自身抗體相關(guān)腎小球腎炎治療策略2026針對(duì)抗體生成的靶向治療策略，這些干預(yù)措施ofAntibodyMediatedGlomerularDiseases”,系統(tǒng)梳理了自身抗體相20世紀(jì)70-80年代，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等機(jī)構(gòu)證實(shí)，環(huán)磷酰胺、甲氨20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初，臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)向以硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯(MMF)為主的維持治療方案。該階段治療需長(zhǎng)期聯(lián)用小劑量糖皮質(zhì)激素(10-20mg/d),其療效呈現(xiàn)劑量依賴性特征。臨床醫(yī)師需通過(guò)精準(zhǔn)的劑量調(diào)整，在確保療效的同時(shí)控制不良 (狼瘡患者同時(shí)加用霉酚酸酯)的誘導(dǎo)治療方案，不僅能夠提高治療有效酰胺能有效抑制B細(xì)胞和漿母細(xì)胞增殖(對(duì)T細(xì)胞和長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞影響較小),但停藥后B細(xì)胞功能恢復(fù)常導(dǎo)致自身抗體再次出現(xiàn)；其次，利妥昔單抗可特異性靶向清除CD20+B細(xì)胞(外周血清除中位時(shí)間6-9個(gè)月),且不影響T細(xì)胞功能。值得注意的是，約5-10%的狼瘡性腎炎患者可能在2-3個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)B細(xì)胞早期重建，這可能與組織中殘留的腎臟定居B抗時(shí)，由于漿母細(xì)胞未被清除，仍可持續(xù)產(chǎn)生抗聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和激素的"三聯(lián)方案",則能同時(shí)清除B細(xì)胞和漿母細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)更持久的臨床緩解和更低的復(fù)發(fā)率(圖1)。盡管不同疾病類型及患者個(gè)體間存在治療反數(shù)患者而言，早期實(shí)施"聯(lián)合治療方案"不圖1.抗體介導(dǎo)性腎小球疾病的治療(A)與聯(lián)合治療方案用藥劑量與療程(AB)1.環(huán)磷酰胺(CYC)口服方案：2.5mg/kg/d(最大175mg/d)×1周，繼以1.5mg/kg/d(最大125mg/d)×7周脈沖方案：2-4g分次給藥，每2周一次(需根據(jù)GFR調(diào)整劑量)2.潑尼松減量方案：重癥患者：可選甲強(qiáng)龍沖擊治療(500-1000mg/d靜脈×3d)后改為口服潑尼病病例):初始1mg/kg/d(最大60mg/d),每周遞減5-10mg,8周完成減量長(zhǎng)程方案(ANCA血管炎未使用阿伐可泮時(shí)):60mg/d×1周→1年4.B細(xì)胞清除治療：利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量：第1天、第14天各1g維持治療：每4-6個(gè)月給藥一次，持續(xù)至2年(具體方案需根據(jù)疾病類型整)AA8人人B狼瘡性腎炎根據(jù)《2024KDIGO狼瘡腎炎管理臨床實(shí)踐指南》,增生型狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)治療方案推薦為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯(MMF)或環(huán)磷酰胺。對(duì)于合并廣泛足細(xì)胞損傷的患者，可考慮加用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如伏環(huán)孢素);重癥患者則可聯(lián)用BAFF抑制劑貝利尤單抗。采用此類方案治療12個(gè)月，患者的完全緩解率約為30%-40%。自LUNAR研究(利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎評(píng)估試驗(yàn))開展以來(lái)，B細(xì)胞清除療法尚未被推薦作為狼瘡性腎炎的一線誘導(dǎo)方案，這是因?yàn)椴糠只颊邥?huì)出現(xiàn)B細(xì)胞早期重建(<3對(duì)于能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)B細(xì)胞清除的患者，奧妥珠單抗可能更具應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。作者所在中心針對(duì)重癥或難治性狼瘡性腎炎，常采用“聯(lián)合方案”(利妥昔單抗+短期環(huán)磷酰胺+激素)進(jìn)行治療，且療效顯著。而對(duì)于B細(xì)胞清除清除劑(如奧瑞利珠單抗、奧妥珠單抗)。根據(jù)《2021KDIGO腎小球腎炎管理臨床實(shí)踐指南》,對(duì)于需要接受免疫抑制治療的高危膜性腎病患者，推薦采用利妥合糖皮質(zhì)激素方案。MENTOR研究(利妥昔單抗治療膜性腎病試驗(yàn))的持續(xù)時(shí)間較短——12個(gè)月時(shí)完全緩解率為14%,24個(gè)月時(shí)為35%。作者所在中心采用"聯(lián)合治療方案"的臨床數(shù)據(jù)顯示：-完全緩解率顯著提月內(nèi)均達(dá)到免疫學(xué)緩解-2年隨訪期內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)病例ANCA相關(guān)性血管炎R(shí)AVE研究(利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)性血管炎誘導(dǎo)試驗(yàn))結(jié)果表明，利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺聯(lián)合大劑量激素治療有36%和47%的患者未能達(dá)到主要治療終點(diǎn)。值得注意的是，后續(xù)針對(duì)作者所在中心臨床數(shù)據(jù)顯示，該"三聯(lián)方案"可實(shí)現(xiàn)84%的早期完全緩解率 (隨訪5個(gè)月時(shí))。在ADVOCATE試驗(yàn)證據(jù)支持下，進(jìn)一步優(yōu)化方案：加用阿伐可泮以促進(jìn)激素快速減量；同時(shí)嚴(yán)格急性腎損傷嚴(yán)重(需快速控制疾病活動(dòng)以保護(hù)殘腎功能)的患者。上述治療策略與《2024KDIGO抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎管理的臨床實(shí)踐指南》推薦高度吻合：-嚴(yán)重腎功能不全(血肌酐>4mg/dL)考慮聯(lián)合治療-血肌酐>3.4mg/dL或快速升高、或需透析時(shí)行血漿置換-使用阿伐可泮作為激素替代方案足細(xì)胞病頻復(fù)發(fā)型、激素依賴型及激素抵抗型腎病綜合征的治療往往頗具挑戰(zhàn)?！?021KDIGO腎小球腎炎管理臨床實(shí)踐指南》對(duì)此作出推薦：針對(duì)頻復(fù)發(fā)或激素依賴的微小病變型腎病，可選用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或霉酚酸；對(duì)于激素抵抗型局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS),則建議采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。結(jié)合作者所在中心的臨床經(jīng)驗(yàn)，“聯(lián)合治療方案”對(duì)激素敏感的患者(包括激素依賴型和頻復(fù)發(fā)型)療效顯著,但對(duì)激素抵抗型患者效果欠佳。Gauckler等人開展的大型研究也證實(shí)了這一結(jié)論：激素依賴或頻復(fù)發(fā)患者的完全緩解率可達(dá)82%,而激素抵抗型患者僅為18%。目前，抗nephrin抗體檢測(cè)能否為陽(yáng)性患者的治療決策提供指導(dǎo)，仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。聯(lián)合誘導(dǎo)方案的副作用人體長(zhǎng)期維持正常免疫功能時(shí)，會(huì)積累長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞，這些細(xì)胞能產(chǎn)生多種保護(hù)性抗體，且在常規(guī)誘導(dǎo)治療中通?？杀槐Ａ?。利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺雖能清除B細(xì)胞與漿母細(xì)胞，但對(duì)于不表達(dá)CD20且不增殖的長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞，往往難以清除，使其得以存活。在血管炎治療中，采用“聯(lián)合方案”誘導(dǎo)期間，ANCA水平每月平均下降47%,而總IgG僅降低6%。由于該方案(利妥昔單抗+有限劑量環(huán)磷酰胺+減量激素)相對(duì)保護(hù)了T細(xì)胞功能，嚴(yán)重感染的發(fā)生率較低(10%),機(jī)會(huì)性感染幾乎可避免。同時(shí)，短期使用小劑量環(huán)磷酰胺(靜脈或口服)的耐受性良好，且因累積劑量較低(<8g),生育功能受影響等副作用也得到了有效控制。維持治療盡管單用利妥昔單抗誘導(dǎo)緩解的速度較慢，但在通過(guò)聯(lián)合治療獲得抗體應(yīng)答并實(shí)現(xiàn)緩解后，每4-6個(gè)月進(jìn)行一次利妥昔單抗維持治療，可使大多數(shù)患者維持長(zhǎng)期緩解，且無(wú)需持續(xù)使B細(xì)胞長(zhǎng)期清除的副作用考量盡管治療初期感染較為罕見，且未出現(xiàn)肺孢肺部感染(如支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥)、需要長(zhǎng)期抗病毒治療及靜脈注單抗后，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍達(dá)30%-50%,而無(wú)限期維持治療會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。我們開展的B細(xì)胞清除兩年后維持策略研究顯示，根據(jù)B細(xì)胞重建情況調(diào)整給藥方案的患者，3年復(fù)發(fā)率顯著降低(4%vs20%),且嚴(yán)重中性粒細(xì)胞細(xì)胞漿抗體(ANCA)相關(guān)最佳維持療程為18個(gè)月至4年，期間需權(quán)衡復(fù)發(fā)與感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于膜性腎病患者，由于其復(fù)發(fā)進(jìn)展相對(duì)緩慢，完成兩年B細(xì)展望抗的療效充分體現(xiàn)了更強(qiáng)效B細(xì)胞清除的必要性，在狼瘡等疾病中尤為明服藥物的緩解，這對(duì)于年輕患者及重癥難治性引力。達(dá)雷妥尤單抗(抗CD38單抗)可靶向長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞，目前已在難治性狼瘡和ANCA相關(guān)性血管炎的治療中顯現(xiàn)出獲益。聯(lián)合B細(xì)胞靶向治療(如抗CD20藥物聯(lián)用APRIL/BAF