法瑪新（表柔比星）

——非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)

TURBT術后膀胱灌注治療新選擇蘇州九龍醫(yī)院泌尿外科王翌膀胱癌亞型膀胱移行細胞癌：最常見(>90%)鱗癌與腺癌：較少見鱗癌：5%腺癌：1%繼發(fā)腫瘤：出現(xiàn)在結腸、子宮、卵巢、前列腺及淋巴等處ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌分期T：原發(fā)腫瘤TX－原發(fā)腫瘤無法評估T0－無原發(fā)腫瘤的證據(jù)Ta－非浸潤性乳頭狀腫瘤Tis－原位癌T1－侵入皮下結締組織T2－侵入肌層T2a－侵入淺表肌層T2b－侵入深肌層T3－侵入膀胱周圍組織T3a－經(jīng)顯微鏡檢查T3b－目測T4－任何腫瘤但凡侵及前列腺、子宮、陰道、骨盆壁或腹壁T4a－侵入前列腺、子宮或陰道T4b－侵入骨盆壁或腹壁ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌分級WHO1973目前仍常用WHO2004乳頭狀瘤乳頭狀瘤尿路上皮癌1級，分化良好G1乳頭狀低度惡性傾向的尿路上皮腫瘤乳頭狀尿路上皮癌，低級尿路上皮癌2級，中度分化G2乳頭狀尿路上皮癌，高級尿路上皮癌3級，分化不良G3ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)Ta（非浸潤性乳頭狀癌）很少進展到更高的級別，但較易復發(fā)高級別的Ta腫瘤只占所有NMIBC的2%-9%T1（腫瘤侵入上皮下結締組織）絕大部分級別較高，進展風險與死亡風險均較高其中T1G3腫瘤中一半以上進展風險較大，前5年死亡率25%Tis(CIS原位癌、扁平癌）無論原發(fā)CIS或同時含有CIS，接受保守治療的患者中，50%進展為肌肉浸潤，20%最終因轉(zhuǎn)移病灶而死亡AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行細胞癌的70%-80%1，2總復發(fā)率：60%-70%總進展率：20%-30%1.HendricksenK,etal.CurrentOpinioninUrology2007;17:352–357.2.AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.治療手術治療（TURBT）-NMIBC初始治療的金標準（初次、再次）術后輔助治療-膀胱內(nèi)灌注化療（絲裂霉素、表柔比星等）-BCG（卡介苗）免疫治療

-其他膀胱癌根治術法瑪新膀胱內(nèi)灌注的藥代動力學NMIBC患者膀胱內(nèi)灌注法瑪新20-60mg，腫瘤組織吸收的法瑪新較正常移行上皮多2-10倍1法瑪新50mg/50ml2小時完全灌注后，腫瘤組織蛋白濃度更高1法瑪新的親脂性強于多柔比星，因此在腫瘤細胞中的吸收更快1法瑪新分子量高于絲裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于降低全身性毒副作用發(fā)生率2濃度(mg/g)1.OnrustSV,etal.DrugsandAging1999;15(4):307-333.2.張元芳等.中國癌癥雜志2000;10(3):211-213.法瑪新——膀胱內(nèi)灌注化療什么時候？多少劑量？多長時間？如何增效？法瑪新即刻膀胱內(nèi)灌注與無治療的研究多中心前瞻性隨機研究GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.TURBT=經(jīng)尿道切除術主要終點：至首次復發(fā)時間N=305TURBT手術+法瑪新80mg/

50ml生理鹽水膀胱內(nèi)灌注1小時；術后24小時(n=152)/可評估(n=102)僅TURBT手術(n=153)可評估(n=117)膀胱癌患者NMIBC年齡≤85歲原發(fā)或復發(fā)低中危(Ta/T1，G1/G2)R中位隨訪時間3.9年1患者特征n法瑪新組(n=102)對照組(n=117)總計(n=219)n%腫瘤類型原發(fā)/復發(fā)55/4760/57115/10453/47T分期

Tx/Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1分級

Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42腫瘤數(shù)量單個/2-3/≥445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30年齡，歲中位/平均71/7072/7071/70性別男/女74/2881/36155/6471/29GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.研究結果：無復發(fā)生存率[全組]GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.中位隨訪3.9年法瑪新(n=102)對照組(n=117)無復發(fā)生存率(%)3823HR=0.6795%CI=0.49-0.93P=0.01710075502500123456時間(年)無復發(fā)生存率(%)法瑪新組對照組研究結果：無復發(fā)生存率[低危vs.中高危]GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.EORTC0-2法瑪新(n=49)對照組(n=58)P無復發(fā)生存率(%)59310.006EORTC3+法瑪新(n=53)對照組(n=59)無復發(fā)生存率(%)19150.35EORTC3+10075502500123456EORTC0-2無復發(fā)生存率(%)時間(年)法瑪新組對照組10075502500123456無復發(fā)生存率(%)時間(年)法瑪新組對照組研究結論與啟示NMIBC患者，低?；颊撸瑥娏医ㄗh將單次即刻灌注作為完整的輔助治療

而對于中高?；颊撸ㄗh單次即刻灌注化療后還應繼以更進一步的化療或其他治療（如至少一年的BCG治療）GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.比較Ta/T1膀胱癌TURBT術后

長療程與短療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注的研究KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.2N=150復發(fā)率安全性1年：法瑪新30mg/30ml生理鹽水×19(N=77)3個月：法瑪新30mg/30ml生理鹽水×9(N=73)TURBT術后Ta/T1膀胱癌患者R膀胱內(nèi)灌注次數(shù)1年組3個月組1TURBT后<24小時2TURBT后2-3天3TURBT后1周4TURBT后2周>55－10：每2周5－9：每2周11－19：每月－1年組3個月組5年RFS(％)85.263.9KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.研究結果：無腫瘤復發(fā)率術后時間(月)P=0.005無腫瘤復發(fā)患者比例(%)10080604020001224364860721年組3個月組不良反應/研究結果研究結論：與短療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注相比，長療程（1年）法瑪新明顯降低復發(fā)率，且不增加嚴重不良反應KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.嚴重局部不良反應發(fā)生率P=NS高劑量法瑪新膀胱內(nèi)灌注與BCG

對中危NMIBC預防作用的研究MoutzourisG,etal.EurUrolSuppl2007;6(2):171,Abstract595.3DFS復發(fā)安全性N=234法瑪新80mg/50ml生理鹽水(N=121)BCG(N=113)TURBT術后原發(fā)或復發(fā)TaG2-3,T1G1-2TCC患者R每周膀胱內(nèi)灌注，共六周；后續(xù)第3/6/12/18/24/30/36個月給予3次每周膀胱內(nèi)灌注中位隨訪21個月前瞻性隨機對照研究研究結果研究結論對于中危NMIBC患者TURBT術后復發(fā)的預防療效與BCG相同高劑量膀胱內(nèi)灌注作為延長治療方案耐受性良好可評估患者法瑪新(N=109)BCG(N=103)P腫瘤復發(fā)(%)31.220.40.1016中位DFS(%)23.2423.260.0778化學性膀胱炎(G1-G3)(%)47.9354.870.1213因膀胱炎停藥(%)5.799.73-MoutzourisG,etal.EurUrolSuppl2007;6(2):171,Abstract595.4NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.法瑪新聯(lián)合干酪乳桿菌的研究LC：干酪乳酸菌多中心、前瞻性、隨機對照研究臨床診斷為NMIBC患者TURBT術后1周內(nèi)膀胱內(nèi)灌注(法瑪新30mg/30ml生理鹽水)共2次R法瑪新組(N=102)術后3月內(nèi)附加6次法瑪新膀胱內(nèi)灌注法瑪新聯(lián)合LC組(N=100)術后3月內(nèi)附加6次法瑪新膀胱內(nèi)灌注口服干酪乳桿菌3mg/天持續(xù)1年評估復發(fā)、疾病進展、預后及藥物不良反應研究結果：復發(fā)率單藥組聯(lián)合組中位隨訪(月)26.943.6復發(fā)率(%)41.226.03年RFS(%)59.974.6P=0.0234NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.100806040200012243648607284手術后時間(月)無復發(fā)生存率(%)單藥組聯(lián)合組研究結果：不良反應研究結論：NMIBC經(jīng)TURBT術后膀胱內(nèi)灌注法瑪新聯(lián)合口服干酪乳桿菌是預防復發(fā)的一種新的治療方法NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.毒性單藥組(%)聯(lián)合組(%)P(χ2測試)排尿疼痛

1級/2級33.3/7.824.0/7.00.929尿頻

1級/2級21.6/8.819.0/6.00.905肉眼血尿

1級/2級14.7/4.014.0/2.00.836便秘

1級/2級2.0/2.04.0/2.00.895腹瀉

1級/2級0/01.0/1.01.000法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療研究的臨床啟示[1]對于NMIBC患者，TURBT術后是否需要即刻法瑪新膀胱內(nèi)灌注？ 是的，獲益主要來自低?；颊?，小的復發(fā)事件得到預防對于NMIBC患者，法瑪新膀胱內(nèi)灌注，長療程灌注是否優(yōu)于短療程？是的，1年時間長療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注顯著減低復發(fā)率，且不增加副作用。法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療研究的臨床啟示[2]對于中危NMIBC患者，TURBT術后法瑪新80mg膀胱內(nèi)灌注是否可以替代BCG？ 是的，預防復發(fā)的療效與BCG相同如何能進一步提高TURBT術后法瑪新膀胱癌灌注的療效？ 聯(lián)合口服干酪乳桿菌小結法瑪新是AUA、EUA、CUA三大指南共同推薦用與NMIBC的標準藥物。法瑪新是唯