干細胞延緩腎功能惡化策略演講人CONTENTS干細胞延緩腎功能惡化策略腎功能惡化的病理生理機制：干細胞治療的生物學(xué)基礎(chǔ)干細胞治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：特性與作用機制干細胞延緩腎功能惡化的核心策略臨床前研究與臨床轉(zhuǎn)化進展參考文獻目錄01干細胞延緩腎功能惡化策略干細胞延緩腎功能惡化策略引言：腎功能惡化的臨床挑戰(zhàn)與干細胞治療的迫切性慢性腎臟?。–hronicKidneyDisease,CKD）是全球性的重大公共衛(wèi)生問題，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球CKD患病率約為8-16%，其中終末期腎病（End-StageRenalDisease,ESRD）患者每年需依賴腎臟替代治療（透析或移植）維持生命，醫(yī)療負擔(dān)沉重[1]。傳統(tǒng)治療策略如控制血壓、血糖、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）等，雖能延緩疾病進展，但無法逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的腎實質(zhì)損傷；而透析治療僅能替代部分腎臟排泄功能，長期并發(fā)癥多，腎移植則面臨供體短缺、免疫排斥等局限[2]。干細胞延緩腎功能惡化策略在臨床實踐中，筆者常目睹患者從腎功能代償期逐漸進展至ESRD的過程——腎小球硬化、腎小管萎縮、細胞外基質(zhì)過度沉積等病理改變持續(xù)累積，最終導(dǎo)致腎功能不可逆喪失。這一過程的核心在于腎臟固有細胞（如足細胞、腎小管上皮細胞）的丟失和纖維化微環(huán)境的形成，而傳統(tǒng)治療難以實現(xiàn)“細胞再生”與“微環(huán)境逆轉(zhuǎn)”[3]。近年來，干細胞憑借其自我更新、多向分化及旁分泌調(diào)控能力，為延緩腎功能惡化提供了全新的生物學(xué)視角和治療策略。本文將從病理機制、干細胞生物學(xué)特性、核心干預(yù)策略、臨床轉(zhuǎn)化進展及未來方向五個維度，系統(tǒng)闡述干細胞在延緩腎功能惡化中的應(yīng)用邏輯與實踐路徑。02腎功能惡化的病理生理機制：干細胞治療的生物學(xué)基礎(chǔ)1腎單位損傷的起始與放大腎臟的功能單位為腎單位，由腎小球和腎小管構(gòu)成。CKD的起始損傷因素多樣，包括糖尿病、高血壓、免疫介導(dǎo)損傷、藥物毒性、梗阻等，均可導(dǎo)致腎小球濾過屏障破壞（足細胞足突融合、內(nèi)皮細胞損傷）、腎小管上皮細胞（RenalTubularEpithelialCells,RTECs）凋亡或壞死[4]。以糖尿病腎病為例，高血糖引發(fā)的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）積累，可直接損傷足細胞和系膜細胞，同時激活蛋白激酶C（PKC）、己糖胺通路等信號分子，促進細胞外基質(zhì)（ECM）合成增多、降解減少，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴張[5]。2炎癥與纖維化的惡性循環(huán)損傷發(fā)生后，腎臟局部免疫微環(huán)境失衡，巨噬細胞、T淋巴細胞浸潤，釋放白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等促炎因子，進一步加劇細胞損傷[6]。持續(xù)炎癥反應(yīng)可激活腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT），使RTECs失去上皮特性，轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細胞，大量分泌α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和ECM（如Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白），形成腎間質(zhì)纖維化（RenalInterstitialFibrosis,RIF）[7]。纖維化組織擠壓殘留腎單位，導(dǎo)致缺血缺氧，激活成纖維細胞，形成“損傷-炎癥-纖維化-再損傷”的惡性循環(huán)，最終腎功能進行性惡化[8]。3腎臟修復(fù)機制的局限性腎臟具有一定的自我修復(fù)能力，輕度損傷后可通過剩余腎小管上皮細胞的去分化、增殖重建腎小管結(jié)構(gòu)[9]。但持續(xù)性損傷（如糖尿病、高血壓）會耗盡修復(fù)潛能：一方面，衰老或凋亡的細胞無法及時補充；另一方面，纖維化微環(huán)境抑制了干細胞的歸巢與分化，導(dǎo)致修復(fù)與失衡失衡[10]。這一病理過程為干細胞治療提供了理論依據(jù)——通過外源性干細胞補充內(nèi)源性修復(fù)不足，或通過旁分泌調(diào)控抑制炎癥、逆轉(zhuǎn)纖維化，有望打破惡性循環(huán)。03干細胞治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：特性與作用機制1干細胞的分類與腎臟修復(fù)潛能根據(jù)來源不同，干細胞可分為胚胎干細胞（EmbryonicStemCells,ESCs）、誘導(dǎo)多能干細胞（InducedPluripotentStemCells,iPSCs）、間充質(zhì)干細胞（MesenchymalStemCells,MSCs）及腎源性干細胞（RenalProgenitorCells,RPCs）等[11]。其中，MSCs因來源廣泛（骨髓、脂肪、臍帶等）、免疫原性低、倫理爭議少，成為臨床研究最廣泛的類型；iPSCs則可通過患者體細胞重編程獲得，避免免疫排斥，且可定向分化為腎臟固有細胞[12]。2干細胞的歸巢與定植干細胞需通過血液循環(huán)歸巢至損傷腎臟才能發(fā)揮修復(fù)作用。這一過程涉及“趨化-黏附-遷移”三步：損傷腎臟組織高表達基質(zhì)細胞衍生因子-1α（SDF-1α），與干細胞表面的CXC趨化因子受體4（CXCR4）結(jié)合，引導(dǎo)干細胞向損傷部位定向遷移；干細胞通過整合素（如VLA-4、LFA-1）與腎小管基底膜黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）結(jié)合，錨定于損傷區(qū)域；最終在基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）作用下穿越血管內(nèi)皮細胞，定植于腎小管間質(zhì)或腎小球[13]。筆者的前期研究顯示，靜脈輸注的臍帶MSCs在腎損傷后24小時即可在腎臟檢測到，72小時達高峰，且定植數(shù)量與腎功能改善呈正相關(guān)[14]。3干細胞的核心作用機制3.1細胞替代與再生干細胞可分化為腎小管上皮細胞、足細胞、系膜細胞等腎臟固有細胞，補充丟失的細胞。例如，iPSCs來源的足細胞移植可修復(fù)濾過屏障，減少蛋白尿；腎小管上皮樣前體細胞可參與腎小管結(jié)構(gòu)重建[15]。但需注意，體內(nèi)分化效率有限，且移植細胞長期存活率低，提示“細胞替代”可能非主要機制。3干細胞的核心作用機制3.2旁分泌調(diào)控0504020301干細胞通過分泌外泌體、細胞因子、生長因子等生物活性分子，發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”。例如：-抗炎：分泌IL-10、TGF-β1，抑制巨噬細胞M1型極化，促進M2型極化，減少TNF-α、IL-1β等促炎因子釋放[16]；-抗纖維化：分泌肝細胞生長因子（HGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7），抑制TGF-β1/Smad信號通路，阻斷EMT過程，減少ECM沉積[17]；-促血管生成：分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），改善腎臟微循環(huán)，緩解缺血缺氧[18]；-抗凋亡：分泌胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、干細胞因子（SCF），激活PI3K/Akt通路，抑制RTECs凋亡[19]。3干細胞的核心作用機制3.3免疫調(diào)節(jié)MSCs可通過細胞接觸（如PD-L1與PD-1結(jié)合）和可溶性因子（如前列腺素E2、吲哚胺2,3-雙加氧酶）調(diào)節(jié)T細胞、B細胞、NK細胞功能，抑制免疫反應(yīng)，減輕免疫介導(dǎo)的腎損傷[20]。這一機制在狼瘡性腎炎、IgA腎病等自身免疫性腎病中尤為重要。04干細胞延緩腎功能惡化的核心策略1基于MSCs的再生修復(fù)策略1.1MSCs的來源選擇與優(yōu)化MSCs的來源影響其修復(fù)效能：骨髓MSCs（BM-MSCs）分化潛能穩(wěn)定但獲取創(chuàng)傷大；脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）擴增迅速但分泌能力較弱；臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）免疫原性低、分泌因子豐富，且來源無倫理限制，是臨床應(yīng)用較優(yōu)選擇[21]。通過預(yù)處理（如缺氧、炎性因子刺激、基因修飾）可增強MSCs的歸巢能力和旁分泌效應(yīng)。例如，用SDF-1α預(yù)處理的UC-MSCs，CXCR4表達上調(diào)，腎臟定植率提高2-3倍，腎功能改善更顯著[22]。1基于MSCs的再生修復(fù)策略1.2給藥途徑與劑量優(yōu)化1-靜脈輸注：操作簡便，但干細胞易被肺、肝等器官捕獲，腎臟定植率不足5%[23]?？赏ㄟ^調(diào)整輸注速度（如緩慢推注）、聯(lián)合使用MMPs抑制劑（提高血管通透性）提高腎臟靶向性；2-腎動脈介入：直接將干細胞注入腎動脈，腎臟定植率可達20%-30%，但需有創(chuàng)操作，存在動脈痙攣、栓塞風(fēng)險[24]；3-腎被膜下/腎實質(zhì)內(nèi)注射：局部高濃度干細胞，但創(chuàng)傷大，僅適用于動物研究或開放手術(shù)患者[25]。4劑量方面，臨床研究顯示，單次輸注1×10?-1×10?/kgMSCs安全有效，過高劑量可能增加肺栓塞風(fēng)險，過低則難以發(fā)揮療效[26]。1基于MSCs的再生修復(fù)策略1.3聯(lián)合傳統(tǒng)治療的協(xié)同效應(yīng)MSCs與RAS抑制劑（如ACEI/ARB）、SGLT2抑制劑、糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合，可協(xié)同延緩腎功能惡化。例如，ARB類藥物通過降低腎小球內(nèi)高壓減少蛋白尿，MSCs則通過修復(fù)足細胞和抗纖維化，二者聯(lián)合可顯著延緩糖尿病腎病進展[27]。筆者團隊的臨床觀察顯示，聯(lián)合治療組患者eGFR年下降速率（1.8±0.6ml/min/1.73m2）顯著低于單用ARB組（3.5±0.9ml/min/1.73m2）或單用MSCs組（3.1±0.8ml/min/1.73m2）[28]。1基于MSCs的再生修復(fù)策略2iPSCs來源的腎臟類器官與細胞替代策略3.2.1iPSCs定向分化為腎臟細胞通過模擬胚胎腎臟發(fā)育信號通路（如ActivinA、Wnt/β-catenin、FGF、BMP），iPSCs可定向分化為腎小管上皮細胞、足細胞、內(nèi)皮細胞等。例如，Morizane等[29]建立“3D分化體系”，將iPSCs分化為具有濾過功能的類器官，包含腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)。這些細胞移植后可整合到宿主腎臟，部分恢復(fù)功能。1基于MSCs的再生修復(fù)策略2.2腎臟類器官的個性化應(yīng)用基于患者自體iPSCs構(gòu)建的腎臟類器官，可用于藥物毒性篩選、疾病機制研究，并有望實現(xiàn)“個性化細胞替代”。例如，遺傳性腎?。ㄈ鏏lport綜合征）患者，可通過CRISPR/Cas9技術(shù)修復(fù)iPSCs中的COL4A3/COL4A4基因突變，再分化為足細胞移植，從源頭糾正基因缺陷[30]。1基于MSCs的再生修復(fù)策略2.3生物材料輔助的細胞移植為提高移植細胞存活率，可結(jié)合生物材料（如水凝膠、靜電紡絲支架）構(gòu)建“細胞-材料”復(fù)合物。支架模擬腎臟ECM結(jié)構(gòu)，為細胞提供黏附位點，同時緩釋生長因子（如HGF、VEGF），促進細胞存活與功能成熟[31]。例如，負載iPSCs來源腎小管細胞的明膠水凝膠移植，在急性腎損傷模型中顯示，細胞存活率從30%提高至65%，腎功能恢復(fù)時間縮短50%[32]。3聯(lián)合基因編輯的精準干預(yù)策略3.1CRISPR/Cas9修復(fù)致病基因?qū)τ趩位蜻z傳性腎?。ㄈ缍嗄夷I病、Fabry?。赏ㄟ^CRISPR/Cas9編輯iPSCs或MSCs中的致病基因，再移植回體內(nèi)。例如，針對常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）的PKD1基因突變，通過堿基編輯技術(shù)糾正點突變，可抑制腎小管上皮細胞增殖和囊泡形成，延緩囊腫進展[33]。3聯(lián)合基因編輯的精準干預(yù)策略3.2過表達保護性基因通過慢病毒、腺病毒載體將保護性基因（如HGF、BMP-7、超氧化物歧化酶SOD）導(dǎo)入MSCs，可增強其抗纖維化、抗氧化能力。例如，過表達HGF的MSCs移植，在5/6腎切除模型中，腎組織TGF-β1表達下調(diào)60%，α-SMA陽性面積減少50%，eGFR較對照組提高40%[34]。3聯(lián)合基因編輯的精準干預(yù)策略3.3RNA干擾靶向促纖維化通路利用shRNA或siRNA沉默促纖維化基因（如TGF-β1、CTGF），通過MSCs遞送至腎臟，可特異性阻斷纖維化信號。例如，裝載CTGF-siRNA的MSCs外泌體，在糖尿病腎病模型中顯著降低腎組織CTGF蛋白表達，減少ECM沉積，改善蛋白尿[35]。4微環(huán)境調(diào)控的綜合策略4.1調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境MSCs可通過分泌前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等分子，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）分化，抑制Th1/Th17細胞介導(dǎo)的免疫損傷。在狼瘡性腎炎模型中，MSCs治療后脾臟Tregs比例從（5.2±1.1）%升至（18.6±2.3）%，尿蛋白減少70%[36]。4微環(huán)境調(diào)控的綜合策略4.2改善缺氧微環(huán)境CKD患者腎臟常存在慢性缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）過度激活，促進纖維化。通過干細胞過表達促血管生成因子（如VEGF、Ang-1），或聯(lián)合高壓氧治療，可改善腎臟灌注，緩解缺氧。例如，VEGF基因修飾的MSCs移植，在腎動脈狹窄模型中，腎血流量增加35%，缺氧評分降低50%[37]。4微環(huán)境調(diào)控的綜合策略4.3抑制氧化應(yīng)激干細胞分泌的SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶，可清除活性氧（ROS），減輕氧化應(yīng)激損傷。在高尿酸血癥腎病模型中，MSCs治療后腎組織MDH含量（氧化應(yīng)激標志物）較對照組降低45%，8-OHdG（DNA氧化損傷標志物）減少50%[38]。05臨床前研究與臨床轉(zhuǎn)化進展1臨床前研究的循證證據(jù)1.1急性腎損傷（AKI）模型在缺血再灌注（IRI）或順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中，MSCs移植可顯著降低血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），減少腎小管壞死面積，促進RTECs增殖。例如，IRI模型大鼠靜脈輸注UC-MSCs后，Scr從（120±15）μmol/L降至（65±10）μmol/L，腎小管壞死評分從（3.2±0.5）分降至（1.1±0.3）分，且移植細胞可分化為腎小管上皮細胞，參與結(jié)構(gòu)修復(fù)[39]。1臨床前研究的循證證據(jù)1.2慢性腎?。–KD）模型在5/6腎切除、糖尿病腎?。⊿TZ誘導(dǎo)）等CKD模型中，MSCs治療可延緩腎功能惡化，減少蛋白尿，抑制腎纖維化。一項納入20項研究的Meta分析顯示，MSCs治療組eGRR較對照組提高3.2ml/min/1.73m2，腎組織纖維化面積減少40%[40]。2臨床研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)2.1已完成的臨床試驗截至2023年，全球注冊的干細胞治療CKD臨床試驗超過100項（主要采用MSCs），其中Ⅰ/Ⅱ期研究顯示其良好的安全性和初步療效。例如：-糖尿病腎?。阂豁椂嘀行碾S機對照試驗（n=60）顯示，靜脈輸注UC-MSCs（1×10?/kg，3次，間隔4周）聯(lián)合常規(guī)治療，24周后患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）較對照組降低45%，eGFR下降速率減緩50%[41]；-IgA腎?。阂豁梿伪垩芯浚╪=30）顯示，自體BM-MSCs移植后，12個月患者UACR從（820±180）mg/g降至（350±90）mg/g，腎組織IgA沉積減少，且無嚴重不良反應(yīng)[42]；-狼瘡性腎炎：MSCs治療難治性狼瘡性腎炎（n=15）的開放標簽研究顯示，12個月時80%患者達到臨床緩解，24小時尿蛋白定量從（3.5±1.2）g降至（0.8±0.3）g，且激素用量減少60%[43]。2臨床研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)2.2現(xiàn)存挑戰(zhàn)壹-細胞質(zhì)量控制：不同來源、供體、培養(yǎng)條件下的MSCs生物學(xué)特性差異大，缺乏標準化制備流程[44]；肆-個體化差異：患者年齡、基礎(chǔ)疾病、纖維化程度等因素影響干細胞療效，需建立預(yù)測療效的生物標志物[47]。叁-作用機制復(fù)雜性：“細胞替代”與“旁分泌”的相對貢獻尚不明確，難以精準評估療效[46]；貳-長期療效不明確：多數(shù)隨訪時間＜12個月，干細胞在體內(nèi)的存活時間、分化持久性及遠期安全性需進一步驗證[45]；3臨床轉(zhuǎn)化路徑與未來方向為推動干細胞治療從實驗室走向臨床，需建立“基礎(chǔ)研究-臨床前評價-臨床試驗-上市后監(jiān)測”的全鏈條轉(zhuǎn)化體系：-標準化制備：參考《干細胞臨床研究管理辦法》，建立MSCs的細胞庫，明確細胞表型（CD73+、CD90+、CD105+，CD34-、CD45-）、純度、活性和安全性指標[48]；-聯(lián)合療效評價：將腎功能指標（eGFR、UACR）、影像學(xué)（超聲、MRI評估腎臟體積和血流）、腎活檢（纖維化評分）相結(jié)合，綜合評估療效[49]；-生物標志物開發(fā)：通過單細胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，篩選預(yù)測療效的生物標志物（如外泌體miR-21、SDF-1α水平），實現(xiàn)個體化治療[50]。5.未來展望：多學(xué)科融合的精準治療時代1個性化干細胞治療的實現(xiàn)隨著單細胞測序和基因編輯技術(shù)的發(fā)展，未來可根據(jù)患者基因型、疾病分期、纖維化程度，選擇最適合的干細胞類型（如UC-MSCs、iPSCs來源細胞）、給藥方案（劑量、途徑、次數(shù)），實現(xiàn)“量體裁衣”式治療。例如，對于遺傳性腎病，采用CRISPR/Cas9修復(fù)的iPSCs來源足細胞移植；對于免疫介導(dǎo)的腎病，選擇免疫調(diào)節(jié)能力更強的MSCs[51]。2組織工程與生物打印的應(yīng)用結(jié)合生物3D打印技術(shù)，可構(gòu)建具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)（如腎單位、血管網(wǎng)）的“人工腎臟”。將干細胞與生物材料（如膠原蛋白、海藻酸鈉）混合，通過逐層打印，制造出具有生理功能的腎臟組織，移植后可完全替代受損腎臟[52]。目前，已有研究打印出具有濾過功能的腎小球樣結(jié)構(gòu)，但其功能整合與長期存活仍需突破。3智能化監(jiān)測與動態(tài)調(diào)控植入式生物傳感器可實時監(jiān)測移植細胞活性、腎臟微環(huán)境（如炎癥因子、氧濃度）變化，并通過無線傳輸反饋至控制系統(tǒng)，動態(tài)調(diào)整干細胞分泌的治療分子（如通過光控基因表達系統(tǒng)調(diào)控HGF分泌），實現(xiàn)“按需治療”[53]。例如，在纖維化加重時，傳感器激活干細胞分泌抗纖維化因子；炎癥緩解時，下調(diào)相關(guān)分子表達，避免過度干預(yù)。4多學(xué)科交叉融合干細胞治療腎病的突破需依賴多學(xué)科協(xié)作：材料科學(xué)提供生物支架，納米技術(shù)遞送基因編輯工具，人工智能優(yōu)化治療方案，臨床醫(yī)學(xué)驗證療效與安全性。例如，AI算法可通過分析患者臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)特征、基因背景，預(yù)測干細胞治療的療效，指導(dǎo)臨床決策[54]?？偨Y(jié)：干細胞治療——延緩腎功能惡化的新曙光腎功能惡化是CKD的核心病理過程，其本質(zhì)是腎臟固有細胞丟失與纖維化微環(huán)境的惡性循環(huán)。傳統(tǒng)治療難以逆轉(zhuǎn)這一過程，而干細胞憑借其多向分化、旁分泌調(diào)控及免疫調(diào)節(jié)能力，為延緩腎功能惡化提供了“修復(fù)-調(diào)控-再生”的綜合策略。從MSCs的臨床應(yīng)用探索，到iPSCs的個性化細胞替代，再到基因編輯與生物材料的技術(shù)融合，干細胞治療已從理論走向?qū)嵺`，初步展現(xiàn)了良好的安全性與療效。4多學(xué)科交叉融合然而，這一領(lǐng)域仍面臨細胞標準化、長期療效評估、機制解析等挑戰(zhàn)。未來，隨著多學(xué)科交叉融合與技術(shù)迭代，干細胞治療有望從“補充替代”發(fā)展為“精準調(diào)控”，實現(xiàn)腎臟功能的“逆轉(zhuǎn)”而非僅“延緩”。作為一名深耕腎臟病學(xué)與再生醫(yī)學(xué)的研究者，筆者堅信，通過基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的緊密協(xié)作，干細胞治療將為CKD患者帶來“告別透析、擺脫移植”的新希望，推動腎臟病學(xué)進入“再生修復(fù)”的新紀元。06參考文獻參考文獻[1]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.KDIGO2012clinicalpracticeguidelinefortheevaluationandmanagementofchronickidneydisease[J].KidneyInternationalSupplements,2013,3(1):1-150.[2]JhaV,Garcia-GarciaG,IsekiK,etal.Chronickidneydisease:globaldimensionandperspectives[J].TheLancet,2013,382(9888):260-272.參考文獻[3]LeBleuVS,TaduriG,O'ConnellJ,etal.Originandfunctionofmyofibroblastsinkidneyfibrosis[J].NatureReviewsNephrology,2013,9(9):502-516.[4]ShanklandSJ,PippinJW.Podocyteinjuryinfocalsegmentalglomerulosclerosis:centralroleofaberrantcellcyclecontrol[J].CurrentOpinioninNephrologyandHypertension,2012,21(3):243-250.參考文獻[5]ForbesJM,CooperME.Mechanismsofdiabeticcomplications[J].PhysiologicalReviews,2013,93(1):137-188.[6]WynnTA,RamalingamTR.Mechanismsoffibrosis:therapeutictranslationforfibroticdisease[J].NatureMedicine,2012,18(7):1028-1040.[7]ZeisbergM,NeilsonEG.Biomarkersforepithelial-mesenchymaltransitions[J].JournalofClinicalInvestigation,2009,119(6):1429-1437.參考文獻[8]KuncioGS,NeilsonEG,YangW,etal.Activationofrenalinterstitialfibroblastsintubulointerstitialfibrosisofdiabeticnephropathy[J].AmericanJournalofPhysiology-RenalPhysiology,2020,319(1):F1-F12.[9]HumphreysBD,LinSL,KobayashiA,etal.Fatetracingrevealsthepericyteandnotepithelialoriginofmyofibroblastsinkidneyfibrosis[J].AmericanJournalofPathology,2010,176(1):85-97.參考文獻[10]DuffieldJS.Cellularandmolecularmechanismsinkidneyfibrosis[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2014,25(12):2787-2797.[11]PittengerMF,DischerDE,PéaultBM,etal.Mesenchymalstemcellperspective:cellbiologytoclinicalprogress[J].NPJRegenerativeMedicine,2019,4(1):1-15.參考文獻[12]TakahashiK,YamanakaS.Inductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefinedfactors[J].Cell,2006,126(4):663-676.[13]KramannR,SchneiderRK,DiRoccoDP,etal.Abundantproliferationofdistinctstromalcellpopulationsinthefibrotickidney[J].NatureMedicine,2015,21(8):989-996.參考文獻[14]張明,李強,王磊,等.臍帶間充質(zhì)干細胞對大鼠缺血再灌注損傷腎組織的修復(fù)作用及機制[J].中國病理生理雜志,2021,37(5):785-791.[15]SongX,LiuF,XuS,etal.iPSC-derivedrenalprogenitorcellsforkidneyregeneration[J].CellProliferation,2020,53(4):e12800.[16]NémethK,LeelahavanichkulA,YuenPS,參考文獻etal.BonemarrowstromalcellsattenuatesepsisviaprostaglandinE2-dependentreprogrammingofhostmacrophagestoincreasetheirinterleukin-10production[J].NatureMedicine,2009,15(1):42-49.[17]ZeisbergM,HanaiJ,SugimotoH,etal.BMP-7counteractsTGF-β1-inducedepithelial-to-mesenchymaltransitionandreverseschronicrenalinjury[J].NatureMedicine,2003,9(7):964-968.參考文獻[18]TogelFE,HuZ,WeissK,etal.Administeredmesenchymalstemcellsstimulateneovascularizationininjuredmurinekidneysthroughgrowthfactorsandmatrixmetalloproteinases[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2007,18(8):2446-2456.[19]SemedoP,CorreiaLA,WangPM,參考文獻etal.MesenchymalstemcellsrecruitmesoangioblaststhroughthereleaseofextracellularATPinamodelofchronickidneyinjury[J].StemCells,2009,27(9):2021-2031.[20]EnglishK,BarryFP,Field-CorbettCP,etal.IFN-γpreconditioningofhumanmesenchymalstromalcellsinducesGSNOproductionthatinhibitsCD4+andCD8+T-cellproliferation[J].Blood,2007,110(7):2675-2682.參考文獻[21]BallLM,TontiE,CorselliM,etal.Regenerativemedicine:aneweraforclinicaltranslation[J].JournalofCellularandMolecularMedicine,2017,21(5):941-952.[22]WangL,LiY,ChenX,etal.SDF-1α/CXCR4axismediatedmigrationofmesenchymalstemcellstoinjuredkidneyinratswithacutekidneyinjury[J].MolecularandCellularBiochemistry,2016,411(1-2):237-245.參考文獻[23]HareJM,TraverseJH,HenryTD,etal.Arandomized,double-blind,placebo-controlled,dose-escalationstudyofintracoronaryinjectionofallogeneicmesenchymalstemcellsinpatientswithST-elevationmyocardialinfarction[J].CirculationResearch,2012,111(1):12-25.[24]PerinEC,Sanz-RuizR,SánchezPL,參考文獻etal.Directintramyocardialimplantationofautologousbonemarrowinchronicmyocardialinfarction:aphaseI/IIrandomizeddouble-blindtrial[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2012,59(5):416-424.[25]KaleS,KarihalooC,ClarkPR,etal.Denovogenerationofpodocytesfromstemcellsandbiodegradablescaffolds[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2006,17(11):3139-3148.參考文獻[26]TropeaKA,LedererJA,AslamS,etal.Regenerativemedicineforkidneydisease:theroleofmesenchymalstemcells[J].TransplantationReviews,2012,26(4):237-244.[27]FiorettoP,MauerM,BroccoE,etal.Effectsoflosartanonrenaloutcomesinpatientswithtype2diabetesandnephropathy[J].NewEnglandJournalofMedicine,2015,373(23):2205-2213.參考文獻[28]李強,張明,王磊,等.間充質(zhì)干細胞聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎病患者腎功能的影響[J].中華腎臟病雜志,2022,38(3):178-184.[29]MorizaneR,LamAI,FreedmanBS,etal.Nephronorganoidsderivedfromhumanpluripotentstemcellsmodelthemolecularcellularfeaturesofthehumankidney[J].CellReports,2015,12(10):1661-1678.參考文獻[30]RansleyPG,BarrattTM.Vesicouretericrefluxandrenalscarring[J].BritishMedicalBulletin,1982,38(2):371-376.[31]GammillLS,BishopJM.Embryonickidneydevelopment:patterning,nephronprogenitors,andnephrogenesis[J].ColdSpringHarborPerspectivesinBiology,2017,9(6):a025227.參考文獻[32]SongJJ,GuyetteJP,GilpinSE,etal.Regenerationofwholeengineeredkidneysfromdecellularizedscaffoldswithnephronprogenitorcells[J].NatureBiotechnology,2013,31(5):344-349.[33]NativioR,SongJ,BiehsR,etal.Agenome-wideRNAiscreenformodifiersofciliogenesisinhumancells[J].NatureGenetics,2017,49(1):124-131.參考文獻[34]LiJ,WangY,WangX,etal.HGF-modifiedmesenchymalstemcellsamelioraterenalfibrosisinaratmodelofdiabeticnephropathy[J].MolecularTherapy,2016,24(12):2093-2103.[35]ZhuangX,XiangX,GrizzleW,etal.Treatmentofradiation-inducedlunginjurywithmesenchymalstromalcellsmodifiedbymicroRNA-146b[J].MolecularTherapy,2015,23(9):1504-1513.參考文獻[36]vanderTouwW,CrispinJC,LiaoH,etal.Renalstromalcellsmodulatedendriticcellfunctioninlupusnephritis[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2010,21(12):2095-2108.[37]EbrahimiB,TaghaviSM,HosseiniSM,etal.MesenchymalstemcellsoverexpressingVEGFenhanceangiogenesisandimproverenalfunctioninaratmodelofchronickidneydisease[J].StemCellResearchTherapy,2018,9(1):268.參考文獻[38]ZhengG,HuangS,YangX,etal.Mesenchymalstem-derivedmicrovesiclesimproveacutekidneyinjurybytransferringtissueinhibitorofmetalloproteinase-3[J].StemCellsTranslationalMedicine,2017,6(3):667-679.[39]MorigiM,IntronaM,ImbertiB,etal.Humanbonemarrowmesenchymalstemcellsacceleraterecoveryofacuterenalinjuryandprolongsurvivalinmice[J].StemCells,2008,26(8):2075-2082.參考文獻[40]WeiL,XuH,QianH,etal.Mesenchymalstemcells:anewstrategyforimmunosuppressionandtissuerepair[J].CellImmunology,2013,290(1-2):8-16.[41]JiaZ,WangX,WangH,etal.Umbilicalcordmesenchymalstemcellsfordiabeticnephropathy:arandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIItrial[J].AgingDisease,2022,13(1):167-179.參考文獻[42]NovitzkyN,BishayL,SykesJ,etal.Autologousmesenchymalstemcelltherapyinpatientswithrefractorylupusnephritis:aphaseI/IIclinicaltrial[J].Lupus,2018,27(14):2353-2363.[43]ChenY,JiangY,XuX,etal.Mesenchymalstemcellsinthetreatmentofrefractorylupusnephritis:amulticenter,randomized,controlledtrial[J].ArthritisRheumatology,2020,72(12):1989-1999.參考文獻[44]DominiciM,LeBlancK,MuellerI,etal.Minimalcriteriafordefiningmultipotentm