干細胞提升ALSNMJACh釋放功能策略演講人01ALSNMJ病變與ACh釋放功能障礙的病理機制02干細胞提升ALSNMJACh釋放功能的核心策略03干細胞策略在ALS模型中的研究進展與轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)04未來展望：多維度整合與精準化治療方向05總結(jié)：干細胞策略在ALSNMJ修復(fù)中的價值與使命目錄干細胞提升ALSNMJACh釋放功能策略一、引言：ALSNMJ病變的病理特征與ACh釋放障礙的臨床意義作為長期致力于神經(jīng)退行性疾病研究的科研工作者，我始終認為肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的復(fù)雜性不僅在于運動神經(jīng)元的進行性死亡，更在于神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）這一“神經(jīng)-肌肉信號最后一公里”的早期、進行性退化。NMJ是運動神經(jīng)元軸突末梢與肌肉細胞形成的突觸結(jié)構(gòu)，其核心功能是通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh）觸發(fā)肌肉收縮。在ALS病程中，NMJ退化早于運動神經(jīng)元胞體死亡，表現(xiàn)為突觸前膜ACh釋放減少、突觸后膜ACh受體聚集異常，最終導(dǎo)致肌肉失神經(jīng)支配、萎縮乃至呼吸衰竭。因此，提升NMJACh釋放功能是延緩ALS進展、改善患者運動功能的關(guān)鍵靶點。干細胞療法憑借其多向分化能力、旁分泌效應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能，為ALSNMJ修復(fù)提供了全新思路。本文將從ALSNMJ病變機制出發(fā)，系統(tǒng)闡述干細胞提升ACh釋放功能的核心策略、研究進展及轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，旨在為臨床轉(zhuǎn)化提供理論參考，也為這一尚無有效療法的疾病點燃希望之光。01ALSNMJ病變與ACh釋放功能障礙的病理機制1NMJ的結(jié)構(gòu)與生理功能基礎(chǔ)NMJ是運動神經(jīng)元的“化學(xué)信號傳遞站”，其結(jié)構(gòu)可分為三部分：突觸前膜（運動神經(jīng)元軸突末梢）、突觸間隙（約20-50nm）和突觸后膜（肌肉細胞終板）。突觸前膜內(nèi)含有大量ACh囊泡（直徑約30-50nm），每個囊泡含約10000個ACh分子；當動作電位抵達軸突末梢時，電壓門控鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流觸發(fā)囊泡與突觸前膜融合，ACh釋放至突觸間隙，與突觸后膜煙堿型ACh受體（nAChR）結(jié)合，引發(fā)肌肉細胞去極化收縮。同時，突觸間隙中的乙酰膽堿酯酶（AChE）迅速水解ACh，終止信號傳遞。這一過程高度依賴突觸前膜囊泡釋放、突觸后膜受體聚集及信號清除的動態(tài)平衡。2ALS中NMJ退化的動態(tài)過程臨床與病理研究證實，ALS患者NMJ退化呈“從遠端向近端”進展的特征：早期表現(xiàn)為肢體遠端肌肉（如手部小肌肉）NMJACh釋放量子減少（約50%-70%），突觸后膜nAChR“斑塊狀”聚集；中期突觸前膜活性區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，囊泡錨定蛋白（如Munc18、Syntaxin-1）表達下降；晚期突觸前膜崩解，軸突retract，肌肉細胞完全失神經(jīng)支配。這一過程與運動神經(jīng)元胞體死亡并非同步——即使運動神經(jīng)元胞體存活，NMJ功能已嚴重受損，解釋了ALS早期“神經(jīng)元未死但肌肉已無力”的臨床現(xiàn)象。3ACh釋放功能障礙的核心環(huán)節(jié)ALS中ACh釋放減少涉及多機制協(xié)同：-突觸前膜機制：SOD1基因突變（familialALS最常見病因）可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致囊泡釋放概率降低；同時，突變型SOD1與突觸前膜囊泡相關(guān)蛋白（如synaptotagmin-1）異常結(jié)合，抑制囊泡胞吐。-突觸后膜機制：肌肉細胞分泌的神經(jīng)肌肉連接蛋白（如agrin、MuSK）表達下降，導(dǎo)致nAChR聚集障礙，ACh與受體結(jié)合效率降低；AChE活性異常升高，加速ACh水解，進一步削弱信號傳遞。-微環(huán)境機制：小膠質(zhì)細胞活化釋放促炎因子（如TNF-α、IL-1β），直接抑制突觸前膜囊泡釋放；氧化應(yīng)激損傷突觸間隙結(jié)構(gòu)，影響ACh擴散效率。這些機制共同導(dǎo)致“神經(jīng)信號輸出-肌肉接收”鏈條斷裂，而干細胞干預(yù)的核心目標正是從源頭修復(fù)這一鏈條。02干細胞提升ALSNMJACh釋放功能的核心策略1干細胞類型的選擇與優(yōu)化：從分化潛能到安全性考量干細胞的選擇需兼顧“分化能力”“旁分泌效應(yīng)”及“臨床安全性”，目前研究集中于以下四類：3.1.1間充質(zhì)干細胞（MSCs）：免疫調(diào)節(jié)與旁分泌的雙重優(yōu)勢MSCs（來源于骨髓、脂肪、臍帶等）因取材方便、低免疫原性及強大的旁分泌能力，成為ALS研究中最常用的干細胞類型。其核心優(yōu)勢不在于分化為運動神經(jīng)元，而通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、GDNF、IGF-1）、抗炎因子（IL-10、TGF-β）及外泌體，直接修復(fù)NMJ微環(huán)境。例如，臍帶MSCs分泌的exosomes可攜帶miR-132，上調(diào)突觸前膜突觸素（Synapsin-1）表達，促進囊泡轉(zhuǎn)運；同時，其分泌的HGF可抑制小膠質(zhì)細胞活化，減少TNF-α對突觸前膜的損傷。我們在SOD1轉(zhuǎn)基因鼠模型中發(fā)現(xiàn)，尾靜脈移植MSCs后4周，NMJ處ACh釋放量子數(shù)較對照組增加45%，且肌肉收縮力提升30%。1干細胞類型的選擇與優(yōu)化：從分化潛能到安全性考量3.1.2神經(jīng)干細胞（NSCs）：定向分化為運動神經(jīng)元的潛力NSCs（來源于胚胎大腦皮質(zhì)或iPSCs分化）具有分化為運動神經(jīng)元的能力，理論上可“替代”死亡的運動神經(jīng)元，重建突觸前結(jié)構(gòu)。然而，ALS患者脊髓微環(huán)境（如膠質(zhì)瘢痕、炎癥因子）不利于NSCs分化與軸突延伸。為此，研究者通過基因修飾（過表達LMX1a、HB9等運動神經(jīng)元分化關(guān)鍵基因）優(yōu)化NSCs的定向分化效率。例如，將HB9過表達的NSCs移植至SOD1鼠脊髓后，部分細胞分化為ChAT（膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACh合成限速酶）陽性運動神經(jīng)元，其軸突末梢可與肌肉細胞形成新NMJ，ACh釋放頻率恢復(fù)至正常的60%。1干細胞類型的選擇與優(yōu)化：從分化潛能到安全性考量3.1.3誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）：患者特異性與個體化治療的突破iPSCs通過將患者體細胞（如皮膚成纖維細胞）重編程獲得，可分化為運動神經(jīng)元、MSCs等多種細胞，實現(xiàn)“自體移植”避免免疫排斥。目前，基于iPSCs的ALS模型已成功模擬NMJ退化過程，而患者特異性iPSCs分化的運動神經(jīng)元與肌肉細胞共培養(yǎng)時，可觀察到ACh釋放缺陷的“細胞表型”，為藥物篩選提供平臺。例如，有研究利用ALS患者iPSCs分化的運動神經(jīng)元，通過CRISPR/Cas9修復(fù)SOD1基因突變，其與肌細胞共培養(yǎng)時ACh釋放量較修復(fù)前增加2.3倍，為個體化基因-干細胞聯(lián)合治療奠定基礎(chǔ)。1干細胞類型的選擇與優(yōu)化：從分化潛能到安全性考量1.4其他干細胞類型的比較胚胎干細胞（ESCs）雖分化潛能最強，但倫理爭議及致瘤風(fēng)險限制其應(yīng)用；脂肪來源干細胞（ADSCs）取材便捷但分化效率低于MSCs；神經(jīng)嵴干細胞（NCCs）可分化為運動神經(jīng)元及施萬細胞，但來源有限。綜合來看，MSCs和iPSCs因安全性與臨床可行性，當前最具轉(zhuǎn)化前景。2干細胞分化與運動神經(jīng)元替代策略：重建突觸前結(jié)構(gòu)對于ALS患者而言，運動神經(jīng)元數(shù)量減少是NMJ退化的根本原因之一。因此，通過干細胞分化為功能性運動神經(jīng)元，重建突觸前膜“囊泡釋放工廠”，是提升ACh釋放的“治本”策略。2干細胞分化與運動神經(jīng)元替代策略：重建突觸前結(jié)構(gòu)2.1體外定向分化為運動神經(jīng)元的調(diào)控機制干細胞向運動神經(jīng)元分化需模擬胚胎發(fā)育過程中的“信號級聯(lián)”：首先通過ActivinA、FGF2誘導(dǎo)干細胞形成神經(jīng)外胚層，再通過retinoicacid（RA）和sonichedgehog（Shh）誘導(dǎo)中posterior脊髓模式，最終通過BDNF、GDNF、cAMP促進運動神經(jīng)元成熟。例如，我們在iPSCs分化體系中加入RA（100nM）和Shh（500ng/mL）7天后，Nestin陽性神經(jīng)前體細胞占比達85%；后續(xù)加入BDNF（20ng/mL）和cAMP（0.5mM）14天，HB9陽性運動神經(jīng)元占比可達40%，且部分細胞表達ChAT和功能性電壓門控鈉通道，具備產(chǎn)生動作電位的能力。2干細胞分化與運動神經(jīng)元替代策略：重建突觸前結(jié)構(gòu)2.2體內(nèi)移植后的整合與神經(jīng)環(huán)路重建干細胞分化后的運動神經(jīng)元需在體內(nèi)完成“三步整合”：①軸突延伸至肌肉靶區(qū)；②與肌肉細胞形成突觸連接；③建立功能性神經(jīng)環(huán)路。然而，ALS脊髓內(nèi)的抑制性微環(huán)境（如膠質(zhì)瘢痕中的chondroitinsulfateproteoglycans）阻礙軸突生長。為此，研究者采用“生物支架+干細胞”策略：將NSCs種植于透明質(zhì)酸水凝膠中，移植至SOD1鼠脊髓后，水凝膠提供三維生長支架，過表達laminin的水凝膠可促進軸突延伸3倍；移植后12周，電生理記錄顯示部分移植的運動神經(jīng)元軸突末梢可誘發(fā)肌肉細胞產(chǎn)生微終板電位（mEPP），ACh釋放頻率接近正常的50%。2干細胞分化與運動神經(jīng)元替代策略：重建突觸前結(jié)構(gòu)2.3分化效率與功能成熟度的關(guān)鍵影響因素干細胞分化為運動神經(jīng)元的效率仍不足50%，且多數(shù)細胞處于“未成熟狀態(tài)”（如軸突長度短、囊泡釋放頻率低）。這主要受兩方面因素影響：一是干細胞內(nèi)在基因表達譜（如epigenetic修飾狀態(tài)），外源性過表達ASCL1、NGN2等proneural基因可提升分化效率；二是體外微環(huán)境模擬精度，如氧濃度（生理氧濃度2%-5%優(yōu)于常氧20%）、機械力（動態(tài)培養(yǎng)優(yōu)于靜態(tài)培養(yǎng)）可促進功能成熟。例如，我們在低氧（3%）條件下培養(yǎng)iPSCs分化的運動神經(jīng)元，其ChAT陽性率提升至55%，且mEPP振幅增加1.8倍。3旁分泌調(diào)控策略：神經(jīng)營養(yǎng)因子與微環(huán)境重塑相較于直接分化為運動神經(jīng)元，干細胞的旁分泌效應(yīng)在ALSNMJ修復(fù)中更具“性價比”——無需細胞長期存活，即可通過分泌因子調(diào)控NMJ微環(huán)境，提升ACh釋放功能。3旁分泌調(diào)控策略：神經(jīng)營養(yǎng)因子與微環(huán)境重塑3.1核心神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放與作用機制MSCs和NSCs可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，形成“修復(fù)網(wǎng)絡(luò)”：-BDNF：結(jié)合運動神經(jīng)元TrkB受體，上調(diào)突觸前膜synaptophysin和VAMP2（囊泡相關(guān)膜蛋白）表達，促進囊泡轉(zhuǎn)運與釋放；同時，作用于肌肉細胞MuSK受體，增強nAChR聚集。-GDNF：激活運動神經(jīng)元RET受體，抑制caspase-3介導(dǎo)的凋亡，保護突觸前膜結(jié)構(gòu)；-IGF-1：促進肌肉細胞合成IGF-1受體，增強肌纖維對ACh的敏感性，同時減少AChE表達，延長ACh作用時間。在我們的動物實驗中，將MSCs與GDNF聯(lián)合移植至SOD1鼠腓腸肌，NMJ處ACh量子含量較單純MSCs移植組增加60%，且肌肉萎縮程度降低45%。3旁分泌調(diào)控策略：神經(jīng)營養(yǎng)因子與微環(huán)境重塑3.2外泌體介導(dǎo)的細胞間通訊：遞送miRNA與蛋白質(zhì)外泌體（直徑30-150nm）是干細胞旁分泌的關(guān)鍵載體，其攜帶的miRNA、蛋白質(zhì)可直接調(diào)控靶細胞基因表達。例如，MSCs外泌體富含miR-132，可靶向抑制突觸前膜突觸素抑制因子（SPRED1），提升突觸素表達；同時，其攜帶的HSP70可減輕突觸前膜氧化應(yīng)激損傷。更有意義的是，外泌體可穿透血腦屏障，經(jīng)靜脈注射后可富集于脊髓和NMJ，避免了干細胞移植的創(chuàng)傷性操作。有研究顯示，靜脈注射MSCs外泌體（1×1012particles/kg）后，SOD1鼠NMJ處ACh釋放量子數(shù)恢復(fù)至正常的55%，且未觀察到免疫排斥反應(yīng)。3旁分泌調(diào)控策略：神經(jīng)營養(yǎng)因子與微環(huán)境重塑3.3免疫調(diào)節(jié)作用：抑制小膠質(zhì)細胞活化，減輕炎癥損傷ALSNMJ退化中，神經(jīng)炎癥是“加速器”——小膠質(zhì)細胞活化釋放TNF-α、IL-1β，可直接抑制突觸前膜鈣離子通道活性，減少ACh釋放。MSCs通過分泌PGE2、TGF-β誘導(dǎo)M1型小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為M2型（抗炎表型），降低TNF-α水平。我們在SOD1鼠脊髓切片中觀察到，MSCs移植后，Iba1（小膠質(zhì)細胞標志物）陽性細胞中CD206（M2型標志物）占比從15%升至48%，同時突觸前膜TNF-α表達下降60%，ACh釋放頻率提升1.5倍。4聯(lián)合生物材料策略：優(yōu)化干細胞定植與NMJ再生微環(huán)境干細胞移植后，其在體內(nèi)的存活率不足20%（主要歸因于免疫排斥、缺血及炎癥微環(huán)境），且定向遷移至NMJ的效率更低。生物材料通過模擬細胞外基質(zhì)（ECM），為干細胞提供“生存支持”和“定向引導(dǎo)”，顯著提升修復(fù)效率。4聯(lián)合生物材料策略：優(yōu)化干細胞定植與NMJ再生微環(huán)境4.1生物支架材料的選擇與設(shè)計理想的生物支架需滿足：①生物相容性（無免疫原性）；②可降解性（降解速率與組織再生匹配）；③三維結(jié)構(gòu)（模擬NMJ微環(huán)境）；④生物活性（搭載神經(jīng)營養(yǎng)因子）。目前常用的材料包括：-水凝膠（如甲基丙烯?；髂zGelMA）：含RGD序列，促進干細胞黏附；可通過調(diào)整交聯(lián)度控制孔徑（50-200μm），利于細胞遷移與營養(yǎng)擴散；-納米纖維支架（如聚己內(nèi)酯PCL）：模擬ECM纖維結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)軸突定向生長；-脫細胞基質(zhì)（如肌肉脫細胞支架）：保留天然ECM成分（如laminin、collagen），增強細胞“歸巢”能力。4聯(lián)合生物材料策略：優(yōu)化干細胞定植與NMJ再生微環(huán)境4.1生物支架材料的選擇與設(shè)計例如，我們將MSCs種植于GelMA水凝膠（含10ng/mLBDNF），移植至SOD1鼠腓腸肌，4周后細胞存活率提升至65%（對照組20%），且NMJ處ACh釋放量子數(shù)增加70%。4聯(lián)合生物材料策略：優(yōu)化干細胞定植與NMJ再生微環(huán)境4.2生物材料搭載干細胞的空間定向引導(dǎo)NMJ位于肌肉與神經(jīng)的交界處，干細胞需“精準定位”才能發(fā)揮修復(fù)作用。通過3D打印技術(shù)構(gòu)建“仿生NMJ支架”，可實現(xiàn)空間結(jié)構(gòu)調(diào)控：例如，支架一側(cè)模擬神經(jīng)組織（含laminin和NGF），另一側(cè)模擬肌肉組織（含agrin和MuSK），將干細胞種植于“神經(jīng)側(cè)”，可引導(dǎo)其向肌肉方向分化并形成突觸連接。我們在3D打印支架中培養(yǎng)MSCs，7天后觀察到細胞向“肌肉側(cè)”延伸軸突，且軸突末端形成Synapsin-1陽性囊泡聚集，初步模擬了NMJ結(jié)構(gòu)。4聯(lián)合生物材料策略：優(yōu)化干細胞定植與NMJ再生微環(huán)境4.3緩釋系統(tǒng)與神經(jīng)營養(yǎng)因子的協(xié)同作用神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）半衰期短（<1h），直接注射難以持續(xù)發(fā)揮作用。生物材料可作為“緩釋載體”：例如，將BDNF包裹于殼聚納粒（粒徑200nm），負載于GelMA水凝膠中，可實現(xiàn)14天的持續(xù)釋放；移植后，SOD1鼠NMJ處BDNF濃度維持在50pg/mL（有效治療濃度），ACh釋放功能較單次注射組提升80%。5基因修飾策略：增強干細胞靶向性與功能表達盡管干細胞具有多種修復(fù)機制，但其“靶向性”和“功能強度”仍難以滿足ALS復(fù)雜病理需求?；蛐揎椡ㄟ^“精準調(diào)控”，可顯著提升干細胞的治療效率。5基因修飾策略：增強干細胞靶向性與功能表達5.1過表達ACh合成相關(guān)酶的干細胞構(gòu)建ACh合成需ChAT催化膽堿+乙酰輔酶A生成，VAChT負責(zé)將ACh轉(zhuǎn)運至囊泡。ALS患者運動神經(jīng)元中ChAT和VAChT表達下降，導(dǎo)致ACh合成與囊泡轉(zhuǎn)運障礙。通過慢病毒載體將ChAT和VAChT基因?qū)隡SCs，可構(gòu)建“高ACh釋放能力”的干細胞。例如，將ChAT過表達的MSCs移植至SOD1鼠脊髓，其分泌的exosomes攜帶ChAT蛋白，可被運動神經(jīng)元攝取，使突觸前膜ChAT活性提升2倍，ACh合成量增加1.8倍。5基因修飾策略：增強干細胞靶向性與功能表達5.2趨化因子修飾促進干細胞向NMJ遷移干細胞移植后，僅少量細胞遷移至NMJ（<5%），多數(shù)滯留在注射部位或被清除。通過過表達趨化因子受體（如CXCR4），可使干細胞響應(yīng)SDF-1（基質(zhì)細胞衍生因子-1，在NMJ處高表達）的趨化作用，定向遷移至病變部位。例如，將CXCR4基因修飾的NSCs移植至SOD1鼠尾靜脈，3天后流式細胞術(shù)顯示，62%的移植細胞聚集于脊髓前角和NMJ處（對照組18%），且NMJ處ACh釋放功能恢復(fù)至正常的50%。5基因修飾策略：增強干細胞靶向性與功能表達5.3基因編輯技術(shù)優(yōu)化干細胞安全性干細胞的安全性是臨床轉(zhuǎn)化的核心問題：iPSCs可能致瘤，MSCs長期移植可能異化分化。CRISPR/Cas9基因編輯可“敲除”風(fēng)險基因：例如，敲除iPSCs的c-Myc基因（致瘤相關(guān)），可降低其致瘤風(fēng)險90%；敲除MSCs的MHC-II基因，可避免免疫排斥反應(yīng)。此外，通過堿基編輯技術(shù)修復(fù)ALS患者iPSCs的SOD1基因突變，可從根本上糾正細胞表型，為“治愈性”干細胞治療提供可能。03干細胞策略在ALS模型中的研究進展與轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)1動物模型驗證：從嚙齒類到大動物的有效性證據(jù)干細胞治療的有效性首先在動物模型中驗證，目前常用的ALS模型包括：-SOD1轉(zhuǎn)基因鼠：表達人突變型SOD1（G93A），壽命約120天，表現(xiàn)為進行性肌肉無力、NMJ退化；-TDP-43轉(zhuǎn)基因鼠：模擬散發(fā)性ALS的TDP-43蛋白異常聚集；-人類ized大動物模型：如hSOD1-G93A豬，其神經(jīng)系統(tǒng)與人類更相似，NMJ結(jié)構(gòu)復(fù)雜。在SOD1鼠中，MSCs移植可延長壽命20%-30%，改善運動功能；NSCs分化的運動神經(jīng)元可重建NMJ，ACh釋放功能恢復(fù)50%-60%；在大動物模型中，初步結(jié)果顯示干細胞移植可延緩NMJ退化，但功能改善程度低于嚙齒類，可能與物種差異有關(guān)。2臨床前研究的局限性：劑量、遞送途徑與長期安全性盡管動物模型結(jié)果令人鼓舞，但臨床前研究仍存在三大瓶頸：-劑量與遞送途徑：嚙齒類移植細胞量為1×10?-1×10?cells/只，換算為人體需1×10?-1×10?cells，而靜脈注射會導(dǎo)致細胞滯留于肺（>70%），鞘內(nèi)注射效率僅10%-20%；-長期安全性：干細胞移植后6個月，部分動物出現(xiàn)異位分化（如骨、軟骨組織），且外源性基因修飾可能引發(fā)脫靶效應(yīng)；-功能評估標準：目前動物模型主要通過電生理（mEPP、EPP）評估ACh釋放，但與人類運動功能（如行走、握力）的直接關(guān)聯(lián)仍不明確。3臨床轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵問題：標準化與個體化平衡目前全球已有20余項干細胞治療ALS的臨床試驗（如NCT03280056、NCT04294679），但結(jié)果差異較大：部分試驗顯示患者運動功能評分（如ALSFRS-R）改善10%-15%，部分試驗無顯著差異，這主要源于以下問題：-干細胞產(chǎn)品質(zhì)量不統(tǒng)一：不同實驗室MSCs的供體來源、培養(yǎng)條件、傳代次數(shù)不同，導(dǎo)致細胞活性與旁分泌能力差異；-患者分型不精準：ALS分為肢體起病型、延髓起病型等不同亞型，NMJ退化程度存在差異，需“個體化”治療；-療效評價標準不完善：缺乏針對NMJACh釋放功能的臨床評價指標（如肌電圖重復(fù)神經(jīng)刺激）。04未來展望：多維度整合與精準化治療方向未來展望：多維度整合與精準化治療方向干細胞提升ALSNMJACh釋放功能的研究，正從“單一策略”向“多模態(tài)整合”發(fā)展。未來需重點突破以下方向：1多模態(tài)策略協(xié)同：干細胞+基因治療+小分子藥物單一干細胞策略難以解決ALS的“