課程簡介3.本課程將以不同藥品生產(chǎn)工藝為案例進(jìn)行說明，并運用頭腦風(fēng)暴的形式進(jìn)行課堂討論1.本課程將闡述生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估的法規(guī)背景及國際先進(jìn)理念的要求課程簡介2.本課程將對應(yīng)用HACCP風(fēng)險管理工具進(jìn)行生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估的流程進(jìn)行詳細(xì)的講解生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估-HACCP

生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估-HACCP1.法規(guī)指南要求2.概述定義4.執(zhí)行流程5.總結(jié)報告6.案例分析3.啟動準(zhǔn)備法規(guī)指南要求-中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）及附錄第二章質(zhì)量管理第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。法規(guī)指南要求-美國聯(lián)邦法典第210&211部分21世紀(jì)的制藥GMP：一種基于風(fēng)險的方法工業(yè)指南：工藝驗證的一般原則和方法生命周期的概念關(guān)聯(lián)了工藝的設(shè)計階段、工藝性能確認(rèn)階段和持續(xù)工藝確證階段。支持“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”引入“過程分析技術(shù)（PAT）”美國-工業(yè)指南：工藝驗證的一般原則和方法工藝開發(fā)及

設(shè)計（技術(shù)轉(zhuǎn)移）PV(PPQ)商業(yè)化生產(chǎn)（PP&PQMS）根據(jù)方法不同適用項目不同確定了預(yù)計的可變性定期審核后所得到的信息引入變更/CAPAQC測試時間/工藝知識QCLab測試水平生命周期中的控制策略是動態(tài)的實施PAT監(jiān)測法規(guī)指南要求-歐盟歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2008年）附錄15確認(rèn)與驗證（2015年10月01日生效）制劑工藝驗證指南-監(jiān)管性遞交需提供的信息和數(shù)據(jù)（2014年08月生效）…方法基于來自產(chǎn)品與工藝開發(fā)研究，和/或，先前生產(chǎn)經(jīng)驗的知識。不應(yīng)將工藝驗證看作為一次性的事情，工藝驗證是一種將產(chǎn)品以及工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗證以及日常商業(yè)生產(chǎn)中保持工藝處于受控狀態(tài)聯(lián)系起來的生命周期的方式。歐盟-制劑工藝驗證指南第一階段：工藝設(shè)計第二階段：工藝確認(rèn)第三階段：商業(yè)化生產(chǎn)EUGMP&EMA：連續(xù)工藝確證EUGMP：進(jìn)行中工藝確證EMA：傳統(tǒng)方法FDA：工藝確認(rèn)FDA：持續(xù)工藝確證FDA：工藝設(shè)計EUGMP&EMA：混合方法藥物研發(fā)指南注（ICHQ8R2/EMEA/CVMP/315/98）法規(guī)指南要求-ICHICHQ8–制藥開發(fā)陳述了制藥開發(fā)的目的是“設(shè)計符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品及符合重復(fù)生產(chǎn)模式的制造工藝”ICHQ9-質(zhì)量風(fēng)險管理描述了質(zhì)量風(fēng)險管理的原則ICHQ11-原料藥的開發(fā)與生產(chǎn)采用風(fēng)險管理和基礎(chǔ)科學(xué)的途徑對化學(xué)與生物藥品進(jìn)行開發(fā)與生產(chǎn)ICHQ10-制藥質(zhì)量體系描述了基于ISO概念的有效質(zhì)量體系的綜合方法ICH-質(zhì)量風(fēng)險管理RiskReviewRiskAssessmentRiskEvaluationunacceptableRiskControlRiskAnalysisRiskReductionRiskIdentificationReviewEventsRiskAcceptanceInitiateQualityRiskManagementProcessOutput/ResultoftheQualityRiskManagementProcess

RiskManagementToolsRiskCommunicationICH-制藥質(zhì)量體系GMP制藥開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移研究用產(chǎn)品管理職責(zé)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾正措施/預(yù)防措施（CA/PA）制度變更管理制度管理評審PQS因素知識管理質(zhì)量風(fēng)險管理助推器商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品終止法規(guī)指南要求-PIC/SPIC/S藥品監(jiān)管公約，藥品監(jiān)管合作計劃PIC/SGMPPI007-5無菌工藝驗證PIC/S質(zhì)量風(fēng)險管理PI038-1質(zhì)量風(fēng)險管理的評估協(xié)助GMP檢驗員實施評估行業(yè)中QRM監(jiān)管檢查QRM方面應(yīng)該是所有的GMP檢查規(guī)劃和內(nèi)容的一個綜合部分（包括成品和原料藥）法規(guī)指南要求-PDAPDA美國注射劑協(xié)會第44號技術(shù)報告《無菌工藝質(zhì)量風(fēng)險管理》第60號技術(shù)報告《工藝驗證:一個生命周期方式》詮釋美國食品與藥品管理局2011年01月《工藝驗證:一般原則與慣例》可操作性強PDA-工藝驗證:一個生命周期方式

過程管理

知識管理質(zhì)量管理質(zhì)量風(fēng)險管理制藥開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品終止法規(guī)指南要求-ISPEISPE國際制藥工程協(xié)會基準(zhǔn)指南5調(diào)試和確認(rèn)良好實踐指南

基于風(fēng)險的調(diào)試和確認(rèn)基準(zhǔn)指南7基于風(fēng)險的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)一個針對交叉污染的風(fēng)險管理指南ISPE-基于風(fēng)險的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)工藝控制操作控制全方位的工程控制程序控制行政控制關(guān)注API和藥品法規(guī)指南要求-WHO技術(shù)報告系列961GMP技術(shù)報告系列961附錄7-WHO指南_藥品生產(chǎn)中的技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)報告系列908HACCP方法根據(jù)HACCP的原則所編寫、用于保證對生產(chǎn)和供應(yīng)鏈中制藥產(chǎn)品質(zhì)量的重要危險的控制的文件。采取所有必要措施來保證符合HACCP計劃中所確定的標(biāo)準(zhǔn)并維持這種狀態(tài)。定義-質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理（QualityRiskManagement，QRM）：在產(chǎn)品整個生命周期過程中對藥品（治療產(chǎn)品）的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、交流和審核的系統(tǒng)流程。QRM定義-危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）HazardAnalysisandCriticalControlPoints

危害分析和關(guān)鍵控制點HACCP關(guān)鍵控制點（CCP）：可用于進(jìn)行控制且對防止或消除制藥質(zhì)量危險或?qū)⑵浣档椭量山邮芩降牟襟E。HACCP：是一種系統(tǒng)化，積極主動和預(yù)防性地方法用以確保產(chǎn)品的質(zhì)量，可靠性和安全性。ICHQ9推薦的

風(fēng)險管理工具需要明確的是這里應(yīng)用的HACCP不是“HACCP體系”、也不是“HACCP認(rèn)證”食品安全管理體系概述-突如其來的關(guān)鍵？CTD格式注冊文件中要求明確關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)并對其進(jìn)行驗證技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中生產(chǎn)人員常常要求技術(shù)人員告訴他們那些是關(guān)鍵的？GMP中更是多處提到“關(guān)鍵”:關(guān)鍵人員、關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)…關(guān)鍵無處不在概述-還有哪些關(guān)鍵？關(guān)鍵物料屬性關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵控制點關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵中間控制點關(guān)鍵參數(shù)范圍關(guān)鍵設(shè)備關(guān)鍵部件關(guān)鍵儀表關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵人員關(guān)鍵變更關(guān)鍵偏差……關(guān)鍵物料還是無處不在的關(guān)鍵！概述-如何理順關(guān)鍵？關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵物料關(guān)鍵物料屬性關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵控制點關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵中間控制點關(guān)鍵參數(shù)范圍關(guān)鍵設(shè)備關(guān)鍵部件關(guān)鍵儀表關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵人員關(guān)鍵變更關(guān)鍵偏差……基于風(fēng)險評估的結(jié)果概述-如何確定關(guān)鍵？是用以識別并處理物理，化學(xué)和生物危害相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險當(dāng)對工藝了解足夠全面時非常有助于支持關(guān)鍵控制點的識別促進(jìn)生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵點的監(jiān)測實施HACCP的

目的概述-實施的益處某工廠對生產(chǎn)全過程進(jìn)行了關(guān)鍵分析，找到了生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵控制點，在關(guān)鍵操作區(qū)安裝攝像頭，并設(shè)置監(jiān)控室，設(shè)立專職的監(jiān)控員對關(guān)鍵區(qū)域的關(guān)鍵操作進(jìn)行視頻監(jiān)控，并隨時對不合規(guī)操作進(jìn)行電話提醒糾偏。此措施實施后該工廠因人為差錯造成的偏差和不合格等情況大大減少，產(chǎn)品合格率也大幅度提高。概述-如何實施HACCP？實施危害分析定義關(guān)鍵控制點（CCP）建立目標(biāo)級和關(guān)鍵限度建立CCP監(jiān)測

系統(tǒng)建立更正措施并在CCP超出控制時實施建立確認(rèn)規(guī)程以證明HACCP行之有效對所有規(guī)程步驟建立文件并保留記錄啟動準(zhǔn)備-要求針對現(xiàn)狀所有信息的分析才能得到一個有意義的風(fēng)險評估結(jié)果組建工藝風(fēng)險評估團(tuán)隊（SME小組）團(tuán)隊成員應(yīng)具備與系統(tǒng)、相關(guān)控制及客戶（內(nèi)部的和外部的）期望有關(guān)的知識要求要求啟動準(zhǔn)備-SME小組SME：

SubjectMatterExperts

主題專家是在某一具體領(lǐng)域或區(qū)域具有具體專有知識的個人啟動準(zhǔn)備-SME小組SME3.選擇適宜的風(fēng)險評估工具4.執(zhí)行風(fēng)險評估5.審核結(jié)果1.規(guī)劃和定義風(fēng)險評估

策略2.確定可接受標(biāo)準(zhǔn)啟動準(zhǔn)備-SME小組項目人員QRM負(fù)責(zé)/風(fēng)險評估小組主導(dǎo)人驗證人員研發(fā)專家QA技術(shù)轉(zhuǎn)移人員（如適用）QC生產(chǎn)操作人員工程人員供應(yīng)商（如適用）生產(chǎn)工藝

風(fēng)險評估SME啟動準(zhǔn)備-SME小組風(fēng)險評估能力要求矩陣知識成分主導(dǎo)人SME小組

在所用風(fēng)險評估方法方面的專家級知識X不要求

所涉及工藝的專家級學(xué)科知識不要求X

有關(guān)ICHQ9原則和組織機構(gòu)自己的QRM程序的培訓(xùn)XX

GMP及相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量政策的知識XX

對所用質(zhì)量風(fēng)險排序的理解XX

對人員直觀判斷的潛在影響及其應(yīng)對策略的理解X不要求主導(dǎo)人可由熟知GMP知識和風(fēng)險評估知識的主題專家擔(dān)任。啟動準(zhǔn)備-文件資料詳細(xì)的文件資料能夠有效的支持質(zhì)量風(fēng)險管理的執(zhí)行。資料需求單啟動準(zhǔn)備-文件資料序號文件名稱文件用途1驗證主計劃（VMP）明確風(fēng)險評估的策略要求2系統(tǒng)影響性評估（SIA）確認(rèn)廠房設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備的直接影響系統(tǒng)3工藝注冊文件保持風(fēng)險分析與注冊工藝的一致性4工藝描述熟悉生產(chǎn)工藝、操作單元、中間控制點，支持工藝風(fēng)險評估的執(zhí)行5工藝流程圖（PFD）6批記錄（如適用）7關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）基于對生產(chǎn)工藝的理解及歷史經(jīng)驗8關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）基于研發(fā)的數(shù)據(jù)9產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)明確法規(guī)的要求10工藝/設(shè)備平面布局圖生產(chǎn)工藝/設(shè)備信息了解11設(shè)備清單生產(chǎn)工藝/設(shè)備信息了解12自控系統(tǒng)描述（如適用）自控系統(tǒng)信息了解HACCP執(zhí)行流程風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-啟動程序在啟動風(fēng)險評估之前應(yīng)進(jìn)行以下工作保證在開展任何工作之前所有必要的風(fēng)險評估規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)就位保證在評估之前已經(jīng)具備所有必要的文件管理并規(guī)劃所有要求的風(fēng)險評估會議HACCP執(zhí)行流程-啟動程序風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-危害分析生產(chǎn)車間消毒劑滅菌設(shè)備干熱滅菌水預(yù)處理純蒸汽發(fā)生器高風(fēng)險操作區(qū)域溶解過濾灌裝VHP,EO發(fā)生器壓縮空氣清洗設(shè)備蒸汽滅菌最終滅菌凍干機HACCP執(zhí)行流程-危害分析料機人法環(huán)測在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中從六個方面找出

可能發(fā)生危害的因素HACCP執(zhí)行流程-危害分析：人員人員新進(jìn)員工，未經(jīng)培訓(xùn)或變更人員操作人員培訓(xùn)及工藝要求的理解操作人員的生產(chǎn)量（很忙，無聊）操作人員的能力HACCP執(zhí)行流程-危害分析：因素危害分析物料儲存分發(fā)預(yù)計用途活動設(shè)施設(shè)備每一步驟將寫出可能引入、增加或控制的潛在的

危害（生物、化學(xué)和物理）的清單HACCP執(zhí)行流程-危害分析：原輔料包材

安瓿/西林瓶/鋁桶/鋁箔物料

酸液/堿液物料WFI、溶媒起始物料

APIHACCP執(zhí)行流程-危害分析：原輔料MSDS(MaterialSafetyDataSheet)

即化學(xué)品安全說明書特殊的儲存要求：

避光、冷藏?zé)o菌/非無菌粉體/液體原輔料物理特性和產(chǎn)品的組成：HACCP執(zhí)行流程-危害分析：生產(chǎn)過程配液過濾灌裝滅菌包裝HACCP執(zhí)行流程-危害分析：設(shè)施潔凈區(qū)域控制重疊的工藝流程和

轉(zhuǎn)運路線普通區(qū)域控制人流、物流合理劃分關(guān)鍵區(qū)域的獨立關(guān)鍵備件的存儲區(qū)域HACCP執(zhí)行流程-危害分析：設(shè)備性能表面和拋光度工藝設(shè)備設(shè)計設(shè)備設(shè)備布局設(shè)備知識可操作性HACCP執(zhí)行流程-危害分析：包裝包裝工藝包裝方式貼簽系統(tǒng)噴碼系統(tǒng)HACCP執(zhí)行流程-危害分析：消毒和衛(wèi)生包材的消毒方式廠房設(shè)施的消毒方式人員進(jìn)入無菌區(qū)的

消毒方式廢棄物的處理生產(chǎn)計劃的維護(hù)狀態(tài)時發(fā)生

（如：區(qū)域“清潔“或“臟”）HACCP執(zhí)行流程-危害分析：環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境-照度/噪聲/溫濕度暴露環(huán)境-高活性/高致敏性等HACCP執(zhí)行流程-危害分析相關(guān)微生物的

殘存或繁殖可能發(fā)生的危害及其危害健康的嚴(yán)重性毒性，物理或化學(xué)試劑的生產(chǎn)或在藥品中的

殘留危害存在的定性和/或

定量評估上述內(nèi)容的引導(dǎo)條件HACCP執(zhí)行流程-危害分析可能發(fā)生的危害影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）混淆產(chǎn)品暴露滯留HACCP執(zhí)行流程-危害分析：CQACQACriticalQualityAttribute(CQA):Aphysical,chemical,biologicalormicrobiologicalpropertyorcharacteristicthatshouldbewithinanappropriatelimit,range,ordistributiontoensurethedesiredproductquality.CQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）:為確保所需產(chǎn)品質(zhì)量而需要控制在適宜限度、范圍或分布區(qū)域之內(nèi)的某種物理、化學(xué)、生物或微生物學(xué)的性質(zhì)或?qū)傩浴ACCP執(zhí)行流程-危害分析：CQA鑒別

1物化性質(zhì)

2性狀3含量4純度

5粒度、微生物純度、晶型…6可能影響的CQAHACCP執(zhí)行流程-危害分析：混淆

材料和產(chǎn)品標(biāo)識和狀態(tài)標(biāo)識的

控制設(shè)備和設(shè)施狀態(tài)標(biāo)識的控制材料和產(chǎn)品的驗收管理物理隔離，工藝流程，材料和產(chǎn)品的安全處理，儲存和分配產(chǎn)品線之間的轉(zhuǎn)移時間不足意外的非潔凈設(shè)備的使用不合格樣品的

取樣引入了錯誤的起始原料或輔料混淆HACCP執(zhí)行流程-危害分析：滯留更換和清洗的頻次任何縫隙里累積的產(chǎn)品清洗溶劑的材質(zhì)、

安全性和相容性

(例如：強酸、溶媒)工序中粘性較大或是

容易結(jié)塊的，不易清洗的固體滯留HACCP執(zhí)行流程-危害分析：產(chǎn)品暴露產(chǎn)物料轉(zhuǎn)運接觸的表面產(chǎn)品轉(zhuǎn)運接觸的表面品開放型工序密封性較差的設(shè)備暴在負(fù)壓位置接收物料不同工序的流向露房間和其他建筑設(shè)施提供的送風(fēng)裝置和回風(fēng)裝置HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：危害評估危害評估階段：即，潛在危害的嚴(yán)重性和發(fā)生的可能性的評估。HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：危害評估

高：對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，必須嚴(yán)格控制才能保證質(zhì)量，

參數(shù)偏離范圍為重大偏差。

中：對產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響。不嚴(yán)格控制會出現(xiàn)主要偏差。

低：對產(chǎn)品質(zhì)量影響很小，參數(shù)偏離范圍為次要偏差。嚴(yán)重性(Severity,S)：發(fā)生危害后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：危害評估可能性(Possibility,P)：發(fā)生偏差或缺陷等危害的可能性。

高：操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較窄，參數(shù)本身

較難控制。正常情況下也可能會偏離范圍。

中：操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身

比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。

低：操作范圍遠(yuǎn)比設(shè)定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況

下才會偏離設(shè)計空間。HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：關(guān)鍵點確認(rèn)將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價關(guān)鍵性。將采用如下方法來確定關(guān)鍵性：嚴(yán)重性高潛在關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵嚴(yán)重性中等非關(guān)鍵潛在關(guān)鍵關(guān)鍵嚴(yán)重性低非關(guān)鍵非關(guān)鍵潛在關(guān)鍵可能性低可能性中等可能性高HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：關(guān)鍵點確認(rèn)評估的目的，是對每個關(guān)鍵工序和設(shè)施中確定關(guān)鍵、潛在關(guān)鍵和

非關(guān)鍵關(guān)鍵控制點和潛在關(guān)鍵控制點需要給出合理建議，關(guān)鍵控制點需確定適宜的控制方法關(guān)鍵點HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施評估團(tuán)隊將決定在關(guān)鍵工藝控制點計劃中說明存在有哪些潛在的危害，計劃采取什么控制措施，如果存在，可以

應(yīng)用于每個危害設(shè)計變更

建立SOP

增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息

確認(rèn)&驗證

其他HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施空調(diào)自控系統(tǒng)：溫度、濕度、壓差自動物料系統(tǒng)：重量、體積、溫度、時間、轉(zhuǎn)速控制一個具體的危害可能要求至少一個控制措施，一個具體的控制措施可能控制多個危害HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施對已識別出的危害進(jìn)行控制的最佳解決方案就是對生產(chǎn)工藝中控制關(guān)鍵控制點的設(shè)備或系統(tǒng)的設(shè)計進(jìn)行挑戰(zhàn)以盡可能地清除或降低該項危害的發(fā)生可能性。良好的工藝設(shè)計能夠有效的保證產(chǎn)品質(zhì)量。在設(shè)計階段即及早并經(jīng)常（重復(fù)地）對關(guān)鍵控制點進(jìn)行考慮對于是否可以得到成功結(jié)果至關(guān)重要。設(shè)計變更：質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施1專用原則2隔離原則3工藝流線型設(shè)計原則：盡量減少轉(zhuǎn)運4密閉系統(tǒng)的應(yīng)用：盡量減少有害物料開放型處理的程度5轉(zhuǎn)運技術(shù)的選擇6電子冗余工藝設(shè)計考慮HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施如果相關(guān)GMP法規(guī)要求對如添加原材料或是調(diào)整pH等操作要求雙人復(fù)核，此項GMP控制措施即可提供必要風(fēng)險控制該項主要應(yīng)用了GMP控制的原則清除或降低某一已識別出的風(fēng)險的發(fā)生可能性的另一種策略就是實施與該項工作相關(guān)的GMP控制建立SOP-

GMP控制HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施1操作SOP2清潔SOP3維護(hù)保養(yǎng)SOP4消毒滅菌SOP5校準(zhǔn)SOP6穩(wěn)定性研究SOP7培訓(xùn)SOPHACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施自控系統(tǒng)的設(shè)計可通過風(fēng)險預(yù)防或是通過提高檢測性，來保護(hù)產(chǎn)品免受某項已經(jīng)識別出的質(zhì)量風(fēng)險的影響當(dāng)自控系統(tǒng)用于處理某項已經(jīng)識別出的風(fēng)險時，很基本的一點就是該系統(tǒng)中設(shè)計了相關(guān)的報警和/或互鎖增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施報警矩陣：溫度、時間、壓力、轉(zhuǎn)速、體積、重量聯(lián)鎖裝置工序終點的控制：中間控制增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施工藝驗證順序第一階段工藝設(shè)計第二階段工藝確認(rèn)第三階段持續(xù)工藝確證基于產(chǎn)品質(zhì)量與患者安全是否工藝已知?是否變量已知?什么時候達(dá)到置信度?期望如何?需多長時間?1.工藝?yán)斫?.工藝設(shè)計3.工藝確認(rèn)4.商業(yè)生產(chǎn)5.監(jiān)測與改進(jìn)風(fēng)險評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性要求參數(shù)變量控制策略實驗設(shè)計輔助系統(tǒng)確認(rèn)調(diào)試安裝確認(rèn)/運行確認(rèn)性能確認(rèn)統(tǒng)計學(xué)取樣計劃持續(xù)工藝確證監(jiān)測對問題的反應(yīng)工藝改進(jìn)參考：PDA第60號技術(shù)報告圖6.1-1HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施風(fēng)險管理工藝驗證計劃工藝驗證

風(fēng)險評估工藝驗證方案準(zhǔn)備和實施總結(jié)和報告持續(xù)工藝確證工藝?yán)斫猓粚τ绊懝に囼炞C成功進(jìn)行的因素進(jìn)行評估，以確定

關(guān)鍵控制點，從而采取適合的控制措施，如取樣、監(jiān)控；最終

確認(rèn)工藝驗證的范圍按照方案中規(guī)定的前提進(jìn)行準(zhǔn)備；如關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校準(zhǔn)；方案的培訓(xùn)；取樣用具的準(zhǔn)備；生產(chǎn)用物料的準(zhǔn)備；偏差處理數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析監(jiān)控、趨勢分析等描述驗證對象和范圍；關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定；驗證批次；取樣計劃；職責(zé)工藝驗證的范圍、工藝驗證的策略、組織和職責(zé)、時間進(jìn)度計劃、驗證支持活動及相關(guān)支持文件HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施風(fēng)險評估最后的控制措施：人員控制依賴于人員來達(dá)實現(xiàn)風(fēng)險控制是控制某項質(zhì)量風(fēng)險中最不具吸引力的解決方案，人員行動不能夠進(jìn)行驗證且可變性高。這些控制解決方案的性能是否充分涉及到了：良好的規(guī)程細(xì)致深入的培訓(xùn)直接監(jiān)管行動

責(zé)任制對有效性的定期審查HACCP執(zhí)行流程-建立目標(biāo)水平和關(guān)鍵限值風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-建立目標(biāo)水平和關(guān)鍵限值如果可能的話，將對每一個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限度進(jìn)行規(guī)定和確認(rèn)。在一個特殊的步驟有時可能超過一個關(guān)鍵限度，通常使用的標(biāo)準(zhǔn)包括溫度、時間、水分、pH，和感官參數(shù)，例如外觀和質(zhì)感。關(guān)鍵限度必須基于科學(xué)的原理，不能一味的要求嚴(yán)格的限度，而不考慮目前的知識和可實現(xiàn)性。HACCP執(zhí)行流程-監(jiān)測CCP系統(tǒng)風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-監(jiān)測CCP系統(tǒng)采用的檢測程序必須能檢測到關(guān)鍵控制點控制的缺失，并且應(yīng)能及時了解這些信息進(jìn)行調(diào)整，以確保工藝的控制和避免超出關(guān)鍵限度。然而，當(dāng)監(jiān)測到關(guān)鍵控制點缺失的趨勢出現(xiàn)時，應(yīng)該調(diào)整工藝，這些調(diào)整應(yīng)該在偏差發(fā)生前進(jìn)行。監(jiān)測的數(shù)據(jù)必須由指定的具有專業(yè)知識和授權(quán)的，執(zhí)行糾正措施的人進(jìn)行評估。對關(guān)鍵控制點制定監(jiān)控措施并執(zhí)行。所有的監(jiān)測關(guān)鍵控制點的相關(guān)記錄和文件必須由執(zhí)行監(jiān)測的人員和審核人員簽名和日期。HACCP執(zhí)行流程-糾正措施風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-糾正措施為了在偏差發(fā)生時能夠及時進(jìn)行處理，必須開發(fā)每一個關(guān)鍵控制點的具體的糾正措施，這些措施應(yīng)該確保關(guān)鍵控制點在控制中。1.不符合性原因的確認(rèn)和糾正2.不合格產(chǎn)品處理的確認(rèn)3.已經(jīng)采取的糾正措施的記錄應(yīng)當(dāng)對建立的每一個關(guān)鍵控制點制定糾正措施，關(guān)鍵控制點出現(xiàn)偏差時能及時的被糾正。HACCP執(zhí)行流程-糾正措施返工拒絕放行再加工應(yīng)當(dāng)對建立的每一個關(guān)鍵控制點制定糾正措施，關(guān)鍵控制點出現(xiàn)偏差時能及時的被糾正，存在不能糾正就采取如下的措施：HACCP執(zhí)行流程-風(fēng)險評估結(jié)果輸出風(fēng)險審核風(fēng)險評估=HazardAnalysis目標(biāo)級&關(guān)鍵限度不接受風(fēng)險控制

CriticalControlPoints定義關(guān)鍵控制點監(jiān)測CCP系統(tǒng)危害分析證明工藝運行有效

糾正措施啟動HACCP輸出/結(jié)果HACCP描述下的工藝風(fēng)險管理工具：HACCP

團(tuán)隊的焦點風(fēng)險交流內(nèi)部交流利益相關(guān)方執(zhí)行責(zé)任:

給予地點連帶責(zé)任責(zé)任:接收地點場地變更或是技術(shù)轉(zhuǎn)移

HACCP執(zhí)行流程-風(fēng)險評估結(jié)果輸出：建立規(guī)程應(yīng)該起草危害分析和關(guān)鍵控制點系統(tǒng)監(jiān)測措施程序，以確保其有效的運行。確認(rèn)和審計方法，程序和測試，包括隨機取樣和分析，可以用于確認(rèn)系統(tǒng)是否正常的工作。應(yīng)該有充分的確認(rèn)頻率以確保系統(tǒng)功能的正確性。危害分析和關(guān)鍵控制點系統(tǒng)及其記錄的審核產(chǎn)品處理和偏差的審核關(guān)鍵控制點的確認(rèn)必須在控制中進(jìn)行

HACCP執(zhí)行流程-風(fēng)險評估結(jié)果輸出：建立文件保留記錄應(yīng)該保留有效的和精確的文件和記錄。文件要求的活動的例子可能包括，但不限于：

危害分析

關(guān)鍵控制點的確認(rèn)

危害分析和關(guān)鍵控制點計劃

關(guān)鍵限度的確認(rèn)HACCP執(zhí)行流程-風(fēng)險評估結(jié)果輸出：建立文件保留記錄要求記錄活動的例子程序和時間表的確認(rèn)偏差相關(guān)的糾正措施危害分析和關(guān)鍵控制點體系的修改關(guān)鍵控制點監(jiān)測活動工藝步驟相關(guān)的危害關(guān)鍵的限度應(yīng)當(dāng)按照規(guī)程進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理工作并保留文件和記錄來證明實施了風(fēng)險控制措施。HACCP總結(jié)報告

可針對一個具體的工藝和應(yīng)用。

可將精力集中到已知風(fēng)險上并有效地利用運行經(jīng)驗/產(chǎn)品歷史，從而

不必將精力浪費到實際應(yīng)用中不會發(fā)生的危害方面。

代表了一種可非常有效地獲得RA的知識以備現(xiàn)在或?qū)碇玫姆绞剑?/p>

可將時間更多地花費到風(fēng)險控制的設(shè)計和實施方面而不是在風(fēng)險評

估會議之中。一份風(fēng)險評估文件的技術(shù)價值應(yīng)取決于其內(nèi)容的價值及其所包含的工藝知識。已形成文件的技術(shù)評價具有形式簡單的優(yōu)點，并具有如下優(yōu)點：HACCP總結(jié)報告：結(jié)論質(zhì)量風(fēng)險管理已被適當(dāng)?shù)貙嵤?已有適當(dāng)方法控制關(guān)鍵控制點345已有適當(dāng)方法來糾正關(guān)鍵控制點出現(xiàn)的偏差已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息剩余風(fēng)險是可接受的1HACCP總結(jié)報告：建議如果因為風(fēng)險評估而使生產(chǎn)工藝發(fā)生了任何變更，此類變更應(yīng)遵循變更控制規(guī)程進(jìn)行。在風(fēng)險評估之后如果監(jiān)控措施或是規(guī)程發(fā)生了任