晚期肝癌免疫治療的個體化分層策略演講人2025-12-12

CONTENTS晚期肝癌免疫治療的個體化分層策略晚期肝癌免疫治療個體化分層的核心依據(jù)晚期肝癌免疫治療個體化分層的方法學體系基于分層的個體化治療策略與實踐個體化分層策略的挑戰(zhàn)與未來方向目錄01ONE晚期肝癌免疫治療的個體化分層策略

晚期肝癌免疫治療的個體化分層策略引言：晚期肝癌免疫治療的機遇與挑戰(zhàn)晚期肝癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球發(fā)病率和死亡率位居前列的惡性腫瘤之一，其治療困境長期存在。手術切除、肝移植、經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）、靶向藥物（如索拉非尼、侖伐替尼）等傳統(tǒng)手段雖能延長部分患者生存期，但療效常受限于腫瘤異質性、治療耐藥及肝功能儲備不足等問題。近年來，免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出現(xiàn)為晚期肝癌治療帶來了突破，PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）和CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）單藥或聯(lián)合方案在多項臨床試驗中顯示出持久的生存獲益。然而，臨床實踐中的“療效異質性”尤為突出：部分患者可實現(xiàn)長期緩解甚至臨床治愈，而另一些患者則表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥或快速進展。這種差異的背后，是腫瘤免疫微環(huán)境的復雜性、患者個體特征的多樣性以及治療方案的“一刀切”模式。

晚期肝癌免疫治療的個體化分層策略作為臨床腫瘤科醫(yī)師，我深刻體會到：晚期肝癌免疫治療絕非“萬能鑰匙”，其療效的充分發(fā)揮依賴于對患者的精準“畫像”。個體化分層策略——基于生物標志物、臨床特征、腫瘤微環(huán)境及患者狀態(tài)的多維度評估——已成為破解當前治療瓶頸的核心路徑。本文將從分層依據(jù)、方法學體系、分層治療策略、挑戰(zhàn)與未來方向四個維度，系統(tǒng)闡述晚期肝癌免疫治療的個體化分層框架，以期為臨床實踐提供參考，推動晚期肝癌治療從“群體化”向“個體化”的范式轉變。02ONE晚期肝癌免疫治療個體化分層的核心依據(jù)

晚期肝癌免疫治療個體化分層的核心依據(jù)個體化分層的基礎是識別影響免疫治療應答的關鍵因素。這些因素既包括腫瘤自身的生物學特征（如基因突變、免疫原性），也涵蓋患者整體的臨床狀態(tài)（如肝功能、合并癥）及腫瘤微環(huán)境的免疫活性。通過多維度整合這些信息，才能構建科學的分層模型，指導治療決策。

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”生物標志物是免疫治療分層的“金標準”，其核心價值在于客觀反映腫瘤的免疫逃逸機制和免疫治療的潛在靶點。目前，已驗證或正在探索的生物標志物主要包括以下幾類：

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”免疫檢查點分子表達狀態(tài)PD-1/PD-L1通路是免疫治療的核心靶點，其表達水平與ICI應答直接相關。在肝癌中，PD-L1表達可通過免疫組化（IHC）檢測，常用抗體克隆號如22C3、SP142等，判讀標準采用聯(lián)合陽性評分（CPS）或腫瘤細胞陽性比例（TPS）。KEYNOTE-224研究顯示，PD-L1CPS≥1的晚期肝癌患者接受帕博利珠單抗治療的客觀緩解率（ORR）達18.3%，而PD-L1陰性患者ORR僅5.6%。值得注意的是，PD-L1表達并非絕對——部分PD-L1陰性患者仍可能從免疫治療中獲益，這可能與PD-L1表達的動態(tài)性（如治療中上調）或其他免疫逃逸通路（如LAG-3、TIM-3）的激活有關。此外，PD-1在腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中的表達也值得關注：高密度PD-1+TILs提示腫瘤微環(huán)境中存在“耗竭”的T細胞，可能對ICIs更敏感。

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”免疫檢查點分子表達狀態(tài)2.腫瘤突變負荷（TumorMutationalBurden,TMB）TMB指外顯子區(qū)域每兆堿基的突變數(shù)量，高TMB通常意味著腫瘤攜帶更多新抗原，可增強T細胞的識別和殺傷。在肝癌中，TMB的檢測方法包括全外顯子測序（WES）和靶向Panel測序（如FoundationOneCDx）。IMbrave150研究亞組分析顯示，高TMB（≥10mutations/Mb）的晚期肝癌患者接受阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗（抗VEGF）治療的ORR達33.3%，顯著高于低TMB患者的12.5%。然而，TMB在肝癌中的預測價值存在爭議：部分研究認為肝癌的TMB普遍較低（中位數(shù)約5-10mutations/Mb），且與TMB較高的黑色素瘤、肺癌相比，肝癌的新抗原呈遞效率較低，導致TMB的預測效能受限。因此，TMB需與其他生物標志物聯(lián)合應用。

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”免疫檢查點分子表達狀態(tài)3.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicrosatelliteInstability,MSI）與DNA錯配修復功能缺陷（dMMR）MSI/dMMR腫瘤因DNA修復缺陷導致突變積累，高負荷的新抗原使其對ICIs高度敏感。在肝癌中，MSI發(fā)生率約3%-5%，顯著低于結直腸癌（15%）或胃癌（10%）。KEYNOTE-158研究納入的MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者中，1例肝癌患者達到完全緩解（CR），但總體樣本量較小，尚需更多數(shù)據(jù)支持。目前，MSI/dMMR并非肝癌免疫治療的常規(guī)分層標志物，但對于少數(shù)MSI-H患者，ICIs可能成為重要選擇。

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”肝癌相關基因突變譜肝癌的驅動基因突變（如TERT啟動子突變、CTNNB1突變、TP53突變）可通過影響腫瘤微環(huán)境和免疫應答，間接調節(jié)免疫治療效果。例如：01-TERT啟動子突變（發(fā)生率約40%-60%）：可促進端粒酶活性，增強腫瘤細胞增殖，同時通過下調MHC-I分子表達，抑制T細胞識別，導致免疫治療耐藥；02-CTNNB1突變（發(fā)生率約20%-30%）：激活Wnt/β-catenin信號通路，抑制樹突狀細胞（DC）成熟和T細胞浸潤，形成“免疫排斥”微環(huán)境，與ICIs原發(fā)耐藥相關；03-TP53突變（發(fā)生率約30%）：可促進腫瘤免疫原性，部分研究顯示TP53突變患者接受免疫治療的ORR更高，但具體機制尚需深入探索。04

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”肝癌相關基因突變譜這些基因突變并非孤立存在，而是通過復雜的信號網(wǎng)絡相互作用。例如，TERT突變與CTNNB1突變共存時，可能進一步抑制免疫微環(huán)境活性，導致更差的ICI應答。因此，基于基因突變譜的分層需考慮突變組合效應。

生物標志物：分子層面的“應答預測密碼”免疫相關基因表達譜通過RNA測序或NanoString技術，可檢測腫瘤組織中免疫相關基因的表達，如干擾素-γ（IFN-γ）信號通路基因（CXCL9、CXCL10、STAT1）、T細胞活化相關基因（CD8A、GZMB、PRF1）、免疫抑制相關基因（FOXP3、IL-10、TGFB1）等。例如，“IFN-γ基因特征”高表達提示腫瘤微環(huán)境中存在有效的T細胞抗腫瘤活性，可能對ICIs更敏感；而“T細胞排斥”特征（低CD8+T細胞浸潤、高Treg表達）則預示原發(fā)耐藥。在HCC-GENOMICS研究中，基于22個免疫基因構建的“免疫分型”模型可將患者分為“免疫激活型”“免疫抑制型”和“免疫沙漠型”，其中“免疫激活型”患者接受ICIs的中位總生存期（OS）顯著長于其他兩型（24.3個月vs.12.1個月vs.8.7個月）。

臨床病理特征：患者整體狀態(tài)的“綜合反映”生物標志物雖精準，但需依賴組織活檢或液體活檢，且存在時空異質性。臨床病理特征作為易于獲取的“常規(guī)指標”，同樣是分層不可或缺的維度，其價值在于反映腫瘤負荷、疾病進展速度及患者對治療的耐受能力。

臨床病理特征：患者整體狀態(tài)的“綜合反映”腫瘤負荷與分期腫瘤負荷是影響免疫治療應答的基礎因素。BCLC分期系統(tǒng)是肝癌臨床分期的“金標準”，其中BCLCC期（晚期）患者是免疫治療的主要人群，但C期內部仍存在異質性：-腫瘤數(shù)目與大?。簡伟l(fā)大腫瘤（>5cm）與多發(fā)腫瘤（≥3個）的免疫微環(huán)境不同，后者更易出現(xiàn)免疫逃逸和轉移。CheckMate459研究亞組分析顯示，腫瘤負荷（按mRECIST標準）較低（腫瘤直徑總和<10cm）的患者接受納武利尤單抗治療的OS獲益更顯著（中位OS16.4個月vs.11.9個月）；-血管侵犯與轉移：合并門靜脈主干癌栓或肝外轉移（如肺、骨轉移）的患者，腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞（如MDSCs、Tregs）浸潤增加，T細胞功能耗竭，免疫治療療效較差。一項回顧性研究顯示，合并大血管侵犯的晚期肝癌患者接受PD-1抑制劑治療的ORR僅6.2%，顯著低于無血管侵犯患者的15.8%。

臨床病理特征：患者整體狀態(tài)的“綜合反映”肝功能狀態(tài)0504020301肝癌常合并肝硬化，肝功能儲備直接影響治療耐受性和療效。Child-Pugh分級是評估肝功能的核心工具：-Child-PughA級：肝功能代償良好，可耐受免疫治療或聯(lián)合治療（如免疫+靶向），是免疫治療的“優(yōu)選人群”；-Child-PughB級：肝功能失代償，免疫治療相關不良反應（irAEs）風險增加（如肝毒性、感染），需謹慎選擇低劑量ICI或單藥治療，并密切監(jiān)測肝功能；-Child-PughC級：肝功能嚴重衰竭，一般不推薦免疫治療，以姑息支持治療為主。MELD評分（終末期肝病模型）可作為Child-Pugh分級的補充，尤其對于合并腹水、肝性腦病的患者，MELD>15提示預后極差，免疫治療需權衡獲益與風險。

臨床病理特征：患者整體狀態(tài)的“綜合反映”病毒性肝炎背景慢性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染是肝癌的主要病因，病毒狀態(tài)可影響免疫微環(huán)境：-HBV相關肝癌：HBVDNA高復制（>2000IU/mL）的患者，腫瘤微環(huán)境中存在HBV特異性T細胞，可能增強免疫治療的“抗原呈遞”效應；但HBV再激活風險較高，需預防性抗病毒治療（如恩替卡韋、替諾福韋）；-HCV相關肝癌：HCV清除（抗病毒治療后）可改善免疫微環(huán)境，降低免疫抑制因子水平，部分研究顯示HCV清除后接受ICIs的ORR高于未清除者；-非病毒性肝癌（如酒精性、代謝相關性肝癌）：腫瘤微環(huán)境中免疫抑制更顯著，T細胞浸潤較少，可能需要聯(lián)合治療打破免疫耐受。

臨床病理特征：患者整體狀態(tài)的“綜合反映”腫瘤標志物水平甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（DCP）是肝癌常用的血清標志物，其水平與腫瘤負荷和治療應答相關：-AFP水平：基線AFP>400ng/mL提示腫瘤負荷高、侵襲性強，免疫治療ORR較低；而AFP快速下降（治療4周內降低>20%）則可能預示免疫治療應答良好，可作為早期療效預測指標；-DCP水平：DCP>100mAU/mL提示凝血功能障礙和血管生成活躍，與不良預后相關，聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可能改善療效。

腫瘤微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場生態(tài)”腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）是免疫治療的作用場所，其免疫細胞組成、基質狀態(tài)及信號分子網(wǎng)絡直接影響ICIs的療效。對TME的評估是分層策略的“微觀基礎”。

腫瘤微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場生態(tài)”免疫細胞浸潤狀態(tài)與表型TME中的免疫細胞可分為“抗腫瘤免疫細胞”（如CD8+T細胞、NK細胞、DC細胞）和“免疫抑制細胞”（如Tregs、MDSCs、M2型巨噬細胞）。通過多重免疫組化（mIHC）、空間轉錄組或流式細胞術，可分析這些細胞的密度、分布及表型：-CD8+T細胞浸潤：高密度CD8+T細胞浸潤（尤其是腫瘤巢內浸潤）是免疫治療應答的關鍵預測因素。一項mIHC研究顯示，腫瘤內CD8+T細胞密度≥50個/高倍視野的晚期肝癌患者接受PD-1抑制劑治療的ORR達28.6%，顯著低于<50個/高倍視野患者的8.3%；-Tregs與MDSCs：Tregs（FOXP3+）可通過分泌IL-10、TGF-β抑制T細胞功能，MDSCs則可通過精氨酸酶、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T細胞活化。高Tregs/MDSCs比例與免疫治療耐藥相關，聯(lián)合CTLA-4抑制劑（可清除Tregs）或MDSCs抑制劑（如CXCR2拮抗劑）可能逆轉耐藥；

腫瘤微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場生態(tài)”免疫細胞浸潤狀態(tài)與表型-巨噬細胞極化：TME中的巨噬細胞可分化為M1型（抗腫瘤）和M2型（免疫抑制）。M2型巨噬細胞（CD163+、CD206+）高表達PD-L1和IL-10，促進腫瘤免疫逃逸。靶向CSF-1R（巨噬細胞集落刺激因子受體）可抑制M2型巨噬細胞分化，聯(lián)合ICIs在臨床試驗中顯示出初步療效。

腫瘤微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場生態(tài)”免疫檢查點分子的異質性表達除PD-1/PD-L1外，TME中還存在多種免疫檢查點分子，如LAG-3、TIM-3、TIGIT、B7-H3等，其共表達可能形成“免疫抑制網(wǎng)絡”，導致單一ICI耐藥。例如，PD-1+TIM-3共表達的T細胞功能耗竭更顯著，抗TIM-3抗體（如BMS-986288）聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肝癌中顯示出一定的抗腫瘤活性。

腫瘤微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場生態(tài)”血管生成與免疫微環(huán)境的交互作用肝癌是“血管依賴性”腫瘤，VEGF等促血管生成因子不僅促進腫瘤生長，還可抑制DC成熟、促進Tregs浸潤，形成“免疫抑制性血管微環(huán)境”?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰埂龇ヌ婺幔┛赏ㄟ^“正?；蹦[瘤血管，改善T細胞浸潤，與ICIs具有協(xié)同作用。IMbrave150研究證實，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗較索拉非尼顯著延長OS（中位OS19.2個月vs.13.4個月），且在血管生成高活躍（如高VEGF-A表達）的患者中獲益更顯著。

患者自身狀態(tài)：治療耐受性的“個體化考量”免疫治療不僅是對腫瘤的“攻擊”，也是對患者免疫系統(tǒng)的“調節(jié)”?；颊叩捏w能狀態(tài)、合并癥、營養(yǎng)狀況及心理狀態(tài)，直接影響治療耐受性和生活質量，是分層中不可忽視的“人文維度”。

患者自身狀態(tài)：治療耐受性的“個體化考量”體能狀態(tài)與合并癥ECOGPS評分（0-2分）是評估患者活動能力的核心指標，PS=0-1分者可耐受免疫治療或聯(lián)合治療，PS≥2分者預后較差，且irAEs風險增加（如PS=2分者肺炎發(fā)生率較PS=0分者高3倍）。此外，合并癥（如自身免疫病、慢性心肺疾病、糖尿?。┬鑲€體化評估：例如，活動性自身免疫病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎）接受ICIs可能誘發(fā)免疫相關不良反應，需謹慎使用或避免；合并未控制的感染（如活動性結核、HBVDNA高復制）者，需先控制感染再啟動免疫治療。

患者自身狀態(tài)：治療耐受性的“個體化考量”營養(yǎng)狀況與免疫營養(yǎng)營養(yǎng)不良（如白蛋白<30g/L、BMI<18.5kg/m2）在晚期肝癌中發(fā)生率約40%-60%，可導致T細胞數(shù)量減少、功能下降，降低免疫治療效果。營養(yǎng)支持（如口服營養(yǎng)補充、腸內營養(yǎng)）可改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，增強免疫應答。一項前瞻性研究顯示，營養(yǎng)干預后白蛋白≥35g/L的患者接受ICIs的ORR顯著高于<35g/L者（22.5%vs.8.7%）。

患者自身狀態(tài)：治療耐受性的“個體化考量”心理狀態(tài)與治療依從性晚期肝癌患者常存在焦慮、抑郁等心理問題，負面情緒可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）抑制免疫功能，影響治療效果。心理干預（如認知行為療法、正念減壓）可改善患者心理狀態(tài)，提高治療依從性。臨床實踐中，我曾遇到一位年輕晚期肝癌患者，確診后出現(xiàn)嚴重焦慮，拒絕治療，經(jīng)心理科會診和家屬溝通后，接受免疫聯(lián)合治療，最終達到疾病控制，這讓我深刻體會到“身心同治”的重要性。03ONE晚期肝癌免疫治療個體化分層的方法學體系

晚期肝癌免疫治療個體化分層的方法學體系個體化分層并非單一指標的簡單疊加，而是需要整合多維度數(shù)據(jù)，通過系統(tǒng)化方法構建分層模型。當前，分層方法學已從“單一標志物”向“多組學整合”“動態(tài)監(jiān)測”“人工智能輔助”等方向發(fā)展，形成了“靜態(tài)-動態(tài)”“定性-定量”相結合的體系。

多組學整合分析：構建“全景式”分層模型多組學技術（基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組）的聯(lián)合應用，可從分子層面揭示腫瘤異質性和免疫應答機制，構建更精準的分層模型。例如：-基因組+轉錄組整合：通過WES檢測基因突變（如TERT、CTNNB1），同時通過RNA-seq分析免疫基因表達（如IFN-γ特征、T細胞浸潤），可識別“高突變+高免疫激活”亞型，這類患者可能從ICIs單藥中獲益；而“低突變+免疫排斥”亞型則需要聯(lián)合治療（如免疫+靶向+局部治療）；-蛋白組+代謝組整合：通過質譜技術檢測TME中蛋白表達（如PD-L1、LAG-3、VEGF）及代謝物（如乳酸、腺苷），可評估免疫抑制狀態(tài)和血管生成活性，指導聯(lián)合方案選擇（如抗PD-1+抗VEGF）。

多組學整合分析：構建“全景式”分層模型例如，HCC-GENOMICS研究整合了基因組、轉錄組和臨床數(shù)據(jù)，將晚期肝癌分為3個亞型：免疫激活型（高CD8+T細胞浸潤、高IFN-γ表達）、免疫抑制型（高Tregs、高IL-10表達）、免疫沙漠型（低免疫細胞浸潤），各亞型的OS差異顯著（24.3個月vs.12.1個月vs.8.7個月），為個體化治療提供了依據(jù)。

影像學評估：無創(chuàng)分層的“窗口”影像學檢查（CT、MRI、PET-CT）是肝癌診斷和療效評估的常規(guī)手段，其價值不僅在于腫瘤負荷評估，還可通過功能影像和影像組學，無創(chuàng)反映TME的免疫狀態(tài)。

影像學評估：無創(chuàng)分層的“窗口”功能影像評估免疫微環(huán)境-DWI-MRI（擴散加權成像）：表觀擴散系數(shù)（ADC值）可反映腫瘤細胞密度，低ADC值提示腫瘤增殖活躍，免疫浸潤較少；而ADC值升高可能提示治療中腫瘤壞死或免疫細胞浸潤增加；01-DCE-MRI（動態(tài)增強MRI）：藥代動力學參數(shù)（如Ktrans、Kep）可評估腫瘤血管通透性，高Ktrans提示血管生成活躍，可能從抗血管生成聯(lián)合治療中獲益；02-PET-CT（氟代脫氧葡萄糖PET-CT）：標準化攝取值（SUVmax）可反映腫瘤代謝活性，而免疫PET（如抗PD-1抗體標記的PET）可直接顯示PD-1表達，目前仍處于研究階段。03

影像學評估：無創(chuàng)分層的“窗口”影像組學提取“免疫特征”影像組學是通過算法從醫(yī)學影像中提取高通量特征，構建預測模型。例如，通過T1WI增強掃描提取紋理特征（如灰度共生矩陣、小波變換），可預測CD8+T細胞浸潤狀態(tài)；結合臨床數(shù)據(jù)（如AFP、BCLC分期），可建立免疫治療應答預測模型。一項回顧性研究納入200例晚期肝癌患者，通過影像組學構建的“免疫評分”模型預測PD-1抑制劑應答的AUC達0.82，優(yōu)于單一生物標志物（如PD-L1）。

動態(tài)監(jiān)測與實時調整：分層策略的“迭代優(yōu)化”腫瘤是動態(tài)變化的疾病，單一時間點的分層可能無法反映治療過程中的免疫應答變化。動態(tài)監(jiān)測可通過液體活檢、影像學和臨床癥狀評估，實時調整分層策略。

動態(tài)監(jiān)測與實時調整：分層策略的“迭代優(yōu)化”液體活檢：捕捉“實時”腫瘤信息-循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：治療中ctDNA水平下降（如治療4周后ctDNA清除）提示免疫治療應答良好，而ctDNA持續(xù)升高或復發(fā)提示耐藥。例如，CheckMate459研究顯示，治療8周后ctDNA陰性患者的OS顯著高于陽性者（中位OS28.6個月vs.12.1個月）；-循環(huán)免疫細胞：外周血中CD8+T細胞比例升高、Tregs比例下降，可能預示免疫治療應答；而MDSCs比例升高則提示免疫抑制狀態(tài)持續(xù)，需調整治療方案；-外泌體：腫瘤來源的外泌體可攜帶PD-L1、TGF-β等免疫抑制分子，其水平變化可反映TME的動態(tài)變化。

動態(tài)監(jiān)測與實時調整：分層策略的“迭代優(yōu)化”療效評估與分層調整免疫治療的療效評估需結合傳統(tǒng)mRECIST/iRECIST標準和免疫相關療效評價（irRC），關注“深度緩解”和“延遲應答”。例如：-治療12周后，根據(jù)mRECIST評估：完全緩解（CR）/部分緩解（PR）者，繼續(xù)原方案；疾病穩(wěn)定（SD）者，評估生物標志物動態(tài)變化（如ctDNA、AFP），若持續(xù)穩(wěn)定可繼續(xù)治療，若進展則調整方案；疾病進展（PD）者，區(qū)分“免疫進展”（假性進展，腫瘤短暫增大后縮小）和“真性進展”，前者可繼續(xù)治療，后者需更換方案。

人工智能輔助：提升分層的“精準度與效率”1人工智能（AI）技術可通過機器學習、深度學習算法，整合多維度數(shù)據(jù)（臨床、影像、基因、病理），構建復雜的分層預測模型，提升分層的精準度和效率。例如：2-機器學習模型：采用隨機森林、支持向量機等算法，整合PD-L1表達、TMB、AFP、BCLC分期等10余項指標，構建“免疫治療應答預測模型”，AUC可達0.85以上；3-深度學習模型：通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNN）分析病理圖像，自動識別CD8+T細胞浸潤和PD-L1表達，減少人工判讀的偏倚；4-自然語言處理（NLP）：提取電子病歷中的非結構化數(shù)據(jù)（如癥狀、用藥史、實驗室檢查），補充分層信息。

人工智能輔助：提升分層的“精準度與效率”例如，一項研究采用AI模型整合CT影像組學和臨床數(shù)據(jù)，預測晚期肝癌患者接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療的OS，AUC達0.89，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)臨床模型（AUC0.72）。04ONE基于分層的個體化治療策略與實踐

基于分層的個體化治療策略與實踐個體化分層的最終目的是指導治療決策，實現(xiàn)“因人施治”?；谏鲜龇謱右罁?jù)和方法，可將晚期肝癌患者分為“高免疫應答人群”“中度免疫應答人群”“低免疫應答人群”及“特殊人群”，并制定相應的治療策略。

高免疫應答人群：單藥免疫治療的“優(yōu)選人群”特征定義：PD-L1高表達（CPS≥1）、高TMB（≥10mutations/Mb）、IFN-γ基因特征高表達、CD8+T腫瘤內浸潤豐富、無大血管侵犯、Child-PughA級、ECOGPS0-1分。治療策略：單藥PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗）或聯(lián)合低毒性靶向藥物（如侖伐替尼）。-循證證據(jù)：KEYNOTE-224研究顯示，PD-L1CPS≥1的晚期肝癌患者接受帕博利珠單抗治療的ORR達18.3%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達到，2年OS率約40%；

高免疫應答人群：單藥免疫治療的“優(yōu)選人群”-臨床實踐：對于腫瘤負荷較?。ㄈ鐔伟l(fā)腫瘤，直徑<10cm）、無血管侵犯的患者，單藥免疫治療可長期控制疾病，避免聯(lián)合治療的毒性。例如，我的一位患者為BCLCB期、HBV相關肝癌，PD-L1CPS=5，接受帕博利珠單抗治療24個月后達到CR，至今無進展。注意事項：需密切監(jiān)測irAEs，尤其是免疫相關性肺炎、肝炎，定期復查肝功能、肺CT及生物標志物（如ctDNA）。

中度免疫應答人群：聯(lián)合治療的“獲益人群”特征定義：PD-L1低表達（CPS<1）或中等表達、TMB中等（5-10mutations/Mb）、無顯著免疫排斥（如CD8+T細胞浸潤中等）、合并小血管侵犯或肝外轉移、Child-PughA級、ECOGPS0-1分。治療策略：免疫聯(lián)合靶向（如PD-1/PD-L1抑制劑+VEGF抑制劑）、免疫聯(lián)合化療或免疫聯(lián)合局部治療（如TACE）。-循證證據(jù)：-IMbrave150研究：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗vs.索拉非尼，中位OS19.2個月vs.13.4個月，ORR30.0%vs.11.4%，尤其對于合并血管侵犯的患者，聯(lián)合治療顯著降低死亡風險（HR=0.58）；

中度免疫應答人群：聯(lián)合治療的“獲益人群”-CheckMate9DW研究：納武利尤單抗+伊匹木單抗vs.納武利尤單抗，中位OS15.7個月vs.11.5個月，ORR16.0%vs.7.0%，對于中度TMB患者，雙免疫聯(lián)合顯示出優(yōu)勢；-臨床實踐：對于合并小血管侵犯或肝外轉移的患者，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物是首選方案，可通過“血管正?；备纳芓細胞浸潤。例如，一位BCLCC期、合并門靜脈分支癌栓的患者，接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療3個月后，癌栓縮小，腫瘤標志物下降，治療12個月達到SD。注意事項：聯(lián)合治療毒性增加（如貝伐珠單抗的高血壓、蛋白尿；雙免疫的結腸炎、肝炎），需加強不良反應監(jiān)測和管理。

低免疫應答人群：轉化治療的“挑戰(zhàn)人群”特征定義：PD-L1陰性、低TMB（<5mutations/Mb）、免疫排斥（如低CD8+T細胞浸潤、高Tregs/MDSCs）、大血管侵犯或廣泛轉移、Child-PughB級、ECOGPS≥2分。治療策略：先通過轉化治療改善免疫微環(huán)境，再聯(lián)合免疫治療，或參加臨床試驗（如新型免疫檢查點抑制劑、雙特異性抗體）。-轉化治療：-局部治療：TACE、消融或放療可通過“免疫原性死亡”釋放腫瘤抗原，激活T細胞，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件。例如，一項研究顯示，TACE后聯(lián)合PD-1抑制劑，ORR達25.0%，顯著高于TACEalone（8.3%）；

低免疫應答人群：轉化治療的“挑戰(zhàn)人群”-表觀遺傳調節(jié)：去甲基化藥物（如阿扎胞苷）可上調MHC-I分子表達，增強抗原呈遞；組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ绶⒅Z他）可促進T細胞浸潤，聯(lián)合ICIs在臨床試驗中顯示出初步療效；-免疫調節(jié)劑：IL-2、IFN-α可增強T細胞活性，聯(lián)合ICIs可能逆轉免疫抑制。-臨床試驗：對于標準治療失敗的患者，可考慮靶向LAG-3、TIM-3、TIGIT的雙特異性抗體（如卡度尼利單抗，PD-1/CTLA-4雙抗）或腫瘤疫苗（如新城疫病毒-肝癌細胞疫苗）。注意事項：轉化治療需評估患者耐受性，Child-PughB級患者慎用局部治療（如TACE可能加重肝功能損害），以“減瘤”和“改善微環(huán)境”為短期目標，避免過度治療。

特殊人群：個體化考量的“特殊場景”老年患者（≥70歲）老年患者常合并多種基礎疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿。?，肝功能儲備較差，免疫治療需“減量起始”（如PD-1抑制劑劑量減半），優(yōu)先選擇單藥或聯(lián)合低毒性方案（如免疫+侖伐替尼），密切監(jiān)測irAEs（如心血管毒性、感染）。

特殊人群：個體化考量的“特殊場景”合并自身免疫病的患者活動性自身免疫病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎）一般不推薦ICIs，因可能誘發(fā)免疫相關不良反應（如狼瘡復發(fā)、間質性肺炎）；對于病情穩(wěn)定（≥6個月）的患者，可謹慎使用低劑量ICI，并密切監(jiān)測自身免疫指標（如抗核抗體、補體水平）。

特殊人群：個體化考量的“特殊場景”肝移植后復發(fā)患者肝移植后復發(fā)患者需長期使用免疫抑制劑（如他克莫司、西羅莫司），ICIs可能與免疫抑制劑相互作用，增加排斥反應風險。建議暫?；驕p量免疫抑制劑，使用PD-1抑制劑（如納武利尤單抗），并密切監(jiān)測肝功能、排斥反應指標。05ONE個體化分層策略的挑戰(zhàn)與未來方向

個體化分層策略的挑戰(zhàn)與未來方向盡管個體化分層策略在晚期肝癌免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：生物標志物的標準化、腫瘤異質性的動態(tài)應對、治療毒性的個體化管理以及多學科協(xié)作的整合。未來，需從以下方向突破：

生物標志物的標準化與驗證當前，生物