目標(biāo)仿真試驗(yàn)臨床研究應(yīng)用規(guī)范專家共識(shí)2026在臨床干預(yù)措施的療效和安全性評(píng)價(jià)中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）以其良好的組間可比性和嚴(yán)格的質(zhì)控措施等優(yōu)勢(shì)成為了金標(biāo)準(zhǔn)，但其組織實(shí)施往往會(huì)受到樣本量、成本與倫理問題等限制

［1,2］

。而使用觀察性研究進(jìn)行干預(yù)措施評(píng)價(jià)時(shí)，雖然成本更低、更容易實(shí)施且更貼近真實(shí)世界，但缺少了RCT的方法學(xué)優(yōu)勢(shì)從而很難控制各種偏倚，研究質(zhì)量良莠不齊，無法得出高質(zhì)量的因果推斷結(jié)論

［1,2］

。隨著大數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的積累，在大型真實(shí)世界數(shù)據(jù)中，應(yīng)用RCT設(shè)計(jì)原則開展觀察性研究，越來越多地受到臨床研究者的青睞

［3,4］

。Hernán和Robins

［5］

于2016年明確提出了目標(biāo)仿真試驗(yàn)（TTE）這一研究框架，它是指在RCT不可行或尚未開展的情況下應(yīng)用RCT的設(shè)計(jì)與分析原則，盡可能地在已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中仿真RCT的各個(gè)組成部分，得到近似RCT的因果推斷。TTE綜合了RCT和觀察性研究的優(yōu)點(diǎn)，近年來在心血管疾病、傳染病、癌癥等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域都得到了廣泛的關(guān)注與應(yīng)用

［6,7］

。盡管TTE可以以相對(duì)低的成本提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，但其在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨著一些挑戰(zhàn)，如TTE本質(zhì)上是觀察性研究，會(huì)受到數(shù)據(jù)的質(zhì)量與適用性的限制，TTE中無法實(shí)施盲法或安慰劑對(duì)照，同時(shí)可能存在未測(cè)量的混雜因素等。此外，在TTE的普及推廣方面，國內(nèi)外尚未發(fā)布公認(rèn)的應(yīng)用指南和質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，阻礙了廣大臨床研究者對(duì)TTE設(shè)計(jì)與實(shí)施的了解與應(yīng)用

［6-8］

。2023年，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》

［9］

中提到TTE是一種值得探索的臨床研究方法，但當(dāng)前在應(yīng)用方面有待取得共識(shí)。為規(guī)范臨床研究者對(duì)TTE在概念理解、適用場(chǎng)景、設(shè)計(jì)實(shí)施原則等方面的應(yīng)用，針對(duì)當(dāng)前TTE在實(shí)際研究過程中存在的問題和面臨的潛在挑戰(zhàn)，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)康復(fù)大數(shù)據(jù)工作委員會(huì)在參考國內(nèi)外TTE相關(guān)文獻(xiàn)和指南規(guī)范的基礎(chǔ)上［10-11］

特制訂本共識(shí)，旨在為廣大臨床研究者提供參考，推動(dòng)我國TTE研究的規(guī)范化與高質(zhì)量發(fā)展。一、共識(shí)制訂方法學(xué)本共識(shí)由北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心、北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)康復(fù)大數(shù)據(jù)工作委員會(huì)發(fā)起，已在國際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：PREPARE-2025CN555）。1.共識(shí)制訂工作組：本共識(shí)制訂專家委員會(huì)工作組由共識(shí)制訂專家組、執(zhí)筆組和學(xué)術(shù)秘書組構(gòu)成，具體名單見文后。共識(shí)制訂專家組成員共60位，入選標(biāo)準(zhǔn)為具有豐富臨床研究設(shè)計(jì)與實(shí)施的理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的專家，專業(yè)涵蓋臨床醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床研究方法學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域，其主要職責(zé)是制定研究框架、擬定共識(shí)意見、共識(shí)投票、討論與審閱修改。執(zhí)筆組成員由具有臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床研究方法學(xué)領(lǐng)域的理論和應(yīng)用研究及實(shí)踐背景的專家組成，負(fù)責(zé)共識(shí)的初步撰寫，并結(jié)合專家組討論結(jié)果與意見修訂與完善內(nèi)容。學(xué)術(shù)秘書組負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、證據(jù)綜合、會(huì)議協(xié)調(diào)、統(tǒng)稿及核對(duì)等工作。2.文獻(xiàn)檢索：本共識(shí)以“target”“emulation”“emulate”“trial”等英文關(guān)鍵詞及其對(duì)應(yīng)的中文檢索詞“目標(biāo)”“仿真”“模擬”“試驗(yàn)”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、WebofScience、Embase等英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫與中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普等中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，納入來自原始研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、范圍綜述等證據(jù)，檢索時(shí)間為建庫至2025年4月30日，檢索不限定發(fā)表語言。共獲得3743條文獻(xiàn)記錄，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，先通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，再閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩后，最終獲得272篇相關(guān)文獻(xiàn)。共識(shí)專家組基于原始研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析、范圍綜述的證據(jù)，分成不同的領(lǐng)域，根據(jù)預(yù)先確定的范圍，初擬了共識(shí)意見，執(zhí)筆組撰寫共識(shí)初稿。共識(shí)專家組召開兩輪專家會(huì)議，對(duì)共識(shí)文件進(jìn)行討論、審稿與修改，最終形成共識(shí)終稿。3.證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度：針對(duì)每一條推薦意見，共識(shí)專家組采用李克特量表評(píng)分，滿分5分，5分表示非常同意，4分表示同意，3分表示中立，2分表示不同意，1分表示非常不同意。專家推薦程度以“共識(shí)度”標(biāo)注，共識(shí)度定義為評(píng)分為5分的專家占全部投票專家的比例，總參評(píng)專家為41位。針對(duì)單條推薦意見，共識(shí)度超過80%則判定為對(duì)該條推薦意見達(dá)成共識(shí)，經(jīng)由兩輪專家會(huì)議投票后仍未達(dá)成共識(shí)的推薦意見將被刪除。本共識(shí)凝練出17條擬推薦意見，均達(dá)成共識(shí)。4.利益沖突聲明：本共識(shí)制訂過程中，參與本共識(shí)專家研討會(huì)的專家和共識(shí)工作組成員均已簽署書面利益聲明，與醫(yī)藥企業(yè)不存在共識(shí)相關(guān)的利益沖突。5.共識(shí)的發(fā)布、傳播與更新：為了促進(jìn)共識(shí)的傳播和在臨床研究中的應(yīng)用，共識(shí)將在專業(yè)期刊上發(fā)表，發(fā)表后將以學(xué)術(shù)會(huì)議、培訓(xùn)班等形式在全國范圍進(jìn)行傳播。共識(shí)制訂工作組將定期進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、證據(jù)更新和評(píng)價(jià)，計(jì)劃每3~5年對(duì)共識(shí)進(jìn)行一次更新。二、TTE的概念與意義推薦意見1：TTE是一種基于反事實(shí)理論的因果推斷研究框架。當(dāng)由于可行性、時(shí)間或倫理等方面的限制而無法進(jìn)行RCT時(shí)，按照RCT的設(shè)計(jì)原則，利用觀察性數(shù)據(jù)對(duì)該假想的試驗(yàn)進(jìn)行模擬仿真，嘗試獲得接近于RCT的因果推斷效力。解讀與證據(jù)：雖然RCT研究證據(jù)級(jí)別高，但它并不是在所有場(chǎng)景下都可以組織實(shí)施的。RCT研究往往會(huì)受到人力成本、時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本等限制，且倫理方面也約束了其在多個(gè)場(chǎng)景下的廣泛應(yīng)用。此時(shí)，觀察性研究是RCT研究的必要補(bǔ)充。但觀察性研究中往往存在較多偏倚，如混雜偏倚、永恒時(shí)間偏倚（immortaltimebias）和現(xiàn)使用者偏倚（prevalentuserbias）等

［12］

，這對(duì)觀察性研究的證據(jù)質(zhì)量帶來了較大的影響。TTE應(yīng)用RCT設(shè)計(jì)原則提供了更明確的因果問題和結(jié)構(gòu)化的評(píng)價(jià)體系，有助于避免觀察性研究中常見的方法學(xué)缺陷，且兼顧了研究質(zhì)量與研究效率

［13］

。例如在新型冠狀病毒感染疫情期間，迫切需要關(guān)于如何預(yù)防其發(fā)生、降低疾病的嚴(yán)重程度或死亡率的證據(jù)，但當(dāng)時(shí)缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，因此使用TTE框架獲得的觀察性研究證據(jù)被越來越多地應(yīng)用于新型冠狀病毒感染的預(yù)防與治療研究領(lǐng)域

［14］

。三、TTE的適用場(chǎng)景與關(guān)鍵要素推薦意見2：TTE適用于：（1）RCT不具倫理可行性，如評(píng)估妊娠期藥物治療的有效性；（2）對(duì)RCT來說難度過大，如結(jié)局的長期隨訪、結(jié)局為罕見事件；（3）對(duì)已有RCT證據(jù)的擴(kuò)展，如藥物上市后在更廣泛人群中的有效性與安全性；（4）其他無法開展RCT的情況。解讀與證據(jù)：研究者人為控制使得參與者暴露于對(duì)其有害的藥物或其他干預(yù)措施、拒絕給予參與者公認(rèn)有效的治療都是因?yàn)閭惱砜紤]而無法開展RCT的常見場(chǎng)景，然而TTE通過使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以探索更敏感的選題，例如Sundbakk等

［15］

在孕期使用精神類藥物對(duì)兒童或青少年神經(jīng)發(fā)育的影響尚不確定的背景下，開展了3項(xiàng)TTE研究，探索了在孕期暴露于苯二氮?類藥物和非苯二氮?類藥物對(duì)兒童的學(xué)習(xí)能力的影響

［16］

。研究者所關(guān)注的研究問題對(duì)RCT來說成本過高或不切實(shí)際，也是基于大型真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展TTE的適用場(chǎng)景，例如在研究罕見的結(jié)局或暴露時(shí)，為了滿足統(tǒng)計(jì)功效往往需要納入大量符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，或者結(jié)局需要長期隨訪，這都需要在招募和隨訪等流程投入大量成本。例如Xu等

［17］

探索長期使用他汀藥物對(duì)長達(dá)十年的癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的TTE，如果采用RCT設(shè)計(jì)，藥物與隨訪會(huì)產(chǎn)生巨額高昂的費(fèi)用。即便所關(guān)注的研究問題已經(jīng)存在高質(zhì)量的RCT，但RCT往往有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)、無法反映真實(shí)世界使用效果，因此依然可以考慮開展TTE，將研究對(duì)象擴(kuò)展到其他特定人群或更廣泛的人群中。例如Doi等

［18］

通過模擬REDUCE-IT

［19］

與STRENGTH

［20］

這兩項(xiàng)試驗(yàn)，探索了兩項(xiàng)試驗(yàn)中高劑量、純化的omega-3脂肪酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的預(yù)防效果存在差異的原因，最終發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種差異的原因之一是研究人群之間的差異。推薦意見3：選擇TTE應(yīng)充分考慮到其必要性和可行性。當(dāng)有條件實(shí)施RCT時(shí)優(yōu)先開展RCT研究，當(dāng)開展TTE可行性不足時(shí)，例如數(shù)據(jù)不支持應(yīng)用TTE框架或與RCT的差距無法通過研究設(shè)計(jì)改善，建議選擇使用非TTE框架的觀察性研究。解讀與證據(jù)：選擇應(yīng)用TTE框架開展臨床研究首先應(yīng)以臨床需求為導(dǎo)向，不應(yīng)單純追求方法學(xué)方面的創(chuàng)新性。Hernán與Robins

［5］

在提出TTE之初就表明在RCT不可行、不合乎倫理或不及時(shí)的情況下可選擇TTE，盡管TTE提高了使用觀察性數(shù)據(jù)進(jìn)行因果推斷的效力，但其本質(zhì)上仍是觀察性研究，依然存在有未測(cè)量的混雜因素、無法實(shí)施盲法等觀察性研究固有的局限性，即便是設(shè)計(jì)與執(zhí)行良好的TTE也無法匹敵或取代RCT成為被廣泛認(rèn)可的療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床研究者在選擇開展TTE時(shí)，不僅應(yīng)考慮科學(xué)性和可行性，還應(yīng)仔細(xì)評(píng)估TTE應(yīng)用的必要性。此外，即便是無法實(shí)施RCT的場(chǎng)景，也應(yīng)謹(jǐn)慎考慮在觀察性研究中是否選擇使用TTE框架。實(shí)施TTE通常要求更完整和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，例如，需明確地干預(yù)起始時(shí)間以避免永恒時(shí)間偏倚，并采用新用藥者設(shè)計(jì)（new-userdesigns）以減少現(xiàn)使用者偏倚。TTE對(duì)潛在混雜因素的測(cè)量要求較高，因模擬隨機(jī)分組依賴完整混雜變量控制，所得結(jié)論才能接近真實(shí)因果效應(yīng)。相比未使用TTE框架的觀察性研究，TTE常伴隨更嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)和更高的樣本量需求，事后隨機(jī)化方法［如傾向評(píng)分匹配（PSM）、加權(quán)、雙重穩(wěn)健估計(jì)］通常會(huì)導(dǎo)致部分樣本被排除。對(duì)于小型數(shù)據(jù)庫而言，這種數(shù)據(jù)需求可能難以滿足。在比較治療與無治療的效應(yīng)差異時(shí)，TTE有時(shí)無法發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樵谡鎸?shí)世界中，這兩群人可能在生活方式、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和健康尋求行為等方面有著巨大差異，甚至無法滿足正值假設(shè)或重疊假設(shè)，此時(shí)便無法通過常用的事后隨機(jī)化方法進(jìn)行調(diào)整。推薦意見4：在設(shè)計(jì)階段與報(bào)告過程中均應(yīng)說明目標(biāo)試驗(yàn)的關(guān)鍵要素及其仿真方法，包括：研究對(duì)象納排標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、治療分配、結(jié)局指標(biāo)、隨訪、因果對(duì)比與數(shù)據(jù)分析共7個(gè)關(guān)鍵要素。解讀與證據(jù)：在設(shè)計(jì)TTE研究方案時(shí)，首先要明確的就是PICO原則，即研究對(duì)象、干預(yù)、對(duì)照與結(jié)局。TTE是一個(gè)兩步過程，見圖1。首先是假設(shè)以隨機(jī)試驗(yàn)的方式設(shè)計(jì)研究方案，以明確因果問題，研究方案中應(yīng)說明納排標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、治療分配、隨訪的開始與結(jié)束、結(jié)局、因果對(duì)比以及數(shù)據(jù)分析計(jì)劃等關(guān)鍵要素。該方案所描述的隨機(jī)試驗(yàn)即為目標(biāo)試驗(yàn)。其次是使用觀察性數(shù)據(jù)對(duì)該方案的各部分進(jìn)行仿真：尋找符合標(biāo)準(zhǔn)的參與者，將參與者分配到與其數(shù)據(jù)兼容的治療策略中，設(shè)定合理的時(shí)間零點(diǎn)（T0），即符合標(biāo)準(zhǔn)且干預(yù)隨訪開始的時(shí)間點(diǎn)，使用合適的事后隨機(jī)化方法和統(tǒng)計(jì)分析方法控制偏倚和得出效應(yīng)估計(jì)。圖1目標(biāo)仿真試驗(yàn)的基本步驟在研究方案的設(shè)計(jì)階段與最終研究報(bào)告的撰寫階段中，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的所有組成要素及仿真方法，各組成要素在數(shù)據(jù)中對(duì)應(yīng)部分的定義，及其數(shù)據(jù)完整性、時(shí)效性和語義一致性進(jìn)行清晰闡明，有助于研究者把控研究路線與可能存在的方法學(xué)問題，做好質(zhì)量控制，也有助于審閱者與讀者理解設(shè)計(jì)思路，評(píng)估研究質(zhì)量和解讀研究結(jié)果。目前，針對(duì)TTE研究的報(bào)告規(guī)范仍在制定中，其數(shù)據(jù)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)得到重視，以確保TTE研究的規(guī)范性與可重復(fù)性。四、TTE的實(shí)施推薦意見5：在開展TTE設(shè)計(jì)之前研究者應(yīng)了解其可用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，清楚可用數(shù)據(jù)的樣本量、數(shù)據(jù)特征（如人口學(xué)特征、基線臨床狀況、健康行為與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素）與數(shù)據(jù)質(zhì)量。在開展TTE時(shí)，存在可用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)無法滿足TTE嚴(yán)格的方案設(shè)計(jì)的可能性，因此應(yīng)在選擇合適的真實(shí)世界數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，把握數(shù)據(jù)的適用性與TTE設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性之間的平衡。解讀與證據(jù)：開展TTE研究一般使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，例如電子健康記錄（EHR）、登記數(shù)據(jù)庫、保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫等。EHR通常包括詳盡的臨床信息，但如果數(shù)據(jù)只來源于一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)或規(guī)模較小，往往無法確保覆蓋了參與者所有的干預(yù)策略接受或結(jié)局發(fā)生信息

［21］

，無法避免錯(cuò)誤分類偏倚，而且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的EHR在數(shù)據(jù)格式、編碼以及非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)上差異較大，數(shù)據(jù)提取與整合難度較大

［22］

。登記數(shù)據(jù)庫用于收集特定疾病或暴露人群的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)

［23］

，特別是罕見病

［24］

，數(shù)據(jù)質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化程度較高，但也難以進(jìn)行廣泛的跨疾病研究，維護(hù)成本也較高。保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫可以在多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中追蹤參與者，覆蓋人群廣泛，適合開展需要長期隨訪評(píng)估結(jié)局的研究，但缺乏詳細(xì)的臨床細(xì)節(jié)，例如診斷不精確或不包含實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

［21-22］

。此外，一些TTE也會(huì)使用既往研究的數(shù)據(jù)，例如隊(duì)列研究或RCT。在進(jìn)行TTE時(shí)會(huì)面臨使用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)無法滿足TTE嚴(yán)格的方案設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)。在使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)目標(biāo)方案進(jìn)行模擬仿真時(shí)，需要考慮現(xiàn)有數(shù)據(jù)的內(nèi)容與質(zhì)量來調(diào)整試驗(yàn)方案，例如修改納排標(biāo)準(zhǔn)或者結(jié)局指標(biāo)，但這種調(diào)整可能會(huì)使仿真試驗(yàn)偏離理想的目標(biāo)試驗(yàn)，引入選擇偏倚或混雜偏倚，影響因果推斷的準(zhǔn)確性，甚至得出錯(cuò)誤的效應(yīng)估計(jì)。因此，研究者應(yīng)了解不同類型真實(shí)世界數(shù)據(jù)的特點(diǎn)與優(yōu)劣勢(shì)，選擇和使用與研究目的和設(shè)計(jì)相符合的數(shù)據(jù)，做好真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性與試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則的嚴(yán)謹(jǐn)性的平衡，盡可能保持試驗(yàn)仿真方案與目標(biāo)試驗(yàn)方案的一致性，以便獲得最接近RCT的效應(yīng)估計(jì)。推薦意見6：盡可能選擇多來源、高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，提供更全面的治療策略、結(jié)局與潛在混雜因素等信息，以降低信息偏倚和未測(cè)量混雜因素的影響；并清晰完整地定義干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)，以降低錯(cuò)誤分類偏倚的影響。解讀與證據(jù)：錯(cuò)誤分類偏倚是指將參與者的暴露或結(jié)局測(cè)量分類錯(cuò)誤時(shí)出現(xiàn)的一種信息偏倚，根據(jù)在組間錯(cuò)誤分類的可能性是否有差異又分為有差異錯(cuò)分和無差異錯(cuò)分

［25-26］

。在使用各種真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行TTE時(shí)，錯(cuò)誤分類偏倚難以避免，例如：（1）數(shù)據(jù)庫中暴露和結(jié)局的信息來自參與者的自我報(bào)告而參與者對(duì)相關(guān)信息的記憶不準(zhǔn)確或不如實(shí)報(bào)告

［27］

，數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤或信息編碼錯(cuò)誤，但TTE研究者無法控制數(shù)據(jù)庫自身的缺陷，需要盡可能選擇客觀測(cè)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，如實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、處方記錄或診斷代碼等；（2）研究設(shè)計(jì)中對(duì)治療策略或結(jié)局定義不準(zhǔn)確或不完整，因此需要參考以往研究中經(jīng)過驗(yàn)證的治療策略或結(jié)局的定義

［28］

，并制定邏輯合理的數(shù)據(jù)識(shí)別與提取策略；（3）數(shù)據(jù)來源單一則無法覆蓋參與者所有關(guān)于治療策略或結(jié)局的信息，例如Xie等

［29］

的TTE中，如果參與者從退伍軍人事務(wù)系統(tǒng)之外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲取莫諾拉韋的處方，就會(huì)出現(xiàn)暴露錯(cuò)誤分類，導(dǎo)致莫諾拉韋的效果被低估，如果參與者在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院或死亡從而不被記錄，就會(huì)出現(xiàn)結(jié)局錯(cuò)誤分類，即便是無差異錯(cuò)分，也會(huì)降低估計(jì)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。因此研究者應(yīng)采納多類別多源真實(shí)數(shù)據(jù)庫盡可能全面地捕獲參與者的治療策略和結(jié)局信息，例如Bidulka等

［30］

的TTE中使用了關(guān)聯(lián)醫(yī)院就診統(tǒng)計(jì)（HES）的英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）來確定心血管和腎臟結(jié)局，并通過英國國家統(tǒng)計(jì)局死亡記錄的鏈接獲取參與者的生存結(jié)局，盡可能降低了錯(cuò)誤分類的風(fēng)險(xiǎn)

［30-31］

，或者僅納入依從性好的參與者，如確定居住地址且長期規(guī)律到固定醫(yī)療機(jī)構(gòu)尋求服務(wù)的人群

［32］

。推薦意見7：TTE中混雜因素識(shí)別和處理較為重要?？墒褂糜邢驘o環(huán)圖（DAG）將暴露/干預(yù)措施、結(jié)局與混雜因素等變量之間的因果關(guān)系進(jìn)行可視化，協(xié)助研究者識(shí)別潛在的混雜因素。解讀與證據(jù)：TTE嘗試模擬RCT，因此需要盡可能控制所有影響干預(yù)與結(jié)局的混雜變量，以避免偏倚。然而，現(xiàn)實(shí)中無法觀測(cè)到所有混雜變量（如生活方式、社會(huì)心理狀態(tài)等），因此要識(shí)別并評(píng)估未測(cè)量混雜因素帶來的潛在偏差。DAG是因果推斷中的重要工具，它有助于從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中識(shí)別哪些變量是潛在的混雜因素（需要調(diào)整），避免錯(cuò)誤地調(diào)整中介變量或碰撞變量而引入新偏倚

［33］

。DAG可視化之后，研究者可以據(jù)此制定變量納入模型的策略，避免“僅憑統(tǒng)計(jì)顯著性選擇協(xié)變量”的做法，增強(qiáng)了因果推斷的理論支撐，因此在TTE中需要應(yīng)用DAG識(shí)別混雜因素，以確定完整、準(zhǔn)確的協(xié)變量，這是有效控制混雜因素的前提

［28，30，34-35］

。推薦意見8：采用新用藥者設(shè)計(jì)以控制現(xiàn)使用者偏倚，通過納入一定時(shí)間內(nèi)未用藥者并使用其用藥前的信息作為基線特征，來避免既往用藥對(duì)研究結(jié)果的影響。解讀與證據(jù)：在進(jìn)行觀察性研究時(shí)，常見的方法學(xué)缺陷之一是納入的參與者在研究開始時(shí)已經(jīng)接受過一段時(shí)間的研究所關(guān)注的治療，這部分參與者即為現(xiàn)使用者，他們可能會(huì)有更好的依從性或受到藥物的長期效應(yīng)影響等

［36］

，從而表現(xiàn)出更好的效果，導(dǎo)致高估療效。另外如果研究納入了過多的現(xiàn)使用者，就可能會(huì)漏掉該治療的高風(fēng)險(xiǎn)人群，這部分人群可能因用藥出現(xiàn)了不良反應(yīng)甚至死亡而無法繼續(xù)用藥，最終導(dǎo)致高估藥物的安全性。為控制現(xiàn)使用者偏倚，Ray

［37］

提出了新用藥者設(shè)計(jì)，即參與者應(yīng)限制為在研究開始前的一段時(shí)間（洗脫期）內(nèi)未用藥的人群，且所有參與者的基線特征應(yīng)采取自研究開始之前。在TTE中，部分研究將在所使用的數(shù)據(jù)庫首次使用或洗脫期內(nèi)未使用所關(guān)注的治療措施記錄定義為新用藥者，也有研究則使用了更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)置了一個(gè)合適的回溯期（根據(jù)洗脫期設(shè)置），并要求研究對(duì)象在治療首次啟動(dòng)前的該回溯期內(nèi)，在數(shù)據(jù)庫中沒有使用所關(guān)注的治療措施的記錄。TTE中應(yīng)用新用藥者設(shè)計(jì)是必要的，但需要注意“識(shí)別新用藥者”在數(shù)據(jù)清洗上存在一定的復(fù)雜性，以及“排除現(xiàn)使用者”會(huì)導(dǎo)致一定程度的樣本量損失與統(tǒng)計(jì)功效降低。推薦意見9：選擇合理的時(shí)間零點(diǎn)，即盡可能保證參與者滿足納入標(biāo)準(zhǔn)且不違反排除標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間點(diǎn)、治療策略的分配時(shí)間點(diǎn)和隨訪開始的時(shí)間點(diǎn)這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)為同一時(shí)間，當(dāng)這些時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一時(shí)，注意識(shí)別與控制永恒時(shí)間偏倚。解讀與證據(jù)：TTE設(shè)計(jì)的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是確定時(shí)間零點(diǎn)。在RCT中，參與者符合入排標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)點(diǎn)、開展治療措施的分配時(shí)點(diǎn)和隨訪開始時(shí)點(diǎn)這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)因由研究者人為控制而容易定義，但在使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行TTE時(shí)，會(huì)出現(xiàn)以上時(shí)間點(diǎn)不同步的情況而產(chǎn)生偏倚，例如治療措施的分配發(fā)生在隨訪開始后就會(huì)出現(xiàn)永恒時(shí)間偏倚

［38］

。永恒時(shí)間是指在隊(duì)列的觀察或隨訪期間，所研究的結(jié)局不可能發(fā)生的時(shí)間段

［39］

，它往往是在參與者開始接受治療措施之前，而當(dāng)不同組間的永恒時(shí)間不平衡時(shí)就會(huì)產(chǎn)生永恒時(shí)間偏倚

［40］

，例如在Xie等

［29］

評(píng)估莫諾拉韋在減少新型冠狀病毒感染的住院率或死亡率的TTE中，以新型冠狀病毒檢驗(yàn)陽性時(shí)間為T0，只有在T0和接受莫諾拉韋之間的時(shí)間段沒有發(fā)生結(jié)局（即永恒時(shí)間）的參與者才可能被分配到試驗(yàn)組，而對(duì)照組沒有接受治療自然不會(huì)有這段永恒時(shí)間，如果此時(shí)不對(duì)永恒時(shí)間偏倚進(jìn)行處理，就會(huì)高估莫諾拉韋的有效性。在TTE中處理永恒時(shí)間偏倚的常見策略包括克隆-刪失-加權(quán)法（下見推薦意見12），或者為對(duì)照組的參與者在試驗(yàn)組中尋找一個(gè)基線特征相同或近似的個(gè)體，獲取該個(gè)體的永恒時(shí)間以對(duì)齊T0。推薦意見10：當(dāng)研究對(duì)象在很長一段時(shí)間都滿足納入標(biāo)準(zhǔn)且不違反排除標(biāo)準(zhǔn)，因而較難確定T0時(shí)，可以考慮在長期隨訪的隊(duì)列數(shù)據(jù)中應(yīng)用序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)，創(chuàng)建多個(gè)嵌套仿真試驗(yàn)，允許研究對(duì)象在多個(gè)試驗(yàn)中多次入組，并在分析中對(duì)方差進(jìn)行調(diào)整。解讀與證據(jù)：在確定T0時(shí)，另一個(gè)常見的困難是，參與者在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上都滿足納入標(biāo)準(zhǔn)且不違反排除標(biāo)準(zhǔn)，例如Johansson等

［35］

的評(píng)估進(jìn)行更年期激素治療對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)影響的TTE中，符合標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后女性都可以納入研究，對(duì)試驗(yàn)組來說，可以開始治療的時(shí)間作為T0，但對(duì)對(duì)照組來說選擇哪一時(shí)間點(diǎn)作為T0則非常困難。一種解決方法便是采用序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)，所有的參與者在滿足納入標(biāo)準(zhǔn)且不違反排除標(biāo)準(zhǔn)的情況下可以多次進(jìn)入試驗(yàn)。Johansson等

［35］

從2007年7月到2018年12月期間每月啟動(dòng)一項(xiàng)模擬試驗(yàn)，每項(xiàng)試驗(yàn)的入組期為1個(gè)月，在每項(xiàng)試驗(yàn)的入組期內(nèi)，當(dāng)月開始激素治療的個(gè)體被分配到試驗(yàn)組，尚未開始激素治療的個(gè)體被分配到對(duì)照組（即便她們?cè)谠囼?yàn)開始后進(jìn)行了激素治療），這種設(shè)計(jì)提高了統(tǒng)計(jì)功效，但需要注意很多參與者參與了多項(xiàng)試驗(yàn)，需要對(duì)他們的事件被記錄多次的情況進(jìn)行調(diào)整，例如Johansson等

［35］

在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，在所構(gòu)建的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中加入了cluster（id）項(xiàng)，以使用穩(wěn)健方差估計(jì)量構(gòu)建保守的95%CI。推薦意見11：根據(jù)不同的研究目的、研究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)資源選擇合適的事后隨機(jī)化方法，如僅控制混雜因素的PSM和逆概率治療加權(quán)等，可以同時(shí)控制混雜因素和永恒時(shí)間偏倚的克隆-刪失-加權(quán)法，適用于動(dòng)態(tài)治療策略的復(fù)雜場(chǎng)景的參數(shù)g公式等。解讀與證據(jù)：PSM、逆概率治療加權(quán)（IPTW）以及基于IPTW的克隆-刪失-加權(quán)（CCW）法是TTE中常用的幾種事后隨機(jī)化方法。PSM根據(jù)潛在混雜因素等相關(guān)協(xié)變量估計(jì)所有參與者接受干預(yù)的概率，即傾向性評(píng)分（PS），將高維協(xié)變量降維成一維變量，隨后在試驗(yàn)組和對(duì)照組間按照PS進(jìn)行匹配。PS的估計(jì)通常是構(gòu)建以干預(yù)措施為結(jié)局的logistic回歸模型。PSM與精確匹配相比通過降維納入了更多的協(xié)變量，更大限度地利用有限樣本，但仍然會(huì)丟棄一部分未匹配成功的樣本，降低了統(tǒng)計(jì)效率和代表性。此外，通過PSM的配對(duì)并非真正的相似，需要通過計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均值差評(píng)估；IPTW的核心思想是根據(jù)PS為每個(gè)參與者賦予一個(gè)權(quán)重，構(gòu)建了一個(gè)偽人群來模擬RCT的隨機(jī)化，試驗(yàn)組的權(quán)重為1/PS，對(duì)照組的權(quán)重為1/(1?PS)1/(1-PS)，因此稱為逆概率加權(quán)。IPTW與PSM相比利用了全部樣本，統(tǒng)計(jì)效率更高，但需要評(píng)估權(quán)重的分布，注意極端權(quán)重的存在，可通過截?cái)啵ㄔO(shè)置閾值，超過閾值的權(quán)重截?cái)酁殚撝担?、穩(wěn)定權(quán)重（乘邊際概率）或重疊加權(quán)法等策略降低極端權(quán)重的影響。此外，匹配、參數(shù)g公式（Parametricg-formula）、雙重穩(wěn)健方法（DoublyRobustMethod）等也可用于TTE中的隨機(jī)化模擬。匹配是在試驗(yàn)組和對(duì)照組中配對(duì)協(xié)變量相似的個(gè)體，在匹配后的人群中實(shí)現(xiàn)協(xié)變量分布平衡，消除這些協(xié)變量導(dǎo)致的混雜偏倚。匹配相比其他方法，直觀簡(jiǎn)單且可解釋性好，匹配一般要求混雜因素較少或樣本量較大，否則難以為每一個(gè)個(gè)體找到合適的配對(duì)。參數(shù)g公式適用于存在時(shí)間依賴性混雜因素的復(fù)雜縱向場(chǎng)景。例如Yang等

［41］

評(píng)估社區(qū)人群中基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的降膽固醇干預(yù)對(duì)心血管疾病及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響的TTE中，試驗(yàn)組的干預(yù)策略為根據(jù)不同的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征水平進(jìn)行不同的干預(yù)，且在研究期間對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定期評(píng)估，在達(dá)到膽固醇降低目標(biāo)時(shí)停止干預(yù)，基線時(shí)的干預(yù)實(shí)施取決于先前的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征與潛在的混雜因素，未來的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征又會(huì)受到基線時(shí)的干預(yù)實(shí)施的影響，這種干預(yù)的實(shí)施與混雜因素互相影響的動(dòng)態(tài)場(chǎng)景，使用其他方法很難解決。雙重穩(wěn)健方法通過融合PS模型和結(jié)局模型兩方面的信息，旨在實(shí)現(xiàn)即使其中一個(gè)模型不完美仍能給出相合的效應(yīng)估計(jì)，一般基于靶向最大似然估計(jì)（TMLE）或增強(qiáng)逆概率加權(quán)（AIPW），“雙保險(xiǎn)”是其最大優(yōu)勢(shì)，但計(jì)算量更大、結(jié)果解釋更復(fù)雜、樣本量需求更高

［42］

。在使用了PSM或IPTW等事后隨機(jī)化方法，原始人群被改變?yōu)樾碌娜巳?，參與者被施加了配對(duì)或權(quán)重等屬性，因此后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析方法與RCT有所不同，如分析中的方差估計(jì)，應(yīng)考慮人群的這些屬性而采用穩(wěn)健方差估計(jì)法

［43-44］

。如在加權(quán)后的偽人群中，應(yīng)報(bào)告加權(quán)后的統(tǒng)計(jì)描述如人年、結(jié)局的發(fā)生數(shù)、發(fā)生率等，效應(yīng)值計(jì)算也應(yīng)使用加權(quán)的分析方法，如使用加權(quán)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比，使用加權(quán)Kaplan-Meier估計(jì)法估計(jì)累積發(fā)生率

［45-46］

。推薦意見12：當(dāng)使用CCW法時(shí)，在T0時(shí)將所有參與者克隆為多份，并為所有分組各分配一份；之后在設(shè)定的寬限期內(nèi)，在各分組內(nèi)分別將偏離治療策略的參與者進(jìn)行刪失；最后構(gòu)建個(gè)體參與者的逆概率刪失權(quán)重以調(diào)整這種人為的刪失，以控制永恒時(shí)間偏倚和混雜因素。解讀與證據(jù)：CCW法是Hernán等

［38］

提出的一種可以同時(shí)控制混雜因素與永恒時(shí)間偏倚的TTE框架，包括以下3步：（1）克?。涸赥0，為所有滿足納入標(biāo)準(zhǔn)且不違反排除標(biāo)準(zhǔn)的參與者按照治療策略數(shù)創(chuàng)建多個(gè)克隆，并將每份分配到相應(yīng)的治療策略組中，例如在Xie等

［29］

的評(píng)估莫諾拉韋在減少新型冠狀病毒感染者的住院率或死亡率的TTE中將所有合格的參與者在首次感染時(shí)（T0）克隆為兩份，一個(gè)副本被分配到莫諾拉韋組，另一個(gè)副本被分配到不治療組，此時(shí)每個(gè)治療策略組的人群特征是完全相同的。（2）刪失：在T0之后的一段時(shí)間即寬限期內(nèi)，在每個(gè)治療策略組中，當(dāng)參與者偏離了所分配的治療策略時(shí)，將其刪失，例如Xie等

［29］

的研究中，莫諾拉韋組中的參與者如果在寬限期內(nèi)接受了其他新型冠狀病毒感染的治療則在當(dāng)天將其刪失，或者未接受任何治療則在寬限期末將其刪失；對(duì)照組中的參與者如果在寬限期內(nèi)接受了莫諾拉韋或其他新型冠狀病毒感染的治療則在當(dāng)天將其刪失，在刪失之后，每個(gè)治療策略組中保留的都是符合所分配的治療策略的參與者，但是這種人為的刪失會(huì)引入選擇偏倚，研究中使用了逆概率刪失加權(quán)（IPCW）來消除這種選擇偏倚。（3）加權(quán)：在各個(gè)治療策略組內(nèi)，在寬限期內(nèi)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，構(gòu)建logistic回歸模型，估計(jì)在預(yù)設(shè)協(xié)變量的條件下當(dāng)時(shí)參與者未被刪失的概率，最終的IPCW計(jì)算為所有時(shí)間點(diǎn)的累積權(quán)重。CCW通過設(shè)置寬限期，在寬限期內(nèi)進(jìn)行刪失處理，并通過加權(quán)調(diào)整來有效地避免在傳統(tǒng)觀察性研究分析中常見的永恒時(shí)間偏倚，但是CCW對(duì)數(shù)據(jù)要求更高，數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)建模復(fù)雜，且當(dāng)某治療組長期遵循的人數(shù)較少時(shí)，估計(jì)的IPCW很可能出現(xiàn)極端權(quán)重，容易導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定。此外，還需注意寬限期的設(shè)置通常根據(jù)研究問題與數(shù)據(jù)質(zhì)量確定，如Xie等

［29］

的研究中寬限期設(shè)置為5d是因?yàn)槟Z拉韋被推薦在新型冠狀病毒感染后5d內(nèi)服用，并可在敏感性分析中更改寬限期評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。推薦意見13：在使用事后隨機(jī)化方法對(duì)基線特征進(jìn)行調(diào)整的前后均應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化均值差（SMD）對(duì)不同組間協(xié)變量的平衡性進(jìn)行評(píng)估，而并非僅使用P值判斷。SMD<10%認(rèn)為該變量在組間平衡，組間差異較小。解讀與證據(jù)：在TTE中往往使用SMD評(píng)估組間差異大小而非使用P值

［32，34］

，這是因?yàn)镻值會(huì)受到樣本量的影響，而TTE使用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)往往有較大的樣本量，樣本量越大越容易出現(xiàn)P值<0.05的情況，而SMD不會(huì)。此外，在TTE中，常常要使用匹配、PSM或IPTW等事后隨機(jī)化方法調(diào)整混雜因素，在匹配或加權(quán)之后人群樣本量會(huì)發(fā)生變化，不同樣本量計(jì)算得到的P值不適合比較調(diào)整前后的協(xié)變量平衡

［47-48］

。SMD的計(jì)算公式：SMD=(MT?MC)/SDpooledSMD=(MT-MC)/SDpooled，MT和MC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組中該變量的均值，SDpooled為兩組該變量數(shù)據(jù)的合并標(biāo)準(zhǔn)差

［47-48］

。推薦意見14：在TTE數(shù)據(jù)分析中需要參照意向性分析（ITT）原則。應(yīng)根據(jù)處方記錄數(shù)據(jù)或T0時(shí)實(shí)際接受的治療進(jìn)行分組來定義TTE中的意向性分析數(shù)據(jù)集，即不論參與者是否遵守治療分配，都將其保留在原組中進(jìn)行分析；參照RCT設(shè)計(jì)原則來定義TTE中的符合方案數(shù)據(jù)集，如考慮治療策略中斷的刪失，隨訪中的混雜因素和時(shí)間依賴性混雜因素等，即只將遵循了所分配治療策略的參與者保留在符合方案集中。解讀與證據(jù)：在RCT的療效估計(jì)中，通常以ITT為主，以符合方案分析（PP）為輔。ITT即根據(jù)每位參與者在基線時(shí)隨機(jī)化的分配情況來評(píng)估干預(yù)措施的效果，而不管其是否遵守治療分配，更關(guān)注治療策略在真實(shí)世界中的效果，在TTE中對(duì)ITT效應(yīng)估計(jì)的仿真，一種策略是使用僅包含處方記錄而非實(shí)際發(fā)放藥物的數(shù)據(jù)庫，即只知曉參與者被開具了處方，而不知曉其實(shí)際上是否領(lǐng)取并服用了藥物

［5，49］

；另一種策略是使用EHR時(shí)，僅根據(jù)參與者在T0時(shí)實(shí)際接受的治療為所分配的治療策略組，在之后的隨訪期間無論其依從性如何都將其歸為基線所分配的組中

［5，49］

。第一種策略更接近RCT的ITT原則，因?yàn)樗荒M了治療分配這一步，無論參與者是否領(lǐng)取藥物都保留在原組中，而第二種策略還包含了在基線時(shí)已經(jīng)領(lǐng)取了藥物甚至接受了治療的參與者。PP分析則根據(jù)隨機(jī)化后實(shí)際啟動(dòng)且遵循了所分配的治療策略、排除那些偏離分配治療的參與者進(jìn)行分析，更關(guān)注參與者的依從性，更關(guān)注實(shí)際接受治療策略的真實(shí)療效。在TTE中對(duì)PP效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)時(shí)，需要將治療策略中斷的參與者進(jìn)行刪失，并根據(jù)基線和隨訪期間的混雜因素進(jìn)行調(diào)整

［49-50］

；當(dāng)研究持續(xù)性治療策略時(shí)，還需要考慮治療策略與時(shí)間依賴混雜因素的相互影響，常常需要使用逆概率加權(quán)或參數(shù)g估計(jì)等方法處理

［51］

。推薦意見15：除了主分析外，TTE中還可考慮采取多種方式評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性和敏感性，如蒙特卡羅模擬，缺失數(shù)據(jù)處理，樣條函數(shù)的使用，改變洗脫期長短，不同事后隨機(jī)化方法，修改分析方法中的重要參數(shù)等。如果TTE中考慮了這些敏感性分析，則建議將其預(yù)先寫入統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中。解讀與證據(jù)：在TTE中，研究者必須通過多角度的敏感性分析來確認(rèn)主要結(jié)果是否依賴于特定的建模假設(shè)、變量設(shè)定或參數(shù)選擇。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)門TE所依賴的觀察性數(shù)據(jù)本質(zhì)上缺乏真正的隨機(jī)化保障，對(duì)方法選擇高度敏感。為確保TTE研究中因果效應(yīng)估計(jì)的穩(wěn)健性與可信度，研究者應(yīng)在主分析之外設(shè)計(jì)并實(shí)施系統(tǒng)的敏感性分析策略。策略包括通過蒙特卡羅模擬檢驗(yàn)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)擾動(dòng)的魯棒性、使用多種缺失數(shù)據(jù)處理方案、對(duì)模型中關(guān)鍵參數(shù)和策略設(shè)定進(jìn)行擾動(dòng)測(cè)試等，例如Xie等

［34］

在其評(píng)估奈馬曲韋減少新型冠狀病毒感染者的住院或死亡方面的有效性的TTE中，進(jìn)行了6項(xiàng)敏感性分析，包括：（1）不將在寬限期內(nèi)出現(xiàn)結(jié)局事件的人納入分析（主分析中這部分人在出現(xiàn)結(jié)局事件時(shí)被刪失）；（2）將寬限期由5d改為3d；（3）使用10次插補(bǔ)的多重插補(bǔ)替代主分析中的單次插補(bǔ)；（4）僅將具有完整數(shù)據(jù)的參與者納入分析；（5）考慮到同一所醫(yī)療系統(tǒng)的參與者可能有相同的特征，因此構(gòu)建了基于分層模型的PS；（6）使用工具變量法作為事后隨機(jī)化方法，通過多項(xiàng)敏感性分析從多種角度對(duì)結(jié)果進(jìn)行了完備的穩(wěn)健性評(píng)估。建議在研究開始前將敏感性分析策略寫入統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，以提升研究的透明度與可重復(fù)性，并減少選擇性報(bào)告偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。推薦意見16：盡管TTE可以盡可能地仿真RCT研究過程，但仍會(huì)受到真實(shí)世界數(shù)據(jù)的限制而無法解決未測(cè)量混雜因素的問題，可采用E值估計(jì)未測(cè)量混雜因素的影響，采用工具變量法或陰性對(duì)照設(shè)計(jì)等方法評(píng)估是否存在未測(cè)量混雜因素。解讀與證據(jù)：即便使用各種事后隨機(jī)化方法對(duì)可觀測(cè)的混雜因素進(jìn)行了有效的調(diào)整，使得這些因素在組間基本均衡，但仍未實(shí)現(xiàn)真正的隨機(jī)化，原因之一就是受當(dāng)前理論研究或可用數(shù)據(jù)質(zhì)量限制，仍可能存在未測(cè)量的混雜因素，這些因素在組間是否均衡不得而知，此時(shí)可以計(jì)算E值來評(píng)估。E值是在已有協(xié)變量條件下，量化未測(cè)量混雜因素與治療策略和結(jié)局的最小關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，如果未測(cè)量混雜因素的強(qiáng)度高于此最小關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，才可能否定此時(shí)觀察到的治療策略和結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)

［52］

，E值=RR+RR×(RR?1)?????????????√

，其中RR代表研究中觀察到的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

［53］

。為方便實(shí)際應(yīng)用，研究者可使用Mathur等

［54］

開發(fā)的R語言軟件包“EValue”或在線E值計(jì)算器進(jìn)行計(jì)算。此外，工具變量法與陰性對(duì)照法也是TTE中評(píng)估未測(cè)量混雜因素的重要方法。工具變量分析首先要找到一個(gè)滿足以下3個(gè)條件的工具變量：（1）與治療策略關(guān)聯(lián)強(qiáng)度高；（2）與結(jié)局沒有直接關(guān)聯(lián)；（3）獨(dú)立于混雜因素；隨后，首先以工具變量為自變量，治療策