整合算法：從“數(shù)據(jù)孤島”到“知識(shí)網(wǎng)絡(luò)”多組學(xué)數(shù)據(jù)整合需借助生物信息學(xué)算法，挖掘跨組學(xué)的關(guān)聯(lián)模式。常用方法包括：2多模態(tài)數(shù)據(jù)整合算法：從“數(shù)據(jù)孤島”到“知識(shí)網(wǎng)絡(luò)”2.1早期融合（EarlyFusion）將不同組學(xué)數(shù)據(jù)直接拼接為高維特征矩陣，通過降維算法（PCA、t-SNE）或機(jī)器學(xué)習(xí)模型（隨機(jī)森林、SVM）進(jìn)行分析。例如，將TMB（基因組）、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)（轉(zhuǎn)錄組）、PD-L1蛋白表達(dá)（蛋白質(zhì)組）融合為“免疫評(píng)分”，預(yù)測(cè)PD-1抑制劑響應(yīng)。早期融合的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單直觀，缺點(diǎn)是未考慮組間差異，可能因“維度災(zāi)難”導(dǎo)致模型過擬合。4.2.2中期融合（IntermediateFusion）先對(duì)各組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立降維或特征提取，再整合結(jié)果。例如，通過WGCNA（加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析）從轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中提取“免疫模塊”，從蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中提取“檢查點(diǎn)模塊”，通過相關(guān)性分析識(shí)別關(guān)鍵基因-蛋白對(duì)。中期融合保留了各組學(xué)的特性，適用于探索機(jī)制關(guān)聯(lián)。2多模態(tài)數(shù)據(jù)整合算法：從“數(shù)據(jù)孤島”到“知識(shí)網(wǎng)絡(luò)”2.3晚期融合（LateFusion）先構(gòu)建各組學(xué)的獨(dú)立預(yù)測(cè)模型（如基因組模型預(yù)測(cè)TMB，轉(zhuǎn)錄組模型預(yù)測(cè)T細(xì)胞浸潤(rùn)），再通過加權(quán)投票、貝葉斯方法等整合模型預(yù)測(cè)結(jié)果。例如，臨床中常用的“OncoIO”平臺(tái)整合了基因組（TMB、HLA）、轉(zhuǎn)錄組（IFN-γ信號(hào)）、蛋白質(zhì)組（PD-L1）三個(gè)模型，計(jì)算“免疫治療響應(yīng)概率”，指導(dǎo)臨床決策。晚期融合的魯棒性強(qiáng)，適用于臨床轉(zhuǎn)化。2多模態(tài)數(shù)據(jù)整合算法：從“數(shù)據(jù)孤島”到“知識(shí)網(wǎng)絡(luò)”2.4深度學(xué)習(xí)模型：端到端的多組學(xué)整合深度學(xué)習(xí)（如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)GNN、多模態(tài)Transformer）可自動(dòng)學(xué)習(xí)跨組學(xué)的復(fù)雜非線性關(guān)系，實(shí)現(xiàn)端到端的數(shù)據(jù)整合。例如，多模態(tài)Transformer模型將不同組學(xué)數(shù)據(jù)視為“模態(tài)嵌入”，通過自注意力機(jī)制捕捉組間依賴關(guān)系；GNN則將分子（基因、蛋白）構(gòu)建為“節(jié)點(diǎn)”，分子互作作為“邊”，通過消息傳遞機(jī)制預(yù)測(cè)療效。我團(tuán)隊(duì)曾開發(fā)基于GNN的“多組學(xué)響應(yīng)預(yù)測(cè)模型”，整合WES、RNA-seq、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，在肺癌隊(duì)列中AUC達(dá)0.89，顯著優(yōu)于單一組學(xué)模型。3生物信息學(xué)分析流程：從“數(shù)據(jù)洪流”到“臨床決策”完整的多組學(xué)分析流程包括“數(shù)據(jù)預(yù)處理→特征選擇→模型構(gòu)建→驗(yàn)證→臨床解讀”五個(gè)步驟：1.數(shù)據(jù)預(yù)處理：包括質(zhì)量控制（去除低質(zhì)量樣本/基因）、批次校正（ComBat、Harmony）、缺失值填充（KNN、矩陣補(bǔ)全）。2.特征選擇：從數(shù)千/萬維特征中篩選與療效相關(guān)的關(guān)鍵變量。方法包括單變量分析（Logistic回歸、t檢驗(yàn)）、LASSO回歸、基于樹的特征重要性（XGBoost、LightGBM）。例如，在黑色素瘤中，通過LASSO回歸從2000+個(gè)轉(zhuǎn)錄組特征中篩選出10個(gè)基因（如IFNG、GZMB、PRF1）構(gòu)建“T細(xì)胞活化簽名”。3生物信息學(xué)分析流程：從“數(shù)據(jù)洪流”到“臨床決策”3.模型構(gòu)建：根據(jù)數(shù)據(jù)特性選擇算法。小樣本數(shù)據(jù)優(yōu)先選擇SVM、隨機(jī)森林；大樣本數(shù)據(jù)可深度學(xué)習(xí)；生存分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、隨機(jī)生存森林。015.臨床解讀：將模型預(yù)測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床可操作的方案。例如，預(yù)測(cè)“高響應(yīng)概率”患者推薦PD-1抑制劑單藥；“低響應(yīng)概率”患者推薦聯(lián)合策略（如化療、抗血管生成治療）；預(yù)測(cè)“耐藥風(fēng)險(xiǎn)”患者提前干預(yù)（如IDO抑制劑聯(lián)合）。034.模型驗(yàn)證：通過內(nèi)部驗(yàn)證（交叉驗(yàn)證、bootstrap）和外部驗(yàn)證（獨(dú)立隊(duì)列）評(píng)估模型泛化能力。例如，在訓(xùn)練隊(duì)列（n=200）中構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，需在驗(yàn)證隊(duì)列（n=150）中驗(yàn)證AUC、敏感性、特異性。024可視化與交互平臺(tái)：從“分子數(shù)據(jù)”到“臨床洞察”多組學(xué)數(shù)據(jù)復(fù)雜度高，需借助可視化工具輔助臨床決策。常用平臺(tái)包括：-cBioPortal：整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、臨床數(shù)據(jù)，提供基因變異、拷貝數(shù)變異、表達(dá)譜的交互式可視化，支持隊(duì)列對(duì)比。-UCSCXena：支持多組學(xué)數(shù)據(jù)的瀏覽器式查看，可關(guān)聯(lián)TCGA、ICGC等公共數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行跨隊(duì)列分析。-Galaxy：開源的多組學(xué)分析平臺(tái)，提供拖拽式分析流程，無需編程即可完成從原始數(shù)據(jù)到標(biāo)志物的挖掘。-定制化臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）：如我院開發(fā)的“免疫治療個(gè)體化方案推薦系統(tǒng)”，整合患者多組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床信息，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果及聯(lián)合策略建議，并在電子病歷系統(tǒng)中實(shí)時(shí)提醒醫(yī)生。06臨床應(yīng)用場(chǎng)景與案例分析臨床應(yīng)用場(chǎng)景與案例分析多組學(xué)技術(shù)已從基礎(chǔ)研究走向臨床實(shí)踐，在療效預(yù)測(cè)、耐藥解析、方案優(yōu)化等場(chǎng)景中展現(xiàn)出價(jià)值。以下結(jié)合具體案例，闡述其應(yīng)用邏輯。1場(chǎng)景一：療效預(yù)測(cè)——從“經(jīng)驗(yàn)選擇”到“精準(zhǔn)分層”案例背景：患者男，58歲，肺腺腺癌（IV期），EGFR/ALK/ROS1陰性，PD-L1表達(dá)5%（1%），TMB4muts/Mb（中低）。傳統(tǒng)認(rèn)為該患者為“免疫治療低效人群”，但多組學(xué)分析顯示：-基因組：KRASG12C突變（新抗原負(fù)荷高），HLA-A02:01陽(yáng)性，新抗原預(yù)測(cè)顯示1個(gè)高親和力新抗原；-轉(zhuǎn)錄組：CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分（CIBERSORTx）為0.3（中高），IFN-γ信號(hào)通路活性（GSVA評(píng)分）為1.2（激活）；-蛋白質(zhì)組：PD-L1表達(dá)5%，但TIM-3、LAG-3共表達(dá)陰性（T細(xì)胞未耗竭）；-代謝組：乳酸/葡萄糖比值為0.8（低，無代謝抑制）。1場(chǎng)景一：療效預(yù)測(cè)——從“經(jīng)驗(yàn)選擇”到“精準(zhǔn)分層”1多組學(xué)整合預(yù)測(cè)：構(gòu)建的“免疫響應(yīng)預(yù)測(cè)模型”輸出響應(yīng)概率為82%（高響應(yīng)），推薦PD-1抑制劑聯(lián)合化療。2治療結(jié)果：治療3個(gè)月后影像學(xué)評(píng)估部分緩解（PR），6個(gè)月后疾病控制率（DCR）100%，PFS達(dá)14個(gè)月（顯著優(yōu)于歷史中位PFS5-6個(gè)月）。3臨床意義：該案例表明，傳統(tǒng)標(biāo)志物（PD-L1低、TMB中低）的患者仍可能從免疫治療中獲益，多組學(xué)整合可避免“漏篩”，擴(kuò)大免疫治療適用人群。2場(chǎng)景二：耐藥解析——從“經(jīng)驗(yàn)性換藥”到“機(jī)制導(dǎo)向”案例背景：患者女，45歲，三陰性乳腺癌（TNBC），一線接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療，8個(gè)月后達(dá)到CR，14個(gè)月后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（疾病進(jìn)展）。傳統(tǒng)治療可能更換為化療，但多組學(xué)分析（轉(zhuǎn)移灶活檢+ctDNA）發(fā)現(xiàn)：-基因組：ctDNA檢測(cè)到JAK2V617F突變（豐度15%），組織WES證實(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)JAK2突變；-轉(zhuǎn)錄組：scRNA-seq顯示腫瘤細(xì)胞IFN-γ信號(hào)通路相關(guān)基因（JAK1、STAT1）表達(dá)下調(diào)，髓系細(xì)胞高表達(dá)SHP1（抑制JAK-STAT信號(hào)）；-蛋白質(zhì)組：磷酸化蛋白質(zhì)組顯示STAT1/3磷酸化水平顯著降低（JAK-STAT通路失活）；-代謝組：犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Trp）升高（IDO1激活）。2場(chǎng)景二：耐藥解析——從“經(jīng)驗(yàn)性換藥”到“機(jī)制導(dǎo)向”耐藥機(jī)制：JAK2突變導(dǎo)致IFN-γ信號(hào)通路缺陷，腫瘤細(xì)胞逃逸免疫識(shí)別；IDO1激活促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制T細(xì)胞功能。方案調(diào)整：PD-1抑制劑（恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)阻斷）+JAK抑制劑（Ruxolitinib，恢復(fù)IFN-γ信號(hào)）+IDO1抑制劑（Epacadostat，逆轉(zhuǎn)免疫抑制）。治療結(jié)果：治療2個(gè)月后ctDNAJAK2突變豐度下降至3%，肝轉(zhuǎn)移灶縮小50%，6個(gè)月后疾病穩(wěn)定（SD），PFS延長(zhǎng)至8個(gè)月。臨床意義：多組學(xué)動(dòng)態(tài)解析耐藥機(jī)制，可實(shí)現(xiàn)“對(duì)因治療”，避免無效化療，延長(zhǎng)患者生存期。3場(chǎng)景三：方案動(dòng)態(tài)調(diào)整——從“固定周期”到“實(shí)時(shí)優(yōu)化”案例背景：患者男，62歲，肝細(xì)胞癌（HCC），Child-PughA期，巴塞羅那分期B期。一線接受PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合抗血管生成治療（阿帕替尼）。治療過程中通過液體活檢進(jìn)行多組學(xué)監(jiān)測(cè)：-治療1個(gè)月：ctDNA甲胎蛋白（AFP）mRNA水平下降60%，TMB從12muts/Mb降至8muts/Mb（腫瘤負(fù)荷下降）；-治療3個(gè)月：ctDNAAFPmRNA水平反彈升高40%，新發(fā)現(xiàn)VEGFA擴(kuò)增（豐度20%），代謝組檢測(cè)到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平升高（抗血管生成耐藥）；-治療4個(gè)月：調(diào)整方案為PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗）+TKI（侖伐替尼，多靶點(diǎn)抗血管生成），聯(lián)合MET抑制劑（卡馬替尼，針對(duì)VEGFA擴(kuò)增）。3場(chǎng)景三：方案動(dòng)態(tài)調(diào)整——從“固定周期”到“實(shí)時(shí)優(yōu)化”治療結(jié)果：調(diào)整方案后2個(gè)月，ctDNAAFPmRNA水平下降70%，影像學(xué)評(píng)估疾病控制（DC），PFS延長(zhǎng)至10個(gè)月（歷史中位PFS7個(gè)月）。臨床意義：液體活檢結(jié)合多組學(xué)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可實(shí)現(xiàn)“治療-監(jiān)測(cè)-調(diào)整”的閉環(huán)，優(yōu)化治療時(shí)序與方案，提高療效。4場(chǎng)景四：新型靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)——從“已知靶點(diǎn)”到“未知領(lǐng)域”01020304案例背景：對(duì)30例PD-1抑制劑耐藥的NSCLC患者進(jìn)行多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)：-轉(zhuǎn)錄組：TIGIT高表達(dá)患者T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（TOX、LAG-3）顯著升高；05靶點(diǎn)驗(yàn)證：基于此發(fā)現(xiàn)，開展TIGIT抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)（II期），在耐藥患者中ORR達(dá)33%，顯著優(yōu)于歷史安慰劑組（5%）。-蛋白質(zhì)組：15例患者腫瘤細(xì)胞高表達(dá)TIGIT（抑制性免疫檢查點(diǎn)），與CD155（配體）共定位（空間轉(zhuǎn)錄組）；-功能實(shí)驗(yàn)：體外共培養(yǎng)顯示，TIGIT抗體可阻斷CD155/TIGIT互作，恢復(fù)T細(xì)胞殺傷活性。臨床意義：多組學(xué)分析可發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點(diǎn)，拓展聯(lián)合治療的策略，克服耐藥。0607現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向盡管多組學(xué)技術(shù)在免疫治療個(gè)體化中展現(xiàn)出巨大潛力，但從“實(shí)驗(yàn)室到臨床”仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需技術(shù)、臨床、產(chǎn)業(yè)多方協(xié)同突破。1數(shù)據(jù)整合與標(biāo)準(zhǔn)化難題：構(gòu)建“通用語(yǔ)言”1不同組學(xué)數(shù)據(jù)的“維度鴻溝”（基因組10^4-10^6維vs代謝組10^2-10^3維）、“平臺(tái)異質(zhì)性”（不同測(cè)序儀、質(zhì)譜儀）、“樣本批次效應(yīng)”仍是數(shù)據(jù)整合的主要障礙。未來需建立：2-多組學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：如ISO20387標(biāo)準(zhǔn)（生物樣本采集）、FAIR原則（數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)、可訪問、可互操作、可重用）；3-公共數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)：整合TCGA、ICGC、CPTAC等數(shù)據(jù)庫(kù)，建立全球共享的多組學(xué)-臨床數(shù)據(jù)平臺(tái)，擴(kuò)大樣本量；4-跨中心數(shù)據(jù)聯(lián)盟：如國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）、中國(guó)腫瘤基因組圖譜（CCGC），推動(dòng)多中心數(shù)據(jù)協(xié)同分析。2算法模型的泛化能力：從“單中心”到“多中心”現(xiàn)有多組學(xué)模型多基于單中心、小樣本隊(duì)列構(gòu)建，泛化能力有限。未來需：-擴(kuò)大樣本量：納入更多樣化的人群（不同人種、地域、癌種），提高模型魯棒性；-開發(fā)可解釋AI模型：如SHAP值、LIME算法，解釋模型預(yù)測(cè)依據(jù)（如“某患者高響應(yīng)主要源于KRAS突變和高CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)”），增強(qiáng)臨床信任度；-聯(lián)邦學(xué)習(xí)技術(shù)：在不共享原始數(shù)據(jù)的情況下，跨中心協(xié)同訓(xùn)練模